© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2-3/2002, s. 129-132
Marcin Adamczak*, Franciszek Kokot, Andrzej Więcek
Leptyna – czy uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego?
Leptin – does it participate in the regulation of arterial blood pressure?
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek
Streszczenie
Leptyna, białko syntetyzowane głównie przez komórki tkanki tłuszczowej (adypocyty), jest ogniwem sprzężenia zwrotnego pomiędzy zapasami tłuszczu w ustroju a ośrodkiem sytości w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon ten pełni istotną rolę w regulacji łaknienia i wydatkowania energii. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wykazały, że leptyna uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego poprzez wpływ na współczulny układ nerwowy, wolemię, czynność śródbłonka i procesy przebudowy układu krążenia. W pracy podsumowano stan wiedzy na temat roli leptyny w patogenezie nadciśnienia tętniczego.
Summary
Leptin, a protein produced mainly by adipocytes, is a part of a negative feedback between body fat stores and satiety center in the central nervous system. This hormone is involved in food intake and energy expenditure regulation. Animal experiments and in vitro experiments showed that leptin plays a role in blood pressure regulation by activation of the sympathetic nervous system, and influencing the water-electrolyte balance, endothelial function and vascular remodeling. In this paper up-to-date knowledge on the role of leptin in pathogenesis of arterial hypertension is presented.
WSTĘP
Utrzymanie ciśnienia tętniczego krwi, zapewniającego prawidłową perfuzję narządów, jest jednym z najważniejszych mechanizmów homeostazy ustroju. Regulacja ciśnienia tętniczego krwi jest niezwykle złożona. Liczne mechanizmy fizjologiczne, współdziałają ze sobą i dostosowują ciśnienie tętnicze krwi do zmieniających się potrzeb poszczególnych narządów. W regulacji ciśnienia tętniczego udział bierze m.in. układ nerwowy, układ hormonalny, nerki, jak również czynniki lokalne wpływające na stan napięcia miocytów ściany naczyń krwionośnych. Wspomniane powyżej czynniki różnią się zakresem ciśnienia tętniczego podlegającego danej regulacji, oraz szybkością i czasem działania. Zaburzenia mechanizmów regulujących ciśnienie tętnicze krwi prowadzą do rozwoju nadciśnienia tętniczego.
Już w latach 20-tych naszego stulecia stwierdzono częste występowanie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych (11). Patogeneza nadciśnienia tętniczego w przebiegu otyłości jest złożona i nie do końca poznana (29). Uważa się, że niezdolność nerek do wydalenia sodu (34), tkankowa oporność na insulinę (29) i nadmierne pobudzenie układu współczulnego (29) są ważnymi ogniwami w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych. W ostatnich latach dokonany został znaczący postęp w poznaniu mechanizmów regulacji łaknienia i sytości. W 1994 roku odkryto leptynę (51).
LEPTYNA
Leptyna jest hormonem zbudowanym z 167 aminokwasów, syntetyzowanym głównie przez komórki tkanki tłuszczowej (adypocyty) (24, 51). Leptyna jest ogniwem sprzężenia zwrotnego pomiędzy zapasami tłuszczu w ustroju a ośrodkiem sytości w ośrodkowym układzie nerwowym (4, 8). Hormon ten pełni istotną rolę w regulacji łaknienia i wydatkowania energii (4, 8). W odróżnieniu od glukozy, aminokwasów i cholecystokininy (8) (uczestniczą one w krótkoterminowej regulacji łaknienia i sytości) leptyna partycypuje w długoterminowej regulacji zasobów energetycznych ustroju (4, 8). Receptory dla leptyny stwierdza się m.in. w jądrach podwzgórza, tj. w miejscu gdzie zlokalizowane są ośrodki łaknienia i sytości (4, 8, 12). Pobudzenie tych receptorów m.in. hamuje syntezę i uwalnianie neuroprzekaźnika pobudzającego łaknienie – neuropeptydu Y (NPY) (4, 12), jak również zwiększa syntezę i wydzielanie peptydów hamujących łaknienie: np. kortykoliberyny (CRH) i hormonu pobudzającego melanocyty (MSH) (38). Transport leptyny do płynu mózgowo-rdzeniowego jest czynny i zachodzi przy pomocy swoistych, wysycalnych mechanizmów (5,13), opierających się na związaniu tego hormonu przez receptory w tętniczkach móz-gu i następowej endocytozie (5,13). Uważa się, że wydajność mechanizmów transportujących leptynę przez barierę krew-mózg jest ważnym czynnikiem modulującym działanie leptyny w samym podwzgórzu (4, 5, 12).
