Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 55-60
Andrzej Szczepiński
Leczenie ostrych białaczek nielimfoblastycznych u chorych powyżej 60 roku życia
Treatment of acute myeloid leukemia in adults over 60 years old
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bożena Mariańska
Streszczenie
Ostra białaczka nielimfoblastyczna występuje w każdym wieku, ale ponad połowę przypadków stanowią pacjenci powyżej 60 roku życia. Dotychczas nie wypracowano skutecznych schematów leczenia tej choroby w wyższych przedziałach wieku. W artykule omówiono aktualny stan wiedzy na temat stosowanego leczenia i przyczyn, dla których jest ono tak mało skuteczne.
Summary
Over 50 percent of OBNL patients reach the age of 60 and more years. They need special therapy, effective and low toxic but the relevant protocols have not been matched up to now. Current knowledge concerning the ways of treatment of OBNL patients over 60 years old and the reasons of its ineffectiveness were presented in this article.



Z danych z piśmiennictwa wynika, że częstość zachorowań na ostrą białaczkę nielimfoblastyczną (OBNL) wzrasta wraz z wiekiem: od <1 przypadku na 100 000 ludności w wieku poniżej 30 lat do 15 na 100 000 około 80 roku życia (1). Z powodu starzenia się społeczeństw krajów wysoko rozwiniętych, a także w Polsce, zwiększa się liczba pacjentów z OBNL w wyższym przedziale wieku. Według większości autorów dolną granicą dla starszej grupy wiekowej jest 60 rok życia (2, 3, 4, 5, 6). Chorzy ci stanowią obecnie około 55% wszystkich przypadków OBNL (4). Problem ten więc nabiera niezwykle istotnego znaczenia klinicznego zwłaszcza, że wyniki leczenia OBNL u chorych w omawianej grupie wiekowej są istotnie gorsze w porównaniu z grupą chorych młodszych. Wieloletnie przeżycie uzyskuje się jedynie u ok. 5-8% pacjentów (3). Na taki przebieg choroby ma wpływ szereg czynników o niekorzystnym znaczeniu prognostycznym, których częstość wzrasta z wiekiem. Są to m.in. zmiany cytogenetyczne i molekularne, zwiększona ekspresja genów oporności na leki, częste występowanie zespołu mielodysplastycznego (MDS), wyprzedzających OBNL, zmniejszona rezerwa szpikowa oraz dodatkowe choroby utrudniające intensywną chemioterapię (CHT) (3).
Grimwade i wsp. (5) przebadali 1065 chorych w wieku 60-91 lat (średnia wieku 66 lat) pod kątem obecności zmian cytogenetycznych i zastosowanego leczenia cytostatycznego. Stwierdzili, że podobnie jak w młodszym przedziale wieku (OBNL <60 rż.), w zależności od zmian kariotypu chorych można podzielić na 3 grupy. Do grupy o dobrym rokowaniu zaliczyli chorych z translokacją: t (15; 17), t (8; 21) i inv (16), u których odsetek całkowitych remisji (CR) po CHT wyniósł 72%, oporność na leczenie (resistant disease, RD) – 8%, nawroty choroby (relapse rate, RR) – 56%. Grupa o złym rokowaniu obejmowała pacjentów z monosomią chromosomów (ch) 5 i 7 lub delecją długich ramion (ch) 5 lub 7. CR zaobserwowano u 26% chorych, RD – 56%, a RR – u 91%. W grupie o pośrednim stopniu ryzyka (bez zmian kariotypu bądź z zaburzeniami bez znaczenia rokowniczego) CR uzyskano u 63% pacjentów, a RD i RR wynosiły odpowiednio 77 i 78%. Autorzy ci poddali ocenie również częstość występowania anomalii cytogenetycznych w różnych grupach wiekowych. Stwierdzili, że zmiany chromosomalne o korzystnym rokowaniu w grupie wiekowej>55 rż. występują znacznie rzadziej niż u chorych młodszych (7% vs 25%), z kolei zmiany kariotypu obciążające rokowanie obserwowane są częściej (13% vs 6%). Częstość i mnogość zmian kariotypu u ludzi w wieku starszym związana jest prawdopodobnie ze zwiększoną wewnętrzną wrażliwością mikrośrodowiska szpiku na powstawanie mutacji genetycznych (7). Zhu i wsp. (8) wykazali, u chorych w starszym przedziale wieku, obecność mutacji genu p53, która odpowiedzialna jest za zwiększone ryzyko powstawania kolejnych zmian genetycznych.
