W ostatnich latach dokonano istotnego postępu w poznaniu molekularnych mechanizmów etiopatogenetycznych nieziarniczych chłoniaków złośliwych (NChZ). Przyczynił się on nie tylko do wyjaśnienia przyczyn transformacji nowotworowej komórek limfoidalnych, ale także zdecydował w dużej mierze o zmianie klasyfikacji histopatologicznej tej grupy nowotworów.

Obecnie obowiązująca klasyfikacja chorób rozrostowych układu chłonnego REAL (Revised European-American Lymphoma) lub opublikowana w 1999 roku klasyfikacja WHO (World Health Organization) uwzględniają podział tych chorób nie tylko w oparciu o obraz histopatologiczny, ale także w oparciu o obecność określonych markerów immunologicznych i molekularnych oraz prawdopodobny czynnik etiologiczny (tab. 1). Wpłynęło to w dużej mierze na uściślenie kryteriów diagnostycznych i opracowanie nowych strategii terapeutycznych dla określonych podtypów chłoniaków (1).

Do agresywnych NChZ (aNChZ) zalicza się B-komórkowe chłoniaki olbrzymiokomórkowe rozlane (DLBCL) i większość obwodowych chłoniaków T-komórkowych (tab. 1). Chłoniaki limfoblastyczne i Burkitt´a charakteryzuje bardziej burzliwy przebieg kliniczny, wymagający odrębnego leczenia nie będącego przedmiotem tej pracy.

Przez wiele lat schemat CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m² w dniu 1, doksorubicyna 50 mg/m² w dniu 1, winkrystyna 2 mg w dniu 1, prednizon 40 mg/m² w dniach 1-5) pozostawał standardowym schematem chemioterapii w aNChZ. Nie wykazano przewagi któregokolwiek ze stosowanych schematów leczenia II i III generacji nad CHOP, co w dużej mierze mogło wynikać z faktu nie brania pod uwagę obecności czynników rokowniczych (2-5). Wykazano natomiast, że wyniki leczenia B-komórkowych aNChZ są na ogół lepsze niż chłoniaków T-komórkowych (6-8).

W ostatnich latach podjęto badania kliniczne mające na celu optymalizację schematów leczenia w poszczególnych podgrupach chorych. Decyzje terapeutyczne w NChZ podejmowane są nie tylko w oparciu o rozpoznanie histopatologiczne, ale także o wiek chorego, stopień zaawansowania klinicznego choroby i inne czynniki rokownicze uwzględnione w Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (MIP) (tab. 2) (9).

Grupa GELA (Groupe d´Etudes des Lymphomes de l´Adulte) przeprowadziła randomizowane badanie w grupie 631 chorych poniżej 60 roku życia (rż.) (mediana 47 lat) z I/II stopniem zaawansowania choroby, porównujące 3 cykle CHOP i naświetlania w okolice „bulky tumor” (30-40 Gy) z 3 cyklami ACVBP (doksorubicyna 75 mg/m² w dniu 1, cyklofosfamid 1,2 g/m² w dniu 1, vindezyna 2 mg/m² w dniu 1 i 5, bleomycyna 10 mg w dniu 1 i 5, prednizon 60 mg/m² w dniach 1-5) podawanymi w odstępach 2 tygodni i następową konsolidacją (metotreksat, ifosfamid, etopozyd, cytarabina), bez dodatkowej radioterapii. Odsetek całkowitych remisji (CR) wynosił w obu badanych grupach 93%, ale chorzy otrzymujący ACVBP wykazywali dłuższy czas wolny od objawów choroby (EFS, event free survival). Po 5 latach odsetek ten wynosił 89% w grupie leczonej ACVBP i 80% w grupie leczonej za pomocą CHOP i naświetlań (p = .02). Chemioterapia wg programu ACVBP była dobrze tolerowana. Przeprowadzone badanie wskazuje, że ACVBP jest lepszą opcją terapeutyczną u chorych poniżej 60 rż. z niskim stopniem zaawansowania chłoniaka w porównaniu do skojarzonego programu CHOP z radioterapią (10).