Stężenie leptyny w osoczu, zarówno u ludzi jak i u zwierząt, zależy przede wszystkim od wielkości masy tkanki tłuszczowej (4, 9). Wyższe stężenia leptyny w osoczu stwierdza się u osób otyłych oraz w różnych zwierzęcych modelach otyłości (4, 8, 9).
UDZIAŁ LEPTYNY W REGULACJI CIŚNIENIA TĘTNICZEGO – DOŚWIADCZENIA NA ZWIERZĘTACH I BADANIA IN VITRO
Doświadczenia przeprowadzone na szczurach i królikach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym wykazały, że dożylna infuzja oraz podanie do komór ośrodkowego układu nerwowego (OUN) egzogennej leptyny wywołuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi (7, 10, 27, 40). Na uwagę zasługuje fakt, że działanie hipertensynogenne leptyny nie występuje natychmiast. Wzrost stężenia leptyny po infuzji dożylnej tego hormonu do wartości obserwowanych u osób otyłych, powoduje wzrost ciśnienia tętniczego dopiero po 2 dniach (40). Po zaprzestaniu wlewu leptyny ciśnienie tętnicze wraca do wartości wyjściowych (40). Podanie leptyny do komór OUN szczurom powoduje znacznie szybszy (już po około 30 minutach) wzrost ciśnienia tętniczego (7, 10).
Wiele przesłanek sugerujących hipertensynogenne właściwości leptyny wniosły badania na zmienionych genetycznie myszach. Myszy z niedoborem leptyny (ob/ob) mimo olbrzymiej otyłości charakteryzują się niskim ciśnieniem tętniczym (25). Wlew leptyny u tych myszy powoduje wzrost ciśnienia tętniczego (2). Natomiast transgeniczne myszy z nadmierną ekspresją genu leptyny – Tg skinny mice (leptyna ulega u tych myszy nadmiernej ekspresji w hepatocytach) (2) charakteryzują się hiperleptynemią oraz nadciśnieniem tętniczym (2). W odróżnieniu od otyłych myszy z prawidłową ekspresją genu dla leptyny (np. Ay), u otyłych myszy z nadmierną ekspresją genu leptyny (Tg skinny mice/Ay) zmniejszenie masy ciała poprzez ograniczenie podaży pokarmu nie wywiera efektu przeciwnadciśnieniowego (2).
Jaki może być mechanizm działania hipertensyjnego leptyny? Już w początkowych badaniach nad leptyną wykazano, że hormon ten zwiększa aktywność współczulnego układu nerwowego działającego m.in. na brunatną tkankę tłuszczową, jak się przypuszcza, uczestniczącą w termogenezie (15, 46). Wykazano, że dożylny wlew jak i podanie leptyny do komór OUN powoduje nie tylko wzrost aktywności włókien zaopatrujących brunatną tkankę tłuszczową, ale również nasila aktywność nerkowych, nadnerczowych i lędźwiowych włókien współczulnego układu nerwowego (10, 15, 16, 27). Dawka leptyny potrzebna do pobudzenia aktywności układu współczulnego podana do komór OUN jest znamiennie mniejsza od odpowiedniej dawki podawanej dożylnie (16). Pobudzenia współczulnego układu nerwowego pod wpływem leptyny nie obserwuje się u szczurów z genetycznie uwarunkowaną otyłością i cukrzycą (obese Zucker), charakteryzujących się mutacją receptora dla leptyny (10), jak również u szczurów po uprzednim uszkodzeniu jądra łukowatego podwzgórza (16). Przecięcie włókien nerwowych dystalnie w stosunku do miejsca rejestracji potencjału, nie wpływa na zmianę aktywności nerwu współczulnego indukowanego podaniem leptyny (10). Po zablokowaniu zwojów układu współczulnego przez chlorizodaminę lub pentolinium stwierdza się zanik aktywności pozazwojowych włókien współczulnego układu nerwowego (27, 40). Po jednoczesnym zablokowaniu receptorów a- i b- adrenergicznych, podczas