Z wiekiem wzrasta również częstość występowania genu lekooporności mdr-1 (multidrug resistant gene) (3). Badania SWOG (Southwest Oncology Group) wykazały, że gen ten stwierdza się u ponad 70% chorych z nowo rozpoznaną OBNL u pacjentów powyżej 55 rż. (2, 9). Z kolei Leith (10) zaobserwował, że w grupie chorych, u których zmiany cytogenetyczne mają charakter złożony, przypadki mdr(+) są częstsze w porównaniu z pacjentami bez takich zmian. Podobnego zdania jest Legrand (11). Autor wykazał bardzo silną dodatnią korelację między współwystępowaniem genów mdr-1 i mpr-1(multidrug resistance-associated protein), a niekorzystnymi zmianami kariotypu. Z klinicznego punktu widzenia pacjenci mdr-1(+) bardzo źle odpowiadają na leczenie cytostatyczne. Obecnością genu mdr-1 tłumaczy się również gorsze wyniki leczenia u części chorych na ostrą białaczkę promielocytową (acute promyelocytic leukemia, APL), która zaliczana jest do lepiej rokujących. Z danych z piśmiennictwa wynika, że u pacjentów z APL w wieku> 60 lat CR po CHT uzyskuje się w 63% przypadków, a 5-letnie przeżycie w 26%, podczas gdy proporcje te u chorych <60 rż. wynoszą odpowiednio 87% i 37% (5).
Przypadki wtórnej OBNL, będącej następstwem leczenia chorób nowotworowych lub rozwijających się w przebiegu MDS, stanowią około 10-30% wszystkich nowo rozpoznanych OBNL (12). Najczęściej występują jako powikłanie chemioterapii lub radioterapii stosowanej w: raku piersi, chorobie Hodgkina, chłoniakach nieziarniczych (łącznie 50% przypadków wtórnych OBNL) (5, 3), jakkolwiek opisywane są również po leczeniu: szpiczaka plazmocytowego, czerwienicy prawdziwej, nowotworów jajnika i jądra (12). Główną rolę w rozwoju wtórnej OBNL przypisuje się lekom alkilującym oraz inhibitorom topoizomerazy II. W przypadku prokarbazyny i pochodnych nitrozomocznika przebieg kliniczny białaczki przypomina MDS z charakterystycznymi zmianami kariotypu dotyczącymi chromosomów 5 i 7 oraz dysplazją wszystkich szpikowych linii komórkowych. U chorych leczonych inhibitorami topoizomerazy II nieprawidłowości w badaniu cytogenetycznym dotyczą głównie 11q23.
U osób powyżej 60 rż. wtórne OBNL najczęściej są poprzedzone zespołem mielodysplastycznym, jakkolwiek dokładny odsetek zachorowań nie jest znany. Niektórzy autorzy uważają, że część „pierwotnych” OBNL ze zmianami cytogenetycznymi takimi jak: monosomie, delecje części chromosomów 5 i 7, również była poprzedzona nierozpoznanym wcześniej MDS. W obu grupach chorych przebieg kliniczny jest podobny i łączy się ze złą odpowiedzią na chemioterapię (5, 6).
Jak wspomniano, w przebiegu starzenia się ustroju czynność wielu narządów, nawet u osób klinicznie zdrowych, ulega pogorszeniu. Dochodzi do zmniejszenia przesączania kłębuszkowego i wydalania cewkowego w nerkach, w wątrobie do zaburzeń funkcji detoksykacyjnych (13). W układzie krwiotwórczym obserwuje się zmiany w podścielisku szpiku oraz postępujące zmniejszanie się liczby komórek krwiotwórczych (14). Oceniono, że około 60 rż. liczba prekursorów hematopoezy spada o połowę w stosunku do ich ilości w wieku 20 lat, a po 80 rż. o ponad 63%. Z tej przyczyny zastosowanie leczenia cytostatycznego prowadzi zazwyczaj do przedłużającej się hipoplazji szpiku i związanych z tym ciężkich powikłań. Dodatkowe obciążenie stanowią zaburzenia czynności innych narządów, których częstość wzrasta wraz z wiekiem. Ich obecność utrudnia, a czasem uniemożliwia, zastosowanie intensywnej chemioterapii. Przykładem mogą być m.in. trudności w podawaniu antracyklin u pacjentów z chorobami układu krążenia.