Większą skuteczność programu ACVBP w porównaniu do CHOP wykazano także u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą. Grupa GELA przeprowadziła randomizowane badanie u 708 chorych (mediana wieku 65 lat), którzy otrzymywali 4 cykle ACVBP co 3 tygodnie z następową konsolidacją (jw.) versus 8 standardowych cykli CHOP w odstępach 3-tygodniowych. Odsetek CR nie różnił się istotnie w obu badanych grupach (58% versus 56%), ale chorzy otrzymujący ACVBP wykazywali dłuższy EFS (46% versus 33%, p = .002) i OS (53% versus 45%, p = .03) po 3 latach. W grupie chorych leczonych ACVBP częściej obserwowano leukopenię i małopłytkowość oraz ciężko przebiegające powikłania infekcyjne. Przeprowadzone badanie wskazuje, że schemat ACVBP jest bardziej toksyczny od CHOP, szczególnie u chorych w starszym wieku, ale istotnie poprawia wyniki leczenia w zaawansowanych stadiach chłoniaka (11).

Przedstawione badania zakwestionowały skuteczność radioterapii w przypadku ograniczonego zaawansowania aNChZ. Wskazały na możliwość poprawy odległych wyników leczenia poprzez intensyfikację standardowego schematu CHOP bez względu na stopień zaawansowania choroby, ale z ograniczeniami zależnymi od wieku pacjenta.

Badanie randomizowane grupy GELA przeprowadzone u 528 chorych powyżej 60 rż (mediana 68 lat), z I/II stopniem zaawansowania choroby i bez obciążających czynników rokowniczych wg MIP porównało 4 standardowe cykle CHOP i naświetlania w okolice „bulky tumor” (40 Gy) versus 4 cykle CHOP bez radioterapii. Odsetek tak leczonych chorych bez objawów choroby po 5 latach nie różnił się istotnie (61% versus 66%, p = 0,6), podobnie jak OS (67% versus 76%, p = 0,1). Dodatkowa analiza w podgrupie chorych powyżej 69 rż. wykazała jednak lepsze wyniki leczenia w odniesieniu do OS u pacjentów leczonych jedynie chemioterapią (p = .02). Wyniki tych badań potwierdzają brak skuteczności miejscowej radioterapii w ograniczonym stopniu zaawansowania chłoniaka i nakazują odstąpienie od tej formy leczenia w starszych grupach wiekowych (12).

Ostatnio przeprowadzone badania wykazały kolejne możliwości poprawy wyników leczenia u chorych w starszym wieku. Badania grupy niemieckiej (GHGNHL, German High-Grade Non-Hodgkin´s Lymphoma Study Group) przeprowadzone u 831 chorych wykazały istotny wzrost odsetka CR (48,6% versus 70,4%), 3-letniego EFS (42,5% versus 53,4%) i 3-letniego OS (49% versus 64,3%) po skróceniu czasu między standardowymi cyklami CHOP z 21 do 14 dni (CHOP-14). U wszystkich chorych z „bulky tumor” i/lub pozawęzłową lokalizacją choroby stosowano dodatkowo miejscową radioterapię (36 Gy). Chorzy leczeni skróconym CHOP-14 otrzymywali dodatkowo G-CSF począwszy od 4 dnia cyklu. Nie obserwowano bardziej nasilonych objawów ubocznych po zastosowaniu CHOP-14 w porównaniu ze standardowym cyklem CHOP. Nie wykazano także przewagi dołączenia etopozydu do standardowego CHOP (CHOEP) lub CHOP-14 (CHOEP-14) u chorych powyżej 60 rż. (13).

Badania grupy GELA wykazały z kolei poprawę wyników leczenia u chorych powyżej 60 rż. poprzez dołączenie do 8 standardowych cykli CHOP i miejscowej radioterapii (36-40 Gy) w okolicę „bulky tumor” przeciwciała anty-CD20 (rituksimabu) w dawce 375 mg/m² w 1 dniu cyklu (CHOP-R). Poprawę wyników leczenia po podaniu CHOP-R w porównaniu ze standardowym CHOP w odniesieniu do odsetka CR (76% versus 63%, p = .005), EFS (57% versus 37%, p <.001) i OS (70% versus 57%, p = .007) obserwowano we wszystkich podgrupach chorych niezależnie od obecności czynników ryzyka wg MIP (14).

Wydaje się zatem, że leczenie agresywnych NChZ u osób w wieku starszym powinno być oparte o chemioterapię według programu CHOP z ograniczonym zastosowaniem radioterapii. Celem osiągnięcia poprawy wyników leczenia w tej grupie wiekowej proponuje się modyfikację programu CHOP poprzez dodanie rituksimabu lub skrócenie czasu pomiędzy kolejnymi cyklami do 2 tygodni, z jednoczesnym zastosowaniem czynników wzrostu. Zastosowanie bardziej agresywnych form chemioterapii w tej grupie wiekowej prowadzi do znacznie nasilonych objawów toksycznych i nie przyczynia się do poprawy odległych wyników leczenia przeciwnowotworowego.

Przytoczone wcześniej badanie grupy GELA wykazało, że ACVBP jest lepszą opcją terapeutyczną u chorych poniżej 60 rż. z niskim stopniem zaawansowania chłoniaka w porównaniu do skojarzonego programu CHOP z radioterapią (10). Badania grupy niemieckiej (GHGNHL) sugerują ponadto że dołączenie etopozydu (100 mg/m² w dniach 1-3) do standardowego schematu CHOP (CHOEP) i naświetlań w okolice „bulky tumor” również poprawia wyniki leczenia w grupie chorych poniżej 60 rż. i niskim ryzykiem, tak w zakresie odsetka CR (89,3% versus 83,9%, p = .04), EFS (p = .013) i OS (p = .003) (15). Wyniki tych badań wskazują, że CHOP jest suboptymalnym schematem chemioterapii u chorych z aNChZ poniżej 60 rż., a jego intensyfikacja przyczyniać się może do poprawy odległych wyników leczenia. W celu uzyskania jeszcze lepszych wyników leczenia, podjęto próbę wykorzystania wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ASCT).

Grupa GELA wykazała, że chorzy z mniej niż 3 obciążającymi czynnikami rokowniczymi według MIP mają podobny EFS i OS z/bez ASCT jako konsolidacji leczenia indukującego remisję programem ACVBP. Jednocześnie wykazano, że chorzy posiadający 3 lub więcej obciążających czynników rokowniczych wg MIP osiągają lepsze wyniki leczenia po ASCT, tak w zakresie 8-letniego EFS (55% versus 39%, p = .02) oraz OS (64% versus 49%, p = .04) (16). Podobnie Santini i wsp. wykazali, że chorzy obciążeni co najmniej 3 czynnikami rokowniczymi według MIP osiągali lepsze wyniki leczenia w zakresie 3-letniego EFS po ASCT w porównaniu do chorych leczonych jedynie chemioterapią (87% versus 48%, p = .008) (17).

Interesujących danych dostarczyły również badania Reyes´a i wsp., którzy porównywali leczenie u chorych z 3 i więcej obciążającymi czynnikami rokowniczymi według MIP za pomocą ASCT poprzedzonego 6 pełnymi cyklami CHOP versus skróconą indukcją składającą się jedynie z 3 cykli CHOP. Wykazano, że chorzy leczeni pełną indukcją uzyskali lepsze wyniki w odniesieniu do EFS i OS w porównaniu do chorych leczonych indukcją skróconą (odpowiednio 54% i 63% versus 41% i 47%, p = .01 i p = .03) (18). Podobnie Verdonck i wsp. (19) oraz Martelli i wsp. (20) nie wykazali przewagi wczesnego zastosowania ASCT u chorych z opóźnioną reakcją na chemioterapię indukującą remisję („slow responders”).