Z danych z piśmiennictwa wynika, że częstość zachorowań na ostrą białaczkę nielimfoblastyczną (OBNL) wzrasta wraz z wiekiem: od <1 przypadku na 100 000 ludności w wieku poniżej 30 lat do 15 na 100 000 około 80 roku życia (1). Z powodu starzenia się społeczeństw krajów wysoko rozwiniętych, a także w Polsce, zwiększa się liczba pacjentów z OBNL w wyższym przedziale wieku. Według większości autorów dolną granicą dla starszej grupy wiekowej jest 60 rok życia (2, 3, 4, 5, 6). Chorzy ci stanowią obecnie około 55% wszystkich przypadków OBNL (4). Problem ten więc nabiera niezwykle istotnego znaczenia klinicznego zwłaszcza, że wyniki leczenia OBNL u chorych w omawianej grupie wiekowej są istotnie gorsze w porównaniu z grupą chorych młodszych. Wieloletnie przeżycie uzyskuje się jedynie u ok. 5-8% pacjentów (3). Na taki przebieg choroby ma wpływ szereg czynników o niekorzystnym znaczeniu prognostycznym, których częstość wzrasta z wiekiem. Są to m.in. zmiany cytogenetyczne i molekularne, zwiększona ekspresja genów oporności na leki, częste występowanie zespołu mielodysplastycznego (MDS), wyprzedzających OBNL, zmniejszona rezerwa szpikowa oraz dodatkowe choroby utrudniające intensywną chemioterapię (CHT) (3).

Grimwade i wsp. (5) przebadali 1065 chorych w wieku 60-91 lat (średnia wieku 66 lat) pod kątem obecności zmian cytogenetycznych i zastosowanego leczenia cytostatycznego. Stwierdzili, że podobnie jak w młodszym przedziale wieku (OBNL <60 rż.), w zależności od zmian kariotypu chorych można podzielić na 3 grupy. Do grupy o dobrym rokowaniu zaliczyli chorych z translokacją: t (15; 17), t (8; 21) i inv (16), u których odsetek całkowitych remisji (CR) po CHT wyniósł 72%, oporność na leczenie (resistant disease, RD) – 8%, nawroty choroby (relapse rate, RR) – 56%. Grupa o złym rokowaniu obejmowała pacjentów z monosomią chromosomów (ch) 5 i 7 lub delecją długich ramion (ch) 5 lub 7. CR zaobserwowano u 26% chorych, RD – 56%, a RR – u 91%. W grupie o pośrednim stopniu ryzyka (bez zmian kariotypu bądź z zaburzeniami bez znaczenia rokowniczego) CR uzyskano u 63% pacjentów, a RD i RR wynosiły odpowiednio 77 i 78%. Autorzy ci poddali ocenie również częstość występowania anomalii cytogenetycznych w różnych grupach wiekowych. Stwierdzili, że zmiany chromosomalne o korzystnym rokowaniu w grupie wiekowej>55 rż. występują znacznie rzadziej niż u chorych młodszych (7% vs 25%), z kolei zmiany kariotypu obciążające rokowanie obserwowane są częściej (13% vs 6%). Częstość i mnogość zmian kariotypu u ludzi w wieku starszym związana jest prawdopodobnie ze zwiększoną wewnętrzną wrażliwością mikrośrodowiska szpiku na powstawanie mutacji genetycznych (7). Zhu i wsp. (8) wykazali, u chorych w starszym przedziale wieku, obecność mutacji genu p53, która odpowiedzialna jest za zwiększone ryzyko powstawania kolejnych zmian genetycznych.

Z wiekiem wzrasta również częstość występowania genu lekooporności mdr-1 (multidrug resistant gene) (3). Badania SWOG (Southwest Oncology Group) wykazały, że gen ten stwierdza się u ponad 70% chorych z nowo rozpoznaną OBNL u pacjentów powyżej 55 rż. (2, 9). Z kolei Leith (10) zaobserwował, że w grupie chorych, u których zmiany cytogenetyczne mają charakter złożony, przypadki mdr(+) są częstsze w porównaniu z pacjentami bez takich zmian. Podobnego zdania jest Legrand (11). Autor wykazał bardzo silną dodatnią korelację między współwystępowaniem genów mdr-1 i mpr-1(multidrug resistance-associated protein), a niekorzystnymi zmianami kariotypu. Z klinicznego punktu widzenia pacjenci mdr-1(+) bardzo źle odpowiadają na leczenie cytostatyczne. Obecnością genu mdr-1 tłumaczy się również gorsze wyniki leczenia u części chorych na ostrą białaczkę promielocytową (acute promyelocytic leukemia, APL), która zaliczana jest do lepiej rokujących. Z danych z piśmiennictwa wynika, że u pacjentów z APL w wieku> 60 lat CR po CHT uzyskuje się w 63% przypadków, a 5-letnie przeżycie w 26%, podczas gdy proporcje te u chorych <60 rż. wynoszą odpowiednio 87% i 37% (5).