Leczenie indukujące CR jest zagadnieniem badanym przez licznych autorów. W 1989 r. EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) opublikowała wyniki leczenia u chorych powyżej 65 rż. z nowo rozpoznaną OBNL [średnia wieku 71 lat (1)]. Analizie poddano 2 grupy pacjentów w dobrym stanie ogólnym, u których zastosowano CHT lub leczenie paliatywne. W grupie chorych poddanych CHT uzyskano wydłużenie czasu przeżycia w porównaniu do grupy pacjentów leczonych paliatywnie, przy podobnej długości hospitalizacji. Badanie to wykazało jednoznacznie konieczność stosowania CHT u tych chorych> 60 rż., u których pozwala na to stan ogólny. Mało jest prac oceniających wyniki leczenia OBNL u pacjentów powyżej 80 rż. Największą, liczącą 29 chorych grupę, przedstawili DeLima i wsp.(1). Wykazali oni, że zastosowanie CHT nie wydłużyło czasu przeżycia u obserwowanych pacjentów. Autorzy nie zalecają CHT u chorych powyżej 80 rż., czyniąc wyjątek dla osób w bardzo dobrym stanie klinicznym. Jakkolwiek w tych przypadkach możliwe jest osiągnięcie CR i wydłużenie czasu przeżycia niektórych chorych, to postępowanie takie generalnie wiąże się jednak z dużym ryzykiem wczesnych zgonów, zwiaząnych z toksycznością leczenia oraz z długotrwałą pancytopenią (1).
Większość schematów indukujących remisję u osób powyżej 60 rż. zawiera antracyklinę i arabinozyd cytozyny (ARA-C). Schematy te są wzorowane na programach stosowanych w młodszej grupie wiekowej tj. <60 rż. Oceniono, że stosując schemat „3+7” u osób w wieku <60 rż., CR uzyskuje się w około 70% przypadków, podczas gdy u pacjentów> 60 rż. jedynie w 45-50% (15, 16, 17). Johnson i Liu In przeanalizowali wyniki 15 prób przeprowadzonych między 1985 a 1992 r. na łącznej liczbie 2255 pacjentów powyżej 60 rż. z nowo rozpoznaną OBNL. Wszyscy chorzy byli leczeni antracyklinami oraz ARA-C. CR uzyskano u 46% chorych (zakres 28-58%) przy związanej z terapią śmiertelności rzędu 30% (zakres 11-48%), przy czym średni czas trwania CR wynosił 10,5 miesiąca (zakres 8-16 mies.) (17). W celu poprawy wyników leczenia próbowano zastąpić daunorubicynę innymi antracyklinami lub mitoksantronem. Grupa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – E3993) (18) w dużych randomizowanych badaniach porównała skuteczność leczenia indukującego przy użyciu daunorubicyny (DNR), mitoksantronu (MIT) lub idarubicyny (Ida) w połączeniu z ARA-C u chorych w wieku powyżej 60 rż. Wyniki obserwacji mierzone odsetkiem CR nie wykazały różnic w efektywności wymienionych leków.
Ta sama grupa przeprowadziła również badania nad intensyfikacją leczenia indukującego przez dodanie do schematu „3+7” tioguaniny (TG)(schemat DAT). Porównano skuteczność 2 kursów DAT: „3+10” vs „1+5” (odpowiednio: 3 dni DNR + 10 dni ARA-C z TG oraz 1 dzień DNR + 5 dni ARA-C i TG)(19). Stwierdzono, że schemat „3+10” jest bardziej efektywny niż „1+5” (CR odpowiednio 66% vs 61%, czas przeżycia 23% vs 18%), tańszy (krótszy czas do uzyskania CR, a tym samym okres hospitalizacji, mniejsza liczba przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych i płytkowych), ale obarczony większym o 5% ryzykiem zgonu związanego z CHT.
