Tętniak aorty stanowi wrzecionowate lub workowate rozszerzenie aorty o co najmniej 50% w porównaniu z odcinkiem niezmienionym. U osób powyżej 65 roku życia średnica aorty wynosi 2,01 ± 0,51 cm. Rozmiary tętniaków aorty osiągają średnicę od 3 do 15 cm. Tętniaki aorty występują u 2,4% populacji, pięciokrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Częstość występowania tętniaków w poszczególnych odcinkach aorty jest następująca: część wstępująca – 12,3%, łuk aorty – 8,0%, aorta piersiowa – 26,7%, aorta brzuszna powyżej odejścia tętnic nerkowych – 23,0%, aorta brzuszna poniżej odejścia tętnic nerkowych – 30,9% (41).

Powstanie tętniaka jest skutkiem uszkodzenia włókien elastycznych i utraty właściwości odwracalnego odkształcania ściany tętnic. Czynniki inicjujące zmiany doprowadzające do powstania tętniaka mogą być różne. Wiadomo natomiast, że degradacji elastyny i innych białek macierzy międzykomórkowej ściany aorty dokonują metaloproteazy i proteazy serynowe (55, 79, 82, 91), przy współudziale proteaz cysteinowych i proteaz aspartylowych (37).

W patologii tętniaka aorty znaczącą rolę odgrywają proteazy tkankowego oraz proteazy osoczowego układu krzepnięcia i fibrynolizy. W powstawaniu, powiększaniu i pękaniu tętniaka istotną rolę odgrywa urokinazowy aktywator plazminogenu i plazmina ściany aorty. Lokalna aktywacja płytek i osoczowego układu krzepnięcia doprowadza do powstania skrzepliny przyściennej wypełniającej światło tętniaka.

U chorych z tętniakiem aorty występuje często przewlekła, uogólniona, bezobjawowa aktywacja krzepnięcia krwi. Rzadziej pojawia się aktywacja objawowa w postaci zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, ze skazą krwotoczną i niewydolnością wielonarządową.

Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) syntetyzowany jest w postaci nieaktywnej, jako prourokinazowy aktywator plazminogenu (pro-uPA), w wielu rodzajach komórek. Prekursorem plazminy jest plazminogen (Plg). Plazminogen jest syntetyzowany w hepatocytach i granulocytach kwasochłonnych, skąd przechodzi do krwi i do przestrzeni międzykomórkowych. Pro-uPA wychwytywany jest przez receptory prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA/R), a plazminogen przez receptory plazminogenu (Plg/R) zlokalizowane na powierzchni błon komórkowych (3, 6). Powstające w wyniku autoaktywacji śladowe ilości plazminy dokonują aktywacji pro-uPA. Rozpoczyna to łańcuch reakcji aktywnych dalszych cząsteczek Plg przez urokinazę i aktywacji pro-uPA przez plazminę (ryc. 1). Związanie z receptorami znacznie zwiększa szybkość aktywacji pro-uPA i plazminogenu. Receptory te występują na powierzchni tych samych komórek, sąsiadują bezpośrednio ze sobą i spełniają rolę czynników zagęszczających (17). Związane z receptorem urokinaza i plazmina są mniej wrażliwe na działanie inhibitorów od enzymów wolnych i zachowują aktywność przez wiele godzin. Zachodzące z czasem zmiany konformacyjne cząsteczek uPA powodują, że do kompleksu uPA/R dołącza się inhibitor 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1). Kompleks PAI-1/uPA/R wiąże się z białkiem pokrewnym receptora lipoprotein (lipoprotein receptor-related protein, LRP) (3, 5, 18). Związanie z LPR warunkuje internalizację kompleksu i przenoszenia go do lizosomów (10, 30, 56). W lizosomach uPA i PAI-1 jest degradowany i inaktywowany. Natomiast receptory uPA i LRP wracają na powierzchnię komórki i biorą udział w kolejnym cyklu aktywacji pro-uPA i eliminacji następnego nieaktywnego kompleksu PAI-1/uPA/R (ryc. 2). Identycznym przemianom podlega kompleks PI/R (31, 46, 73). Zapoczątkowuje je łączenie się tego kompleksu z a₂-antyplazminą (a₂-API). Zachodzące z udziałem LPR odtwarzanie receptora uPA i receptora Pl może zostać wyłączone przez białko towarzyszące receptorowi (receptor associated protein, RAP) (18, 64, 71). LPR związany z RAP nie wiąże PAI-1/uPA/R i a₂-API/PI/R. Doprowadza to do obniżenia aktywności uPA i PI na powierzchni komórki.

Plazmina degraduje białka macierzy przestrzeni międzykomórkowych: fibronektynę, lamininę i inne glikoproteiny. Zapoczątkowuje ponadto aktywację wielu prometaloproteaz (9, 21, 59, 68). Wśród aktywowanych MMPs są elastazy, kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny (proteoglikanazy). Aktywność MMPs jest regulowana przez tkankowe inhibitory metaloproteaz (tissue inhibitors metalloproteases, TIMPs).

W ścianie tętniaka aorty wykazano zwiększoną aktywność urokinazowego aktywatora plazminogenu i zwiększoną aktywność plazminy w porównaniu do ściany aorty prawidłowej (51, 75, 81). Szczególnie wysoką aktywnością tych proteaz odznaczają się powstające w ścianie tętniaka vasa vasorum (47, 49). Równocześnie obserwowano obniżenie aktywności PAI-1 (76, 85, 92). W ścianie tętniaka wykazano również zwiększoną aktywność wielu metaloproteaz i obniżoną zawartość ich inhibitorów (19, 30, 35, 69, 70, 89, 96). Wskazuje to na przesunięcie równowagi proteolityczno-antyproteolitycznej na korzyść plazminy i MMPs oraz ujawnienie się ich aktywności. Degradacja białek strukturalnych przez plazminę i metaloproteazy powoduje lokalne obniżenie wytrzymałości mechanicznej ściany tętnicy (ryc. 3).

W celu zahamowania degradacji białek strukturalnych i zwolnienia powiększania się tętniaka podejmowane są próby podawania inhibitorów proteaz o różnym mechanizmie działania i różnej specyficzności. Należy do nich kwas e-aminokapronowy, kwas traneksamowy, traskolan, marimastat, deoksycyklina, kaptopryl i enalapryl (4, 13, 23, 34,90).

Aktywacja płytek i czynników krzepnięcia krwi u chorych z tętniakiem aorty może być ograniczona do miejsca tętniakowego rozszerzenia aorty i zachodzić na powierzchni uszkodzonych komórek lub na powierzchni włókien kolagenowych (w fazie stałej). Może także mieć charakter uogólniony, obejmować krew krążącą i dokonywać się w fazie płynnej osocza. Płytki krwi wiążą się, za pośrednictwem czynnika von Willebranda, z kolagenem odsłoniętej w stanach patologicznych warstwy podśródbłonkowej. Prowadzi to do powstania zlepu płytkowego. Aktywacja czynników krzepnięcia w fazie stałej, ze względu na ich zagęszczenie, bezpośrednie wzajemne pobliże i korzystny układ przestrzenny jest 10⁴-10⁵ razy szybsza niż w osoczu. Związane z powierzchnią komórki lub włóknami kolagenu czynniki są ponadto niedostępne dla inhibitorów osoczowych. W fazie stałej zachodzą cztery kluczowe etapy aktywacji krzepnięcia krwi. Na powierzchni uszkodzonych komórek tworzy się kompleks TF-VII-Ca²⁺ warunkujący powstanie aktywnego czynnika VII. Szybkiej aktywacji czynnika XII i prekalikreiny sprzyja związanie się tych proenzymów i wielkocząsteczkowego kininogenu z włóknami kolagenu warstwy podśródbłonkowej naczyń lub z powierzchnią aktywnych płytek krwi. Na fosfolipidach powierzchni błon komórkowych płytek powstaje kompleks IXa-VIIIa-X-Ca²⁺, w którym aktywowany jest czynnik X. Z udziałem fosfolipidów błonowych tworzy się także kompleks Xa-Va-II-Ca²⁺ warunkujący powstanie trombiny.