Przypadki wtórnej OBNL, będącej następstwem leczenia chorób nowotworowych lub rozwijających się w przebiegu MDS, stanowią około 10-30% wszystkich nowo rozpoznanych OBNL (12). Najczęściej występują jako powikłanie chemioterapii lub radioterapii stosowanej w: raku piersi, chorobie Hodgkina, chłoniakach nieziarniczych (łącznie 50% przypadków wtórnych OBNL) (5, 3), jakkolwiek opisywane są również po leczeniu: szpiczaka plazmocytowego, czerwienicy prawdziwej, nowotworów jajnika i jądra (12). Główną rolę w rozwoju wtórnej OBNL przypisuje się lekom alkilującym oraz inhibitorom topoizomerazy II. W przypadku prokarbazyny i pochodnych nitrozomocznika przebieg kliniczny białaczki przypomina MDS z charakterystycznymi zmianami kariotypu dotyczącymi chromosomów 5 i 7 oraz dysplazją wszystkich szpikowych linii komórkowych. U chorych leczonych inhibitorami topoizomerazy II nieprawidłowości w badaniu cytogenetycznym dotyczą głównie 11q23.

U osób powyżej 60 rż. wtórne OBNL najczęściej są poprzedzone zespołem mielodysplastycznym, jakkolwiek dokładny odsetek zachorowań nie jest znany. Niektórzy autorzy uważają, że część „pierwotnych” OBNL ze zmianami cytogenetycznymi takimi jak: monosomie, delecje części chromosomów 5 i 7, również była poprzedzona nierozpoznanym wcześniej MDS. W obu grupach chorych przebieg kliniczny jest podobny i łączy się ze złą odpowiedzią na chemioterapię (5, 6).

Jak wspomniano, w przebiegu starzenia się ustroju czynność wielu narządów, nawet u osób klinicznie zdrowych, ulega pogorszeniu. Dochodzi do zmniejszenia przesączania kłębuszkowego i wydalania cewkowego w nerkach, w wątrobie do zaburzeń funkcji detoksykacyjnych (13). W układzie krwiotwórczym obserwuje się zmiany w podścielisku szpiku oraz postępujące zmniejszanie się liczby komórek krwiotwórczych (14). Oceniono, że około 60 rż. liczba prekursorów hematopoezy spada o połowę w stosunku do ich ilości w wieku 20 lat, a po 80 rż. o ponad 63%. Z tej przyczyny zastosowanie leczenia cytostatycznego prowadzi zazwyczaj do przedłużającej się hipoplazji szpiku i związanych z tym ciężkich powikłań. Dodatkowe obciążenie stanowią zaburzenia czynności innych narządów, których częstość wzrasta wraz z wiekiem. Ich obecność utrudnia, a czasem uniemożliwia, zastosowanie intensywnej chemioterapii. Przykładem mogą być m.in. trudności w podawaniu antracyklin u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Leczenie indukujące CR jest zagadnieniem badanym przez licznych autorów. W 1989 r. EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) opublikowała wyniki leczenia u chorych powyżej 65 rż. z nowo rozpoznaną OBNL [średnia wieku 71 lat (1)]. Analizie poddano 2 grupy pacjentów w dobrym stanie ogólnym, u których zastosowano CHT lub leczenie paliatywne. W grupie chorych poddanych CHT uzyskano wydłużenie czasu przeżycia w porównaniu do grupy pacjentów leczonych paliatywnie, przy podobnej długości hospitalizacji. Badanie to wykazało jednoznacznie konieczność stosowania CHT u tych chorych> 60 rż., u których pozwala na to stan ogólny. Mało jest prac oceniających wyniki leczenia OBNL u pacjentów powyżej 80 rż. Największą, liczącą 29 chorych grupę, przedstawili DeLima i wsp.(1). Wykazali oni, że zastosowanie CHT nie wydłużyło czasu przeżycia u obserwowanych pacjentów. Autorzy nie zalecają CHT u chorych powyżej 80 rż., czyniąc wyjątek dla osób w bardzo dobrym stanie klinicznym. Jakkolwiek w tych przypadkach możliwe jest osiągnięcie CR i wydłużenie czasu przeżycia niektórych chorych, to postępowanie takie generalnie wiąże się jednak z dużym ryzykiem wczesnych zgonów, zwiaząnych z toksycznością leczenia oraz z długotrwałą pancytopenią (1).

