Pierwotny rak wątroby (rak wątrobowo-komórkowy, hepatoma, ang. hepatocellular carcinoma – HCC) jest jednym z najczęściej występujących na świecie nowotworów złośliwych, stanowi przyczynę ponad miliona zgonów rocznie. Zapadalność na pierwotnego raka wątroby waha się w zależności od regionu geograficznego i jest najniższa w krajach północnej Europy i w Stanach Zjednoczonych, gdzie nie przekracza 10/100 000 mieszkańców na rok, a najwyższa w Afryce i Azji Południowo-Wschodniej, gdzie osiąga 100/100 000 mieszkańców na rok. Dane epidemiologiczne dotyczące HCC w Polsce są ubogie. Według Koszarowskiego i Nowackiego zapadalność na HCC w Polsce wynosiła w 1993 roku 5,7/100 000 mężczyzn oraz 2,7/100 000 kobiet na rok (11). Wieloletnie badania nad epidemiologią pierwotnego raka wątroby doprowadziły do wyodrębnienia grup zwiększonego ryzyka wystąpienia tego nowotworu. Wyniki prospektywnego badania, jakie przeprowadzono na Tajwanie wskazują, że względne ryzyko HCC wśród zakażonych wirusem B zapalenia wątroby (HBV) przekracza 100 (3). Wiadomo również, że do grup zwiększonego ryzyka HCC należą osoby zakażone wirusem C zapalenia wątroby (HCV) (względne ryzyko porównywalne z zakażeniem wirusem typu B), pacjenci z marskością niezależnie od etiologii, z alkoholową chorobą wątroby, a w mniejszym stopniu chorzy na hemochromatozę, tyrozynemię, a także kobiety stosujące doustną antykoncepcję oraz osoby przyjmujące sterydy anaboliczne. Zdefiniowanie populacji pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie hepatoma oraz dane wskazujące na wydłużenie przeżycia w grupie chorych, u których nowotwór został wykryty we wczesnym stadium, stały się bodźcem do stworzenia programu badań przesiewowych. Dość powszechnie akceptowany schemat tych badań obejmuje ocenę ultrasonograficzną wątroby oraz oznaczanie stężenia alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy w różnych odstępach czasu. Obecnie analizuje się wartość diagnostyczną i prognostyczną innych biochemicznych markerów HCC.

Alfa-fetoproteina jest glikoproteiną syntetyzowaną w okresie płodowym przez ciałko żółte i wątrobę, a w ilościach śladowych także przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po porodzie stężenie AFP w surowicy noworodka spada i od 6-10 miesiąca życia uzyskuje stałą wartość 4-20 ng/ml. Autorzy fińscy stwierdzili, że u 78% do 89% pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby stężenie AFP w surowicy przekracza 50 ng/ml i rośnie wraz ze średnicą guza (24). Wyniki prac, w których grupę badaną stanowili pacjenci z pierwotnym rakiem wątroby o małej średnicy guza wskazują na niską wartość diagnostyczną alfa-fetoproteiny w tej grupie chorych. Przy założeniu, że górna granica prawidłowego stężenia AFP w surowicy wynosi 20 ng/ml, czułość wykrywania HCC wynosiła 39%, zaś przy przyjęciu za górną granicę normy 100 ng/ml malała do 13% (21). Dopiero przy założeniu, że górna granica prawidłowego stężenia AFP w surowicy wynosi 3000 ng/ml, swoistość alfa-fetoproteiny w rozpoznawaniu HCC przekracza 99% i maleje wraz z obniżaniem powyższej wartości. Dowiedziono, że wartość diagnostyczna AFP w wykrywaniu pierwotnego raka wątroby jest różna w zależności od grupy badanej. Wśród pacjentów zakażonych HBV swoistość AFP w wykrywaniu pierwotnego raka wątroby oceniono na 50%, podczas gdy wśród osób nie zakażonych wynosiła ona 78% (13). Odsetek pacjentów z HCC, u których stężenie AFP w surowicy jest podwyższone, waha się również w zależności od regionu geograficznego i jest większy na obszarach o znacznej częstości występowania HCC, tj. na Dalekim Wschodzie i w Afryce Południowej w porównaniu z Europą i Ameryką Północną (93% vs 70% pacjentów ze stężeniem AFP powyżej 20 ng/ml) (7). Wydaje się, że podstawową rolę odgrywa tu zmienność rasowa (nieprawidłowo wysokie stężenie AFP stwierdza się u 51% białych pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby i u 75% do 95% chorych z ras innych niż biała) (20). Stężenie alfa-fetoproteiny w surowicy wzrasta również w innych chorobach, m.in. w wirusowym zapaleniu wątroby, a także u pacjentów z guzami jajnika i jąder wywodzącymi się z komórek zarodkowych, guzami przerzutowymi do wątroby (5-10%) oraz nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego – w tym w raku trzustki (24%), raku żołądka (15%) i raku jelita grubego (3%) i rzadziej w raku pęcherzyka żółciowego (17). Jedynie u pojedynczych pacjentów z powyższymi chorobami miano AFP przekracza 400 ng/ml. Wzrost stężenia alfa-fetoproteiny stwierdza się także u palaczy tytoniu oraz kobiet w ciąży. Hayward i wsp. przeprowadzili badanie polegające na systematycznym (powtarzanym co 6 miesięcy) oznaczaniu antygenu s wirusa B zapalenia wątroby (HBsAg) wśród 53 000 rdzennych mieszkańców Alaski, którzy stanowili 75% ogólnej populacji. Spośród 1487 nosicieli HBsAg, u 349 (23%) stwierdzono podwyższone stężenie AFP w surowicy. Kobiety w ciąży stanowiły 73% pacjentów z tej grupy (9).

