Ostre białaczki (OB) stanowią niezwykle heterogenną grupę chorób, charakteryzujących się zaburzeniami proliferacji i dojrzewania prekursorów hematopoezy, upośledzeniem apoptozy i zwiększoną angiogenezą utkania szpikowego. Poszczególne typy OB są obciążone różnymi czynnikami ryzyka, które w istotny sposób wpływają na rokowanie. Wśród wielu czynników o znaczeniu prognostycznym, wymienianych u chorych na ostre białaczki nielimfoblastyczne (OBNL), takich m.in. jak wiek, immunofenotyp komórek białaczkowych (zwłaszcza odsetek komórek CD34+), ekspresja genów oporności na leki, znaczna obwodowa leukocytoza w chwili rozpoznania, liczba kursów leczenia indukującego potrzebna do uzyskania całkowitej remisji (CR), bardzo istotne, a być może najważniejsze znaczenie rokownicze mają zmiany genetyczne, determinujące typ białaczki, odpowiedź na leczenie, częstość wczesnych i późnych nawrotów oraz czas przeżycia chorych (1, 2). Uważa się, że w wielostopniowym procesie leukomogenezy uczynnieniu ulega szereg genów, przy czym aktywacja około 50. z nich (m.in. embrionalnych, supresorowych, naczyniowych, adhezyjnych, działających na wczesnych etapach hematopoezy) ma znaczenie rokownicze (3).

Zależnie od cytogenetycznych czynników ryzyka chorych na OBNL podzielono na 3 grupy – o korzystnym, pośrednim i złym rokowaniu (4).

Grupę o korzystnym rokowaniu stanowią chorzy z obecnością t (8; 21) (q 22; q 22), inv. (16) (p 13; q 22), t (16; 16) (p 13; q 22) lub t (15; 17) (q 22; q 11-12); o pośrednim – pacjenci z prawidłowym kariotypem, chorzy z t (9; 11) (11 q; 23), obecnością dodatkowego chromosomu 8 (+8), oraz pacjenci z innymi zaburzeniami chromosomalnymi, które nie kwalifikują ich do żadnej z pozostałych grup. Grupa chorych o złym rokowaniu obciążona jest cytogenetycznymi czynnikami tzw. dużego ryzyka [(–5), (–5q), (–7), (–7q), nieprawidłowości 11 q 23 poza t (9; 11), złożone zaburzenia chromosomalne, oraz t (9; 22) (q 34; q 11), bcr/abl(+) spotykana w ok. 0,8% przypadków OBNL (3)]. Należy dodać, że do grupy tej zalicza się także chorych z białaczką wtórną. Gorszym rokowaniem obarczeni są ponadto chorzy, którzy nie uzyskali CR po 1 kursie leczenia indukującego oraz pacjenci powyżej 60 rż. Wymienione czynniki ryzyka determinują wybór postępowania leczniczego, w tym wskazania i miejsce transplantacji komórek macierzystych układu krwiotwórczego (hemopoietic stem cells transplantation, HSCT) (4, 5) w procesie postępowania terapeutycznego.

Poniżej przedstawiono zalecenia European Bone Marrow Transplantation Group (EBMT) oraz amerykańskiej grupy National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dotyczące wskazań do HSCT w wymienionych grupach ryzyka (4, 5). Wg NCCN obejmują one chorych dorosłych, którzy nie przekroczyli 60 rż. (4). EBMT podnosi granicę wieku dla auto HSCT do 65 rż., a dla transplantacji o zmniejszonej intensywności leczenia cytoredukującego (reduced intensity conditioning, RIC) do 70 rż. (5).

1. Chorzy z czynnikami dużego ryzyka.

U chorych tych transplantacja allogenicznych komórek krwiotwórczych zgodnych w antygenach układu HLA od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego wskazana jest w I CR. W przypadku braku dawcy możliwe jest przeszczepienie komórek autologicznych, ale jedynie w sytuacji, gdy pobrano je w czasie remisji cytogenetycznej i molekularnej.

2. Chorzy z pośrednimi czynnikami ryzyka.

HSCT należy wykonać w I CR – transplantację komórek allogenicznych, o ile pacjent ma spokrewnionego dawcę zgodnego w antygenach układu HLA, w pozostałych przypadkach – przeszczepienie komórek autologicznych.

Kandydatami do alloHSCT od dawcy rodzinnego są także pacjenci w okresie wczesnej wznowy białaczki oraz w II lub kolejnej CR (5).W przypadku braku dawcy rodzinnego wskazane jest poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. Konieczne jest jednak indywidualne ustalanie wskazań do HSCT zależnie od wieku chorego, jego stanu ogólnego i wydolności narządowej oraz uprzednio stosowanego leczenia. U części chorych bowiem bardziej korzystnym niż transplantacja postępowaniem jest odpowiednio intensywna chemioterapia.

3. Chorzy z korzystnymi czynnikami prognostycznymi.

Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych w tej grupie chorych nie są dokładnie sprecyzowane. Wynika to m.in. z faktu, iż białaczki promielocytowe z obecnością genu fuzyjnego PML/RARa stanowią jedynie około 7-10% ogółu OBNL, białaczki ze zmianami w chromosomie 16 – 5-8%, a z t (8; 21) – 7-10% (1, 2). Ponadto nowe możliwości terapeutyczne – w tym zastosowanie kwasu all-transretinowego (ATRA) w przypadku białaczki promielocytowej z t (15; 17), dodanie do ATRA granulocytowego czynnika wzrostu w wariancie t (11; 17) oraz intensywnej konsolidacji zawierającej duże dawki arabinozydu cytozyny poprawiły w istotny sposób wyniki leczenia u chorych na wymienione rodzaje białaczek. Stąd liczba pacjentów, u których wykonano do tej pory HSCT jest stosunkowo niewielka, a doświadczenie dotyczące tego postępowania – ograniczone.

U chorych na białaczkę promielocytową (acute promyelocytic leukemia, APL) kluczowe znaczenie dla podjęcia decyzji o transplantacji ma monitorowanie obecności transkryptu PML/RARa. Wg EBMT (5) przetrwanie tego genu po zakończeniu leczenia konsolidującego w I lub II CR hematologicznej stanowi wskazanie do alloHSCT od zgodnego w antygenach układu HLA rodzeństwa lub dawcy niespokrewnionego. Należy dodać, że zdaniem niektórych autorów, wskazaniem do HSCT jest nie tylko utrzymywanie się zmian molekularnych, ale także znaczna leukocytoza w chwili rozpoznania (6, 7).

NCCN (4) zaleca wykonanie HSCT u omawianych chorych w II CR, a wybór rodzaju transplantacji uzależnia od wyniku badania genetycznego. Obecność genu PML/RARa stanowi wskazanie do alloHSCT, jego eliminacja – do przeszczepienia komórek autologicznych. Z danych EBMT (8) dotyczących transplantacji u chorych na białaczkę promielocytową w II CR, przeprowadzonych w ostatnich 10 latach wynika, że jakkolwiek po autoHSCT liczba nawrotów jest niemal 3-krotnie wyższa niż po alloHSCT od dawcy spokrewnionego (44 vs 15%), to wskutek wyraźnej różnicy w śmiertelności okołotransplantacyjnej (25 vs 33%) przeżycie bez choroby (disease free survival, DFS) i całkowite przeżycie chorych (overal survival, OS) po obu rodzajach transplantacji jest zbliżone (odpowiednio 45 i 48% oraz 57 i 58%). Wg Thomasa i wsp. (9) alloHSCT w II CR jest zbyt obciążająca dla chorych uprzednio intensywnie leczonych. W ich materiale 7/11 pacjentów z APL poddanych alloHSCT zmarło, a średnie DFS wynosiło jedynie 7,1 miesiąca, podczas gdy 3-letnie DFS w grupie, w której wykonano transplantację komórek autologicznych (19 przypadków) obserwowano u 79% chorych. Być może toksyczność leczenia zmniejszy się dzięki zastosowaniu w nawrocie APL nowych preparatów, takich jak AM80 – retinoidu o 10-ciokrotnie silniejszym działaniu niż ATRA (10), przeciwciał antyCD33 połączonych z izotopem ¹³¹J, ²¹³Bi lub ⁹⁰Y (11), zwłaszcza u pacjentów z chorobą resztkową, inhibitorów transferazy farnezylowej (12), czynników demetylujących lub inhibitorów deacetylazy histonowej (13).

