Nie ulega żadnym wątpliwościom, że nadciśnienie tętnicze to poważny problem zdrowotny, szczególnie państw, cechujących się wysoką stopą życiową. Nad-ciśnienie tętnicze dotyczy 15-60% całej dorosłej ludności tych państw, wykazując wyraźną zależność od wieku (w wieku powyżej 60-65 lat może dotyczyć ponad połowy całej populacji). Udowodniono, że zależność śmiertelności sercowo-naczyniowej i zachorowalności na udary mózgowe daje się przedstawić w postaci krzywej J, co oznacza, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego nawet w granicach, dawniej jeszcze uważanych za normalne, wykazuje znamienny wpływ obniżający śmiertelność sercowo-naczyniową. Jeszcze do niedawna uważano, że prawidłowe ciśnienie tętnicze powinno być mniejsze od liczby będącej sumą wieku + 100 (np. u 80-latka za prawidłowe ciśnienie tętnicze przyjmowano wartość 80 + 100 = 180 mmHg). Wkrótce za kryterium rozpoznania nadciśnienia tętniczego przyjęto wartość> 160/90 mmHg. W końcu wg ostatnich zaleceń WHO/ISH (5) za ciśnienie tętnicze optymalne uważa się wartość <120/80 mmHg, za ciśnienie prawidłowe wartość <130/85 mmHg, za wysokie ciśnienie prawidłowe wartość 130-139/85-89 mmHg, za nadciśnienie łagodne (I°) – wartość 140-159/90-99 mmHg, za nadciśnienie umiarkowane (II°) – wartość 160-179/100-109 mmHg, za nadciśnienie ciężkie (III°) wartość > 180/> 110 mmHg, zaś za izolowane nadciśnienie skurczowe wartość > 140 mmHg (przy ciśnieniu rozkurczowym <90 mmHg). Taka zmiana kryteriów rozpoznawania nadciśnienia tętniczego, musi, rzecz jasna, wpłynąć nie tylko na wyniki badań zachorowalności (incydencji) i chorobowości (prewalencji) nadciśnienia tętniczego, ale również na moment rozpoczęcia leczenia farmakologicznego.

W niniejszej pracy pragniemy odpowiedzieć na pytanie czy skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego mierzy się tylko wielkością spadku ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, czy też zmianą innych wskaźników bezpośrednio lub pośrednio związanych z długotrwałym nadciśnieniem tętniczym.

Treścią pracy są problemy dające się ująć w następujące punkty:

– Aspekty patofizjologiczne samoistnego nadciśnienia tętniczego wykazujące wpływ na dobór leków przeciwnadciśnieniowych.

– Czy identyczny efekt hipotensyjny uzyskany różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi oznacza ich równowartość leczniczą?

– Jakich kryteriów należy użyć dla oceny skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego?

– Jakie jest optymalne docelowe ciśnienie u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze.

Na samym początku należy stwierdzić, że przedmiotem dyskusji będą tylko nadciśnienie samoistne, a nie wtórne postacie nadciśnienia tętniczego oraz leczenie farmakologiczne a nie niefarmakologiczne metody leczenia nadciśnienia tętniczego.

A. Patofizjologiczne aspekty samoistnego nadciś-nienia tętniczego wykazujące wpływ na dobór leków przeciwnadciśnieniowych (czytelnika odsyłamy do piśmiennictwa przytoczonego w naszych pracach 11, 12, 13, 14).

Jak wiadomo ciśnienie tętnicze (RR) zależne jest od objętości krwi krążącej (V) oraz oporu naczyń krwionośnych R i można wyrazić równaniem:

Z kolei wartość V zależna jest od objętości wyrzutowej serca (SV) i liczby skurczów serca (HR) czyli V = SV x HR. Ponadto, wartość V zależna jest od nerek, będących jedynym narządem aktywnej regulacji wolemii. Tak więc efektywna wolemia (jest to objętość krwi krążącej w monitorowanych przez baro- i chemoreceptory obszarach naczyniowych) zależna jest od sprawnej pracy serca i funkcji wydalniczej nerek.

Jak to wynika z podanego wyżej wzoru, drugim, oprócz wolemii, czynnikiem określającym ciśnienie tętnicze krwi jest opór naczyń krwionośnych. Ten ostatni zależny jest z jednej strony od elastyczności naczyń krwionośnych, stanu aktywności układu wegetatywnego oraz stanu kurczliwości miocytów naczyniowych. Opór naczyń krwionośnych zależny jest więc od zmian strukturalnych ściany naczyniowej (zmiany zapalne i zwyrodnieniowe ścian naczyniowych, nacieczenia lipidowe, zwapnienia itd.), funkcji auto- i parakrynnej śródbłonka naczyniowego produkującego hormony o działaniu wazopresyjnym (endotelina, angiotensyna II, leukotrieny, tromboksany) jak i wazodylatacyjnym (tlenek azotu, prostacyklina, adrenomedulina, bradykinina, czynnik hiperpolaryzujący pochodzenia śródbłonkowego – EDHF, czynnik natriuretyczny C). Ponadto, zmiany strukturalne naczyń upośledzające ich elastyczność i zwiększające ich opór ulegają pogorszeniu pod wpływem wielu czynników, wśród których wymienić należy hipercholesterolemię, wzrost stężenia utlenionych LDL i małych LDL o dużej gęstości, obniżone stężenie HDL, hiperglikemia, białka glikowane (AGE), homocysteina, aktywne rodniki tlenowe, hiperinsulinemia i wiele innych. Wspomnieć również należy, że aktywacja układu sympatycznego zwiększa ciśnienie tętnicze nie tylko poprzez zwiększenie tonusu miocytów naczyniowych, ale również zwiększając objętość minutową serca i retencję sodu i wody przez nerki, jak również wywołując hipertensyjnie działające zmiany metaboliczne i hormonalne. Z powyższego wynika, że głównymi graczami regulacji ciśnienia tętniczego są: układ sercowo-naczyniowy, nerki oraz aktywność układu wegetatywnego. Funkcja wymienionych graczy może ulec istotnej modyfikacji pod wpływem czynników metabolicznych, hormonalnych i nerwowych.

Z podanych rozważań patofizjologicznych wynikają racjonalne podstawy terapii przeciwnadciśnieniowej. Sprowadzają się one do podawania leków zmniejszających opór naczyniowy (sympatykolityki, antagoniści Ca), wolemię (diuretyki), objętość minutową serca i aktywność układu sympatycznego (9, 10, 25). Czasem lek przeciwnadciśnieniowy kojarzy w sobie cechy leku atakującego dwa lub nawet więcej ogniw patogenetycznych nadciśnienia tętniczego. Ponieważ precyzyjne określenie efektywnej wolemii, aktywności układu sympatycznego oraz przyczyny zwiększonego oporu naczyń krwionośnych (szczególnie spowodowanego przebudową naczyń) jest w praktyce lekarskiej praktycznie niedostępne, stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych poszczególnych grup ma charakter empiryczny i opiera się głównie na doświadczeniu lekarza leczącego, współpracy chorego z lekarzem, tolerancji chorego na dany lek oraz jego skuteczności hipotensyjnej. Wbrew opinii niektórych badaczy (15) uzależnienie rodzaju stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego od aktywności reninowej osocza nie znajduje racjonalnego potwierdzenia patofizjologicznego, ani też w obserwacjach klinicznych. Dziś bowiem wiadomo, że krążąca we krwi renina nie odzwierciedla stanu aktywności tkankowych układów reninowo-angiotensynowo-aldosteronowych.

B. Czy identyczny efekt hipotensyjny uzyskany różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi oznacza ich równoważność leczniczą? Choć odpowiedź na to pytanie może być kontrowersyjna (26) wiele badań sugeruje, że odpowiedź negatywna wydaje się być bardziej prawdopodobna i patofizjologicznie uzasadniona (4, 17, 21). Highashi i wsp. porównując skuteczność hipotensyjną antagonistów wapniowych, beta-blokerów, diuretyków i inhibitorów konwertazy angiotensyny I (ACEI) stwierdzili, że pomimo podobnego spadku ciś-nienia tętniczego u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze po wszystkich wymienionych lekach, tylko po podaniu ACEI stwierdzono znamienną poprawę dysfunkcji śródbłonka naczyniowego (7). W badaniach HOPE (8) wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego tylko w 30% jest odpowiedzialne za „korzyści sercowo-naczyniowe” stwierdzone u chorych na nadciśnienie tętnicze leczonych ACEI. W niedawno opublikowanych badaniach Lewisa i wsp. (16), Parvinga i wsp. (22) i Brennera i wsp. (1) jednoznacznie wykazano, że losartan i irbesartan wykazują działanie nefroprotekcyjne szczególnie u chorych na cukrzycę, pomimo tylko niewielkiego spadku ciśnienia tętniczego. Również w badaniach doświadczalnych wykazano, że pomimo podobnego spadku ciśnienia tętniczego po podaniu enalaprilu, losartanu i nifedypiny szczurom po subtotalnej nefrektomii, tylko po enalaprilu i losartanie stwierdzono znamienny spadek białkomoczu (19).