Lokalna i uogólniona aktywacja układu hemostatycznego występująca w przebiegu tętniaka aorty może przebiegać w sposób utajony lub manifestować się objawami klinicznymi (tab. 1). W przypadku lokalnej utajonej aktywacji krzepnięcia badania laboratoryjne krwi pobranej w miejscu odległym nie wykazują zmian lub wykazują jedynie niewielkie zmiany. W lokalnej objawowej nadkrzepliwości występującej bardzo często w tętniaku aorty obserwuje się zmiany koagulacyjne we krwi krążącej dotyczące jedynie wczesnej fazy aktywacji krzepnięcia krwi, takie jak pojawienie się zwiększonego stężenia peptydu uwalnianego w czasie aktywacji czynnika IX i X oraz fragmentu 1+2 protrombiny. Nadkrzepliwość uogólniona, utajona przebiega z obniżeniem stężenia antytrombiny III, zwiększeniem stężenia kompleksów trombina-antytrombina III (97) ale z niecharakterystycznymi objawami klinicznymi (83, 84). U 0,5-1,0% chorych z tętniakiem aorty występuje nadkrzepliwość uogólniona objawowa określana jako rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation, DIC) (1, 54, 56). Charakteryzuje się ono powstaniem agregatów płytkowych i złogów fibryny w mikrokrążeniu z klinicznymi konsekwencjami tych zaburzeń.

Ograniczenie aktywacji krzepnięcia krwi do miejsca tętniakowego rozszerzenia aorty lub uogólnienie aktywacji krzepnięcia zależy od wielu czynników: wielkości powierzchni uszkodzenia śródbłonka, dołączenia się zakażenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego oraz sprawności mechanizmów wyrównawczych i systemu obronnego ustroju. Zaktywowane czynniki krzepnięcia są rozcieńczane przez przepływającą krew i inaktywowane przez inhibitory. Znaczną rolę w zapobieganiu uogólnionemu krzepnięciu śródnaczyniowemu spełnia układ fagocytów jednojądrzastych wątroby, śledziony i płuc. Wychwytują one uszkodzone płytki krwi, aktywne czynniki krzepnięcia i monomery fibryny, które są degradowane w lizosomach (74). Liczba lizosomów i aktywność występujących w nich proteaz w czasie fagocytozy zwiększa się. Po rozległych operacjach i urazach oraz w zakażeniach bakteryjnych następuje wyczerpanie układu fagocytów jednojądrzastych. Istotne znaczenie posiada stan funkcjonalny wątroby, w której syntetyzowane są nie tylko czynniki krzepnięcia rodziny protrombiny, ale także inhibitory krzepnięcia: antytrombina III, kofaktor II heparyny oraz białko C i białko S.

Uszkodzony w miejscu rozszerzenia tętniakowego śródbłonek traci właściwości antykoagulacyjne i nabywa właściwości prozakrzepowe. Odsłonięta warstwa podśródbłonkowa wykazuje znaczną aktywność prokoagulacyjną. Decyduje o niej wysoka zawartość czynnika tkankowego i bardzo niska zawartość aktywatorów plazminogenu oraz odsłonięcie włókien kolagenu, które aktywują czynnik XII i stanowią miejsce adhezji płytek (25, 72). Istotne znaczenie w aktywacji krzepnięcia posiada także zmiana kształtu aorty i warunków przepływu krwi w obrębie rozszerzenia tętniakowego, na które składa się zwolnienie prądu krwi, zawirowania i zalegania krwi oraz zmiana przepływu laminarnego krwi w turbulentny (95). Aktywacji krzepnięcia sprzyja wzrost lepkości krwi.

W większości przypadków o powstaniu zakrzepu lub wystąpieniu krwawienia decydują zaburzenia równowagi stosunku aktywatorów protrombiny i aktywatorów plazminogenu do inhibitorów tych aktywatorów oraz stosunku protrombiny i plazminogenu do inhibitorów trombiny i plazminy (ryc. 4). Istnieją jednak sytuacje kliniczne niemieszczące się w przedłożonym schemacie. U chorych z ostrą lub podostrą postacią rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego obserwuje się rozsiane skrzepliny w mikrokrążeniu z równoczesną skazą krwotoczną powstałą w wyniku zużycia czynników krzepnięcia.