Badania nad strukturą chemiczną alfa-fetoproteiny wykazały zmienność w obrębie łańcuchów cukrowych tworzących cząsteczkę związku, warunkującą powinowactwo AFP do lektyn, w tym do Lens culinaris. Frakcję AFP o wysokim powinowactwie do lektyn oznaczono skrótem AFP-L3 i nazwano fukozylowaną odmianą alfa-fetoproteiny. Aoyagi i wsp. udowodnili, że indeks fukozylacji AFP (definiowany jako odsetek AFP o wysokim powinowactwie do lektyn w całkowitej puli alfa-fetoproteiny) jest znamiennie wyższy wśród chorych z pierwotnym rakiem wątroby (42% ± 30%) w porównaniu z grupą pacjentów z chorobami wątroby o etiologii innej niż nowotworowa (4% ± 6%) (p <0,001). Czułość i swoistość badania indeksu fukozylacji AFP w wykrywaniu pierwotnego raka wątroby wynosiły odpowiednio 70% i 96%. W porównaniu z badaniem stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy standardową metodą immunoenzymatyczną, obie wartości były znamiennie statystycznie wyższe (2). Wyniki innej pracy tego samego autora wskazują z kolei na brak znamiennej statystycznie różnicy w wartości indeksu fukozylacji u pacjentów z HCC w porównaniu z chorymi z nowotworami przerzutowymi do wątroby (odpowiednio 76% ± 25% oraz 42 ± 30%) (1). Co więcej, czułość oznaczania indeksu fukozylacji AFP w wykrywaniu pierwotnego raka wątroby o małej średnicy guza (< 2 cm) nie wykazuje wyższości nad oznaczaniem całkowitego stężenia alfa-fetoproteiny metodą standardową (12). Oznaczanie stężenia AFP w surowicy stanowi podstawę stosowanych obecnie programów badań przesiewowych, do których kwalifikowani są chorzy z grup wysokiego ryzyka pierwotnego raka wątroby. Warto podkreślić, że przekonanie o wartości tego typu badań nie znajduje jednoznacznego potwierdzenia w piśmiennictwie. Autorzy włoscy prospektywnie zbadali 447 pacjentów z wyrównaną marskością wątroby i w ciągu trwającego średnio 48 miesięcy okresu obserwacji polegającej na powtarzanym badaniu ultrasonograficznym oraz oznaczaniu stężenia AFP wykryli pierwotnego raka wątroby u 77 z nich (18%). Raka stwierdzono u 15 z 20 pacjentów ze stale podwyższonym stężeniem AFP w surowicy (75%), u 14 spośród 100, u których stężenie AFP było okresowo podwyższone (14%) oraz u 14 z 245 z prawidłowym poziomem AFP (5,7%) (5). Wartość diagnostyczną AFP w pierwotnym raku wątroby oceniano w badaniach prospektywnych nie znajdując jednoznacznych dowodów na wydłużenie przeżycia wśród chorych, u których oznaczano stężenie alfa-fetoproteiny w surowicy. Autorzy chińscy oznaczali AFP u 14794 mieszkańców Szanghaju zakażonych wirusem B zapalenia wątroby. Badanie wykonywano co 6 miesięcy, podwyższone (przekraczające 20 ng/ml) stężenie AFP stanowiło podstawę do wykonania badania ultrasonograficznego. Pomimo, że 18% wykrytych w ten sposób pierwotnych raków wątroby miało średnicę poniżej 3 cm, to w tej grupie chorych nie uzyskano wydłużenia przeżycia w porównaniu z pacjentami z guzem o większej średnicy. Interpretację wyników badania utrudnia fakt, że w przypadku wielu pacjentów z guzem o małej średnicy nie zastosowano właściwego, potencjalnie radykalnego leczenia chirurgicznego (16). Brak wpływu badań przesiewowych wykorzystujących AFP na wydłużenie przeżycia pacjentów z grup podwyższonego ryzyka HCC potwierdzają także inne prace (18, 27). Odmienne są wyniki badania Okudy i wsp., którzy twierdzą, że odsetek trzyletniego przeżycia pacjentów, u których dzięki powtarzanemu oznaczaniu AFP wykryto potencjalnie resekcyjnego pierwotnego raka wątroby jest wyższy w porównaniu z chorymi z rakiem nieresekcyjnym lub leczonym zachowawczo (57% vs 10%) (22). Alfa-fetoproteina, szeroko wykorzystywana w diagnostyce pierwotnego raka wątroby, jest również przydatna w prognozowaniu nawrotu choroby oraz monitorowaniu jej przebiegu. Shimada i wsp. wykazali, że odsetek trzyletniego przeżycia pacjentów leczonych chirurgicznie z powodu pierwotnego raka wątroby z podwyższonym stężeniem AFP w surowicy jest znamiennie statystycznie niższy w porównaniu z grupą chorych, w której miano alfa-fetoproteiny jest prawidłowe (odpowiednio 62,8% i 77,6%; p <0,05). Analogicznie, odsetek trzyletniego przeżycia bez choroby jest wśród pacjentów z nieprawidłowym wynikiem badania AFP niższy w porównaniu z chorymi, u których stężenie alfa-fetoproteiny pozostaje w granicach normy (odpowiednio 22,7% i 45,6%; p <0,01) (25).

AFP jest najczęściej wykorzystywanym biochemicznym markerem HCC, jednak czułość, a w szczególności swoistość a-fetoproteiny w wykrywaniu tego nowotworu są niedostateczne. Od lat trwają próby zastąpienia AFP innym związkiem, którego oznaczenie byłoby równie proste, a wartość diagnostyczna większa.