W 1990 r. ukazała się praca Australijskiej Grupy Białaczkowej (20) sugerująca, że dodanie Etopozydu (VP-16) do schematu „3+7” w leczeniu indukującym wpływa na wydłużenie okresu trwania CR. Nie zostało to potwierdzone w badaniach AML11 (21). W próbie tej, która objęła 1314 chorych, porównywano trzy schematy leczenia indukującego: 1). DAT 3+10 dni, 2). ADE (cytarabina +daunorubicyna+etopozyd, 3+10+5 dni), oraz MAC (mitoxantron+cytarabina, 3+5 dni). Najwyższy odsetek całkowitych remisji uzyskano stosując leczenie DAT (DAT 62% CR, ADE 50% i MAC 55%). Nie znaleziono natomiast różnic w długości 5-letniego przeżycia (DAT – 12%, ADE – 8%, MAC – 10%). Manoharan i wsp. (22) w badaniach klinicznych II fazy leczenia chorych w wieku 60-84 lat, stosując przez 7-14 dni małe dawki cytarabiny w skojarzeniu z etopozydem i mitoksantronem, uzyskali znaczny odsetek odpowiedzi (50% CR, 28% PR) (22). Obserwacje te prowadzone były jednak na małej grupie chorych (18 pacjentów) i wymagają potwierdzenia na większym materiale.
Trudny problem terapeutyczny stanowi OBNL wysokiego ryzyka, charakteryzująca się m.in. krótkim czasem trwania CR, znacznym odsetkiem nawrotów i częstym występowaniem oporności na leczenie. Belhabri i wsp. (23) zaproponowali schemat leczenia indukującego, zawierający karboplatynę i MIT lub Ida. Badaniu zostało poddanych 39 pacjentów powyżej 60 rż. W grupie tej CR uzyskano w 28% przypadków (23). Saito i wsp. (24) zaproponowali protokół CAG, który zawiera: małe dawki ARA-C, aklarubicynę i granulocytowy czynnik wzrostu (G-CSF). Leczenie otrzymało łącznie 22 chorych> 65 rż. 10 z nich (45%) uzyskało CR, trwającą 8-15 mies.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

29

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

69

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

129

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. DeLima M. et al.: Treatment of newly-diagnosed acute myelogenous leukaemia in patients aged 80 years and above. Br J Haemat 1996, 93:89-95.
2. Bennett J.M. et al.: Long-term survival in acute myeloid leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. Cancer 1997, 80 (11suppl):2205-2209.
3. Rowe J.M.: Non-transplant management of older adults with acute myelogenous leukemia. "Leukemia 2002 towards the cure", 19-22 september 2002, Miami, USA. Abstract book, p.13.
4. Lancet J. et al.: Acute myelogenous leukemia and aging. In Hemat/Oncol Clin of North Amer, 2000, 14:251.
5. Grimwade D. et al.: the predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood, 2001, 98:1312-1320.
6. Gajewski J.L. et al.: Efficacy of intensive chemotherapy for acute myelogenous leukemia associated with pre-leukemic syndrome. J Clin Oncol., 1989, 7:1637-1645.
7. Willman C.L.: Molecular evaluation of acute myeloid leukemias. Semin Hematol, 1999, 36:390-400.
8. Zhu Y.M. et al.: Microsatelite instability and p53 mutations are associated with abnormal expressin of the MSH2 gene in adult leukemia. Leukemia,1999, 94:733-740.
9. List A.F. et al.: Benefit of cyclosporine modulation of drug resistance in patients with poor-risk acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group (SWOG) study. Blood, 2001, 98:1212-1220.
10. Leith C.P. et al.: Frequency and clinical significance of the expression of the multidrug resistance proteins MDR1/P-glycoprotein, MRP1, and LRP in acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood, 1999, 94:1086-1099.
11. Legrand O. et al.: Simultaneous activity of MRP1 and Pgp is corelated with in vitro resistance to daunorubicin and with in vivo resistance in adult myeloid leukemia. Blood, 1999, 94:1046-1056.
12. Leone G. et al.: The incidence of secondary leukemias; Haematologica, 1999, 84:937-945.
13. Pędich W., Jakubowska I.: Problemy leczenia farmakologicznego w wieku podeszłym. In: Pędich W., Szraniawski Z.: Farmakoterapia geriatryczna - wybrane zagadnienia. Warszawa PZWL, 1986:19-22.
14. Kuratowska Z.: Leczenie chorób układu krwiotwórczego i immunologicznego. In: Pędich W., Szraniawski Z.: Farmakoterapia geriatryczna - wybrane zagadnienia. Warszawa PZWL, 1986, 52-72.
15. Mayer R.J. et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med., 1994, 331:894-903.
16. Rees J.K. et al.: Principal results of the Medical Research Council´s 8th acute myeloid leukaemia trial. Lancet, 1986, 2:1236-1241.