dożylnego wlewu leptyny nie obserwuje się wzrostu ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca (41), a podanie bunazocyny (a-bloker) myszom z nadmierną ekspresją genu leptyny, w dawce nie wpływającej na ciśnienie tętnicze u myszy z prawidłową ekspresją genu leptyny, normalizuje ciśnienie tętnicze (2). Myszy z nadmierną ekspresją genu leptyny (Tg skinny mice) charakteryzują się podwyższonym dobowym wydalaniem noradrenaliny z moczem (2). U królików z prawidłowym ciśnieniem tętniczym podanie leptyny do komór OUN zwiększa stężenie amin katecholowych w osoczu (27). Wyniki powyższych badań doświadczalnych jednoznacznie wskazują, że leptyna po przejściu przez barierę krew-mózg, pobudzając receptory zlokalizowane w jądrze łukowatym podwzgórza, zwiększa aktywność włókien współczulnego układu nerwowego. Ostatnio wykazano, że stymulujący efekt leptyny na układ współczulny związany jest zarówno ze zmniejszeniem syntezy i wydzielania NPY (28) jak i pobudzeniem receptora melanokortynowe- go-4 (MCR-4), którego naturalnym agonistą jest MSH (14).
Wyniki badań nad wpływem egzogennej leptyny na nerkowe wydalanie wody i sodu są rozbieżne (18, 37, 40). I tak, Jackson i wsp. podając leptynę w dużych dawkach (po których obserwowano 10-krotnie wyższe stężenie leptyny niż w warunkach fizjologicznych), selektywnie do jednej z tętnic nerkowych szczura, stwierdzili zwiększenie diurezy i natriurezy (18). Efekt ten ograniczony był jedynie, do tej nerki do której podawano leptynę (18). Dożylne podanie leptyny nie miało wpływu na wydalanie potasu z moczem oraz przepływ krwi przez nerki (18). Diuretyczne i natriuretyczne właściwości leptyny najprawdopodobniej związane są z bezpośrednim wpływem tego hormonu na transport sodu w cewkach zbiorczych nefronu. Przemawia za tym występowanie receptorów dla leptyny w cewkach nerkowych (40). Inni autorzy (37) wykazali ponadto, że szczury z uwarunkowanym genetycznie nadciśnieniem tętniczym (SHR) charakteryzują się opornością na natriuretyczne i diuretyczne działanie leptyny. Patomechanizm tej oporności nie jest jednak znany. Shek i wsp. stwierdzili, że leptyna podana we wlewie dożylnym, w mniejszych dawkach (stężenie leptyny w osoczu wzrastało jedynie do wartości obserwowanych u osób otyłych), nie wpływała na wydalanie wody i sodu z moczem (40). Chociaż egzogenna leptyna wykazuje działanie natriuretyczne i diuretyczne (wpływając bezpośrednio na resorpcję zwrotną sodu i wody w cewkach nerkowych), to efekt ten może ulec supresji w następstwie pobudzającego wpływu leptyny na aktywność nerkowych włókien współczulnego układu nerwowego (15). Jak wiadomo aktywacja współczulnego układu nerwowego pobudza wchłanianie zwrotne sodu i wody w cewkach nerkowych (głównie w kanaliku bliższym) (35). Ostatnio wykazano, że przecięcie nerkowych włókien układu współczulnego nasila natriuretyczne działanie leptyny (42, 50). Tak więc natriureza i diureza poleptynowa są wynikiem interakcji diuretycznego i natriuretycznego działania tego hormonu bezpośrednio na nerki oraz antydiuretycznego i antynatriuretycznego efektu stymulacji współczulnego układu nerwowego. Ostateczny efekt działania leptyny w nerkach jest więc wypadkową tych dwóch mechanizmów.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Adamczak M., Kokot F., Więcek A.: J Hum Hypertens 2000, 14, 503.