W tworzeniu zakrzepu w naczyniach tętniczych główną rolę odgrywają płytki krwi. Ze strony aorty miejsce kontaktu z płytkami stanowią pozbawione śródbłonka rozszerzenia tętniakowe i zmiany miażdżycowe. W warunkach szybkiego przepływu krwi w tętnicach i wysokiego napięcia ścinającego ulegają odsłonięciu receptory błonowe płytek warunkujące ich adhezję (77, 78). Stanowi je kompleks glikoprotein Ib-V-IX wiążący czynnik von Willebranda, który pośredniczy w adhezji płytek do włókien kolagenu. Zainicjowane równocześnie zmiany cytoszkieletu płytki powodują uwalnianie do środowiska ich zawartości, w tym ADP i tromboksanu A₂. Związki te odsłaniają receptory IIb-IIIa uczestniczące w agregacji płytek. W tym samym czasie następuje aktywacja zewnątrzpochodnego i wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia krwi oraz przyspieszenie aktywacji czynnika IX przez aktywny czynnik VII (20). Powstające włókna fibryny umacniają czop płytkowy. Związana z fibryną trombina jest niewrażliwa na działanie AT-III. Trombina jest silnym czynnikiem agregującym. Enzym ten odsłania fosfolipidy na powierzchni płytek oraz aktywuje czynnik V i czynnik VIII. Nieco później dochodzi do uwolnienia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i aktywacji fibrynolizy. Dzięki temu powstająca plazmina działa na utworzoną już fibrynę (ryc. 5).

W wyniku lokalnej aktywacji krzepnięcia krwi tętniak aorty wypełnia z reguły skrzeplina przyścienna (86). Jej obecność można potwierdzić śledząc gromadzenie się znakowanych ¹¹¹In-płytek (53) lub znakowanego ¹²⁵I-fibrynogenu (22). Jak wynika z tabeli 2 skrzeplina przyścienna wykazuje znaczną aktywność czynnika tkankowego i znaczną aktywność antyheparynową. Są one wyższe niż w skrzepie krwi. Skrzeplina nie wykazuje natomiast aktywności antytrombinowej. Skrzeplina przyścienna wykazuje także znacznie wyższą aktywność aktywatorów plazminogenu niż skrzep krwi i zawiera około pięciokrotnie więcej plazminogenu. Skrzeplina przyścienna nie zawiera natomiast antyplazmin. Brak antytrombin i antyplazmin w skrzeplinie przyściennej może być spowodowany inaktywacją tych inhibitorów przez leukocytarną elastazę (16, 27, 52). Enzym ten inaktywuje także inhibitory aktywatorów plazminogenu (93). Wysoka aktywność czynnika tkankowego i czynników neutralizujących antykoagulacyjne działanie heparyny oraz brak substancji działających antytrombinowo sprzyja powiększaniu się skrzepliny przyściennej wypełniającej światło tętniaka. Narastanie skrzepliny ogranicza jednak wysoka aktywność aktywatorów plazminogenu, znaczna zawartość plazminogenu i brak antyplazmin. Dzięki równowadze koagulacyjno-fibrynolitycznej skrzeplina wypełniająca rozszerzenie tętniakowe nie powiększa się nadmiernie, nie zmniejsza przepływu krwi i nie doprowadza do niedrożności aorty. Po wypełnieniu poszerzenia tętniakowego powierzchnia skrzepliny kontaktuje się z szybkim prądem krwi, a powstające na jej powierzchni aktywne czynniki krzepnięcia i monomery fibryny są rozcieńczane i inaktywowane przez inhibitory osoczowe.

Skrzeplina przyścienna obniża działanie sił hemodynamicznych na ścianę tętniaka oraz poprawia warunki przepływu krwi przez rozszerzenie tętniakowe i może w ten sposób zwalniać jego powiększanie (65). Pogarsza jedynie odżywianie ściany tętniaka, a odrywanie się fragmentów skrzepliny może doprowadzić do zatorów tętnic obwodowych (3).