Stwardnienie rozsiane (s.r.) jest przewlekłą autoimmunologiczną, zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Opierając się o powszechnie przyjęty pogląd, że czynniki zapalne i immunologiczne odgrywają podstawową rolę w patogenezie choroby, postępowanie terapeutyczne w s.r. głównie koncentruje się na modulacji tych reakcji. Leczenie modyfikujące proces zapalny ma na celu albo szybkie zahamowanie procesu, czyli złagodzenie objawów rzutów choroby, albo długofalowy efekt w celu zwolnienia postępu choroby (obniżenie liczby rzutów oraz opóźnienie przejścia choroby w fazę postępującą) (16).

Rzuty s.r. są związane z immunologicznie uwarunkowanym uszkodzeniem bariery krew-mózg, przedostawaniem się do układu nerwowego zaktywowanych limfocytów T z receptorem dla antygenów mieliny, wzmożoną ekspresją cząstek adhezyjnych na śródbłonku, krwinkach białych i makrofagach, nadmiernym wydzielaniem prozapalnych cytokin oraz z dalszym napływem do układu nerwowego zaktywowanych limfocytów i makrofagów. Powstałe okołonaczyniowe ogniska zapalne mogą ulec samoistnemu wyleczeniu, ale najczęściej dochodzi również do uszkodzenia osłonek mielinowych. W uszkodzeniu osłonki mielinowej przypisuje się najważniejszą rolę makrofagom, chociaż uważa się, że demielinizacja może być też następstwem reakcji antygen przeciwciało z aktywacją układu dopełniacza. Zwraca się też uwagę na fakt, że proces zapalny może uszkodzić bezpośrednio oligodendrocyty i na tej drodze doprowadzić do demielinizacji.

Najczęściej w obrębie ognisk zapalnych obserwuje się po pewnym czasie proces remielinizacji. Ostatnio podkreśla się, że powstawanie trwałych ubytków neurologicznych po rzucie choroby może być związane nie tylko z uszkodzeniem mieliny ale też z uszkodzeniem aksonów (16).

Mimo wielu leków stosowanych w s.r. kortykosteroidy nadal pozostają lekami najczęściej przepisywanymi. Kortykosteroidy stosowane są w celu skrócenia okresu rzutu, chociaż dyskutowany jest ciągle ich potencjalnie korzystny wpływ na fazę postępującą choroby i na modyfikację postępu choroby.

Wiele badań doświadczalnych przeprowadzonych na modelu doświadczalnym s.r. jak i obserwacji klinicznych potwierdziło, że steroidy modulują funkcje układu immunologicznego w sposób, który teoretycznie może zmienić przebieg kliniczny choroby.

Spośród tych efektów najważniejszymi są:

1. zmniejszenie ekspresji antygenów klasy II na makrofagach, hamowanie syntezy cytokin, leukotrienów i prostaglandyn,

2. redystrybucja limfocytów T, przyspieszanie apoptozy dojrzałych limfocytów T, zmniejszanie ich aktywacji, funkcji pomocniczych oraz cytotoksyczności,

3. hamowanie syntezy prozapalnych cytokin (interferonu g, Il-1, Il-2, Il-6),

4. hamowanie aktywności komórek śródbłonka, a zwłaszcza ekspresji cząstek adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1).

Wydaje się, że przeciwzapalne działanie steroidów jest związane z ich wpływem na jądrowy czynnik kB (NF–kB). Steroidy powodują wzrost w cytoplazmie jego inhibitora. Prawdopodobnie wpływ steroidów na syntezę inhibitora odbywa się poprzez receptory dla glikosteroidów (19, 24).

Spośród przyjmowanych mechanizmów działania steroidów w s.r. najistotniejszym wydaje się wpływ na barierę krew-mózg. Badania rezonansu magnetycznego z użyciem kontrastu (gadolinium) wykazały, że podanie steroidów likwiduje niemal całkowicie wzmocnienie ogniska po podaniu kontrastu, co świadczy o uszczelnieniu bariery krew-mózg (14). Efekt ten jest jednak krótkotrwały (mija po kilku godzinach), co przemawia za tym, że inne mechanizmy, a nie tylko wpływ na barierę krew-mózg, odgrywają ważną rolę w korzystnym efekcie steroidów w s.r (11).

Pierwszą formą steroidów, która najczęściej była stosowana w s.r. było ACTH (kortikotrofina) (20). Do jednego z pierwszych badań włączono prawie 200 chorych, którzy byli w okresie 8 tygodni od wystąpienia rzutu. Chorzy otrzymywali przez 3 tygodnie albo ACTH domięśniowo albo placebo. Po 4 tygodniach obserwacji okazało się, że w grupie leczonej poprawa w zakresie niesprawności była większa niż w grupie placebo (13). Chociaż badanie to było krytykowane ze względów metodycznych, stało się jednak podstawą do szerokiego stosowania ACTH do leczenia rzutów SM.