2. Aizawa-Abe i wsp. J Clin Invest 2000, 105, 1243.
3. Agata J. i wsp. Am. J Hypertens 1997, 10, 1171.
4. Auwerx J., Staels B.: Lancet 1998, 353, 737.
5. Banks W.A. i wsp.: Peptides 1996, 17, 305.
6. Beavan R.D.: Circ. Res. 1975, 37, 14.
7. Casto R.M., Van Ness J.M., Overton J.M.: Neurosci Lett 1998, 246, 29.
8. Chudek J., Kokot F.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1996, 95, 397.
9. Considine R.V. i wsp. N Engl J Med 1996, 334, 292.
10. Dunbar J.C., Hu Y., Lu H.: Diabetes 1997, 46, 2040.
11. Faber A.: Scand Arch Physiol 1924, 45, 189.
12. Friedman J.M., Halas J.L.: Nature 1998, 395, 763.
13. Golden P., Maccagnan T.J., Pardridge W.M.: J Clin Invest 1997, 99.
14. Haynes W.G. i wsp. Hypertension 1999, 33 [Part 2], 542.
15. Haynes W.G. i wsp. J Clin Invest 1997, 100, 270.
16. Haynes W.G. i wsp. J Hypertens 1998, 16 [Suppl.2], S11.
17. Hirose H. i wsp. J Hypertens 1998, 16, 2007.
18. Jackson E.K., Li P.: Am J Physiol 1997, 272, F333.
19. Kokot F. i wsp. Kidney Blood Pres Res 1999, 22, 154.
20. Kokot F. i wsp. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999, 99, 385.
21. Kujawska-Łuczak M., Pupek-Musialik D.: Nadciśnienie Tętnicze 2000, 4, 121.
22. Kuo J.J., Jones O.B., Hall J.E.: Hypertension 2000, 36, 689.
23. Lembo G. i wsp. Hypertension 1998, 32, 599.
24. Leroy P. i wsp. J Biol Chem 1996, 271, 2365.
25. Mark A.L. i wsp. J Hypertens 1999; 17, 1949.
26. Masuo K. i wsp. J Hypertens 1998, 16 [Suppl.2], S157.
27. Matsumura A. i wsp. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000, 278: R1314.
28. Matsumura A., Tsuchihashi T., Abe I.: Hypertension 2000, 36, 1040.
29. Mikhail N., Golub M.S., Tuck M.L.: Prog Cardiovasc Dis 1999, 42, 39.
30. Mrozikiewicz-Rakowska B., Pupek-Musialik D.: Nadciśnienie Tętnicze 2000, 4, 121-129.
31. Narkiewicz K. i wsp. J Hypertens 1999, 17, 245-249.
32. Oda A. i wsp. Atherosclerosis 1997, 134, 321.
33. Paoliosso G.. i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 1810-1814.
34. Paoliosso G. i wsp. Hypertension 1999, 34, 1047.
35. Poucher S.M., Karim F.: J Physiol (Lond), 1991, 434, 1.
36. Quehenberger P. i wsp. Diabetes 1999; A309.
37. Reams G. i wsp. Fed Am Soc Exp Biol J 1997, 11, A258.
38. Satoh N. i wsp. Neurosci Lett 1998, 249, 107.
39. Serradeil-Le Gal C. i wsp. Fed Eur Biochem Soc Lett 1997, 404, 185.
40. Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E.: Hypertension 1998, 31[Part 2], 409.
41. Shek E.W., Kim P.K., Hall J.E.: Fed Proc 1999, 13: A780.
42. Shimizu K. i wsp. J Hypertens 2000, 18 [Suppl.4], S15.
43. Snitker S., Pratley R.E., Nicolson M.: Obes Res 1997, 5, 338.
44. Söderberg S. i wsp. J Int Med 1999, 246, 409.
45. Söderberg S. i wsp. Stroke 1999, 30, 328-337.
46. Susulic V.S., Lowell B.B.: Curr Opinion Endocrinol Diabetes 1996, 3, 44.
47. Suter P.M. i wsp. Am J Hypertens 1998, 11, 1305.
48. Ückaya G. i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 683.
49. Ückaya G. i wsp. Horm Metab Res 1999, 31, 435.
50. Villarreal D., Reams G., Freeman R.: Kidney Int 2000, 58, 989.
51. Zhang Y. i wsp. Nature 1994, 372, 425-432.