Większość schematów indukujących remisję u osób powyżej 60 rż. zawiera antracyklinę i arabinozyd cytozyny (ARA-C). Schematy te są wzorowane na programach stosowanych w młodszej grupie wiekowej tj. <60 rż. Oceniono, że stosując schemat „3+7” u osób w wieku <60 rż., CR uzyskuje się w około 70% przypadków, podczas gdy u pacjentów> 60 rż. jedynie w 45-50% (15, 16, 17). Johnson i Liu In przeanalizowali wyniki 15 prób przeprowadzonych między 1985 a 1992 r. na łącznej liczbie 2255 pacjentów powyżej 60 rż. z nowo rozpoznaną OBNL. Wszyscy chorzy byli leczeni antracyklinami oraz ARA-C. CR uzyskano u 46% chorych (zakres 28-58%) przy związanej z terapią śmiertelności rzędu 30% (zakres 11-48%), przy czym średni czas trwania CR wynosił 10,5 miesiąca (zakres 8-16 mies.) (17). W celu poprawy wyników leczenia próbowano zastąpić daunorubicynę innymi antracyklinami lub mitoksantronem. Grupa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – E3993) (18) w dużych randomizowanych badaniach porównała skuteczność leczenia indukującego przy użyciu daunorubicyny (DNR), mitoksantronu (MIT) lub idarubicyny (Ida) w połączeniu z ARA-C u chorych w wieku powyżej 60 rż. Wyniki obserwacji mierzone odsetkiem CR nie wykazały różnic w efektywności wymienionych leków.

Ta sama grupa przeprowadziła również badania nad intensyfikacją leczenia indukującego przez dodanie do schematu „3+7” tioguaniny (TG)(schemat DAT). Porównano skuteczność 2 kursów DAT: „3+10” vs „1+5” (odpowiednio: 3 dni DNR + 10 dni ARA-C z TG oraz 1 dzień DNR + 5 dni ARA-C i TG)(19). Stwierdzono, że schemat „3+10” jest bardziej efektywny niż „1+5” (CR odpowiednio 66% vs 61%, czas przeżycia 23% vs 18%), tańszy (krótszy czas do uzyskania CR, a tym samym okres hospitalizacji, mniejsza liczba przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych i płytkowych), ale obarczony większym o 5% ryzykiem zgonu związanego z CHT.

W 1990 r. ukazała się praca Australijskiej Grupy Białaczkowej (20) sugerująca, że dodanie Etopozydu (VP-16) do schematu „3+7” w leczeniu indukującym wpływa na wydłużenie okresu trwania CR. Nie zostało to potwierdzone w badaniach AML11 (21). W próbie tej, która objęła 1314 chorych, porównywano trzy schematy leczenia indukującego: 1). DAT 3+10 dni, 2). ADE (cytarabina +daunorubicyna+etopozyd, 3+10+5 dni), oraz MAC (mitoxantron+cytarabina, 3+5 dni). Najwyższy odsetek całkowitych remisji uzyskano stosując leczenie DAT (DAT 62% CR, ADE 50% i MAC 55%). Nie znaleziono natomiast różnic w długości 5-letniego przeżycia (DAT – 12%, ADE – 8%, MAC – 10%). Manoharan i wsp. (22) w badaniach klinicznych II fazy leczenia chorych w wieku 60-84 lat, stosując przez 7-14 dni małe dawki cytarabiny w skojarzeniu z etopozydem i mitoksantronem, uzyskali znaczny odsetek odpowiedzi (50% CR, 28% PR) (22). Obserwacje te prowadzone były jednak na małej grupie chorych (18 pacjentów) i wymagają potwierdzenia na większym materiale.

Trudny problem terapeutyczny stanowi OBNL wysokiego ryzyka, charakteryzująca się m.in. krótkim czasem trwania CR, znacznym odsetkiem nawrotów i częstym występowaniem oporności na leczenie. Belhabri i wsp. (23) zaproponowali schemat leczenia indukującego, zawierający karboplatynę i MIT lub Ida. Badaniu zostało poddanych 39 pacjentów powyżej 60 rż. W grupie tej CR uzyskano w 28% przypadków (23). Saito i wsp. (24) zaproponowali protokół CAG, który zawiera: małe dawki ARA-C, aklarubicynę i granulocytowy czynnik wzrostu (G-CSF). Leczenie otrzymało łącznie 22 chorych> 65 rż. 10 z nich (45%) uzyskało CR, trwającą 8-15 mies.