ACTH może bezpośrednio wpływać na układ immunologiczny, wydaje się jednak bardziej prawdopodobne, że korzystny wpływ ACTH jest wynikiem stymulowania wydzielania endogennych steroidów przez korę nadnerczy. Ilość wytworzonych steroidów pod wpływem tego leczenia jest trudna do określenia i z tym m.in. wiąże się brak odpowiedzi na leczenie u niektórych pacjentów (22).

Pojawienie się na rynku dożylnej postaci steroidów (metyloprednisolonu – MP) początkowo ograniczało a następnie prawie całkowicie wyparło stosowanie ACTH.

W 1980 r. Dowling podawał 7 pacjentom MP dożylnie w dawce 1500-1800 mg/dobę przez 3 dni, a następnie doustnie steroidy przez 3 miesiące. 5 pacjentów już po 4 dniach uzyskało bardzo wyraźną poprawę (9). Pierwsze porównawcze badanie z użyciem MP kontra ACTH przeprowadził Barnes i wsp. MP w dawce 1000 mg/dzień otrzymało 14 chorych, a ACTH 11. W próbie jedynie lekarz oceniający nie wiedział o sposobie leczenia. W okresie obserwacji trwającym do 4 tygodni w grupie leczonej ACTH chorzy uzyskali mniejszą poprawę. Poprawa w grupie leczonej MP była szybsza. Nie obserwowano różnicy już po 3 miesiącach (2).

Podobnie w naszej pracy przeprowadzonej na grupie 50 chorych w ciągu 4 tygodni od początku rzutu, w grupie leczonej MP (1000 mg przez 5 dni) uzyskaliśmy szybszą poprawę (po 7 i 14 dniach) niż w grupie leczonej ACTH. Jednakże po 3 miesiącach nie było już różnicy w poprawie stanu neurologicznego pomiędzy grupami (8).

W dwóch innych kontrolowanych badaniach z użyciem placebo oceniano również skuteczność MP. Durrell i wsp. przeprowadzili obserwacje u 23 chorych, którzy otrzymali MP (32,5 mg/kg) lub placebo, leczenie trwało 12 dni. Po tym okresie w obu grupach podawano doustnie steroidy przez 120 dni. W grupie leczonej MP obserwowano znamiennie częściej poprawę neurologiczną niż w grupie placebo. Również poprawa neurologiczna następowała szybciej wśród leczonych (10). W innym badaniu MP leczono 22 chorych z rzutami s.r. MP podawano w dawce 500 mg przez 5 dni. W grupie leczonej MP poprawa neurologiczna była wyraźniejsza po 1 i 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Po 4 tygodniach u 10 z 13 chorych otrzymujących MP obserwowano zmniejszenie deficytu neurologicznego o 1 punkt w skali EDSS, a w placebo tylko u 2 z 9 (15).

Nie ma pełnej zgodności, co do dawki i czasu stosowania dożylnego MP. Przeprowadzone badania różniły się pomiędzy sobą doborem chorych, dawką leku (0,5-2 g), czasem leczenia oraz kontynuacją leczenia lekami doustnymi (6). Oliveri i wsp. badali u 32 chorych z rzutami s.r. skuteczność 0,5 i 2,0 g MP podawanego dożylnie. Okres obserwacji wynosił 60 dni. W obu grupach uzyskiwano poprawę kliniczną i spadek liczby ognisk ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinium. Jednakże poprawa była tylko nieznacznie lepsza w grupie leczonej 2 gramami MP (18).

MP w formie dożylnej jest obecnie najczęściej stosowanym preparatem w terapii rzutu s.r. Ze względu na dobrą tolerancję leku i rzadko występujące objawy niepożądane może być podawany ambulatoryjnie, u chorych z niezbyt nasiloną niesprawnością. Oczywiście jak przy każdej iniekcji dożylnej należy zachować środki ostrożności. Przed podaniem dużych dawek steroidów należy sprawdzić czy nie ma ukrytej infekcji, nadciśnienia, cukrzycy itd. W czasie wlewu chory powinien być obserwowany. Najlepszymi warunkami, w których lek może być podawany ambulatoryjnie jest „oddział dzienny”, w którym codziennie przed wlewem pacjent jest konsultowany przez lekarza, a w czasie iniekcji jest pod opieką wykwalifikowanej pielęgniarki.

Ze względów praktycznych lekarze często stosują kortykosteroidy doustnie chociaż w literaturze jest niewiele badań kontrolowanych porównujących skuteczność różnych preparatów doustnych w porównaniu ACTH lub MP (1,3).