W przypadku autoHSCT materiał transplantacyjny nie powinien zawierać komórek PML/RARa dodatnich. Niektórzy autorzy sugerują, że w przypadku braku remisji molekularnej można wykonać autotransplantację, przeszczepiając wyizolowane z pobranego materiału komórki CD34+(9). Wynika to z faktu, iż większość komórek białaczkowych u chorych na APL nie wykazuje ekspresji tego antygenu (14).

Jednakże Roman i wsp. (15), Sanz i wsp. (16) oraz Ruiz-Arguelles i wsp. (17) udowodnili, że autoHSCT u chorych z przetrwałym genem fuzyjnym PML/RARa może doprowadzić do jego następowej eliminacji i długotrwałej remisji. Wiązać się to ma z intensywnym leczeniem mieloablacyjnym (15) oraz z tym, że odpowiedzialne za odtworzenie hematopoezy komórki krwiotwórcze CD34+ CD38– nie wykazują obecności zmiany molekularnej charakterystycznej dla białaczki promielocytowej (18). Odmiennego zdania są Meloni i wsp. (19), w których materiale transplantacja komórek PML/RARa dodatnich łączyła się z szybkim nawrotem choroby.

Jak wspomniano, u chorych na białaczkę promielocytową obowiązuje monitorowanie obecności genu PML/RARa. Uważa się, że, utrzymujący się po zakończeniu leczenia konsolidującego dodatni wynik badania jest zwiastunem nawrotu choroby, ujemny natomiast przemawia za możliwością długotrwałej remisji (14). Własne obserwacje autorki mogą sugerować, że związek między przebiegiem choroby, a wynikami badań genetycznych wykonywanych metodą RT-PCR nie jest tak jednoznaczny, jak wynika z cytowanych danych z piśmiennictwa. Autorka obserwowała przez okres od 2 do 7 lat 5 chorych na białaczkę promielocytową. Wszyscy otrzymali leczenie indukujące z zastosowaniem kwasu alltransretinowego (ATRA+idarubicyna), następnie rutynowe dla APL leczenie konsolidujące i podtrzymujące (ATRA, 6-MP). U 4 pacjentów uzyskano remisję molekularną. U 2 z nich po 6 miesiącach leczenia podtrzymującego wystąpił nawrót choroby (1 pacjent zmarł, u 2. uzyskano częściową remisję po leczeniu trójtlenkiem arsenu). Natomiast chory z utrzymującą się przez cały okres obserwacji zmianą genetyczną pozostaje w CR hematologicznej przez około 7 lat.

Przedstawione spostrzeżenia, z uwagi na niewielką liczbę przypadków, nie pozwalają na wyciągnięcie wiążących wniosków. Być może jednak sugerują konieczność wczesnego pobierania materiału transplantacyjnego do autoHSCT, zabiegu, który charakteryzuje się mniejszą niż alloHSCT śmiertelnością okołotransplantacyjną i zadawalającymi odległymi wynikami (9). Sugerować mogą ponadto niewystarczającą czułość metody RT-PCR w wykrywaniu genu PML/RARa, przynajmniej u niektórych chorych, co postulują także inni autorzy (20).

Nie jest także ostatecznie sprecyzowane postępowanie u pacjentów z białaczką mieloblastyczną t (8; 21) oraz białaczką mielomonocytową ze zmianami w chromosomie 16 w I CR cytogenetycznej i molekularnej. NCCN (4) proponuje 3 opcje:

– wyłącznie intensywne leczenie konsolidujące, składające się z 4 kursów zawierających duże dawki arabinozydu cytozyny. Należy dodać, że takie postępowanie zalecają także Byrd i wsp. (cyt. za 3),

– 1 kurs leczenia konsolidującego z następową autoHSCT,

– AlloHSCT od dawcy spokrewnionego.