17. Johnson P.R.E., Liu Yin J.A.: Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Haematol., 1993, 83:1-6.
18. Rowe J.M. et al.: A phase III study of daunorubicin vs idarubicin vs mitoxantrone for older patients (>55 yrs) with acute myelogenous leukemia (AML): a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E3993). Blood, 1998, 92:124a.
19. Rees J.K.H. et al.: Dose intensification in acute myeloid leukemia: greater effectiveness at lower cost. Principal report of the Medical Research Council´s AML9 study. MRC Leukaemia In Adults Working Party. Br J Haematol., 1996, 94:89-98.
20. Bishop J.F. et al. for the Australian Leukemia Study Group. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Blood, 1990, 75:27-32.
21. Goldstone A.H. et al.: Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older adults: the results of the United Kingdom Mwdical Research Council AML11 trial. Blood, 2001, 98(5):1302-11.
22. Manoharan A. et al.: Low dose combination chemotherapy for acute myeloid leukemia in elderly patients: a novel approach. Am J Haemat, 1997, 55:115.
23. Belhardi A. et al.: Continuous-infusion carboplatin in combination with idarubicin or mitoxantrone for high-risk acute myeloid leukemia: a randomised phase II study. Leuk Lymphoma, 1999, 36:45-55.
24. Saito K. et al.: Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor (CAG regiment) for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia (AML) and previously untreated elderly patients with AML, secondary AML and refractory anemia with excess blasts in transformation. Int J Hematol., 2000, 71:238-44.
25. Cassileth P.A. et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood, 1992, 79:1924-1930.
26. Stone R.M. et al.: Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine with standard-dose cytarabine. Blood, 2001, 98:548-553.
27. Mayer R.J. et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med., 1994, 331:896-903.
28.Lőwenberg B. et al.: On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol., 1989, 7:1268-1274.
29. Robinon N. et al.: Interleukin-2 after autologous stem cell trasplantation for hematologic malignancy: a phase I/II study. Bone Marrow Transplant., 1997, 19:435-442.
30. Dinndorf P.A. et al.: Expression of normal myeloid-associated antigen by acute leukemia cells. Blood, 1986, 67:1048-1053.
31. Jurcic J.G. et al.: Phase I trial of tergeted alpha particle therapy for myeloid leukemias with Bismuth-213-HuM195 (anti CD33). J Cin Oncol., 1999, 18:7a.
32. Sievers E.L. et al.: Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-tergeted chemotherapy: a phase I study of an anti-CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood, 1999, 93:3678-3684.
33. Sievers E.L. et al.: Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relaps. J Clin Oncol., 2001, 19:3244-3254.
34. Yu K.H. et al.: Augmentation of phenylobutyrate-induced diffrentation of myeloid leukemia cells using all-tras retinoic acid. Leukemia, 1999,13:1258-1265.
35. Karp J.E. et al.: Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. Curr Opin Oncol., 2001, 13:470-6.
36. Marcucci G. et al.: Phase 1 and pharmacodynamic studies of G-3139, a bcl-2 antisense oligonucleotide, in combination with chemotherapy in refractory or relapsed acute leukemia. Blood, 2003, 101:425-32.
37. Rowe J.M.: Treatment of acute myelogenous leukemia in older adults. Leukemia, 2000, 14:480-487.
38. Levis M. et al.: A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations. Blood, 2001, 98:885-889.
39. Fiedler W. et al.: Vascular endothelial growth factor a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia. Blood, 1997, 89:1870-1875.
40. Farag S.S. et al.: Is immunotherapy possible? "Leukemia 2002 towards the cure", 19-22 september 2002, Miami, USA. Abstract book, 13.
41. Lancet J.E. et al.: Farnesylotransferase inhibitors and myeloid malignances: phase I evidence of Zarnestra activity in high-risk leukemias (in Process Citation), Semin Hematol., 2002, 39(3 suppl 2):31-5.
42. Cortes J.E. et al.: Farnesylotransferase inhibitors: novel compounds in developement for the treatment of myeloid malignancies (in Process Citation) Semin Hematol., 2002, 39(3 suppl 2):26-30.
43. Steins M.B. et al.: Efficacy and safety of thalidomide in patients with acute myeloid leukemia. Blood, 2002, 99:834-9.
44. Smolich B.D. et al.: The anti angiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts. Blood, 2001, 97:1413-21.
45. Masters R.M. et al.: Stable remission after administration of the receptor tyrosine kinase inhibitor SU5416 in a patient with refractory acute myeloid leukemia. Blood, 2001, 98:241-3.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych