Przewlekła białaczka szpikowa (pbs) spowodowana jest mutacją i klonalną proliferacją komórki macierzystej szpiku. Częstość zachorowań wynosi około 1-2 przypadki na 100 000 ludności. Szczyt zachorowań przypada na piątą dekadę życia (35). Pbs charakteryzuje się dwufazowym przebiegiem; pierwsza to faza przewlekła, trwająca średnio 3-5 lat. W naturalnym przebiegu faza ta przechodzi w fazę transformacji blastycznej, trwającej średnio kilka miesięcy, poprzedzonej lub nie fazą zaostrzenia. Nie są znane dokładne przyczyny i patomechanizm przejścia fazy przewlekłej pbs w przełom blastyczny. Wszystkie dostępne metody leczenia stosowane w fazie transformacji blastycznej wykazują zdecydowanie gorszą skuteczność, niż w fazie przewlekłej (7, 11, 15, 19, 30).

Markerem cytogenetycznym pbs jest chromosom Philadelphia (Ph), powstający w wyniku translokacji wzajemnej między ramionami długimi chromosomu 9 i 22, stwierdzany u około 95% chorych. Odpowiednikiem chromosomu Ph na poziomie molekularnym jest gen hybrydowy bcr/abl. Gen ten koduje białko, które ma dużą aktywność kinazy tyrozynowej i jest odpowiedzialne za transformację nowotworową komórek macierzystych szpiku (4,18).

Przed wyborem optymalnego sposobu leczenia dla danego chorego należy określić tzw. wskaźnik prognostyczny Sokala, którego wartość zależy od wieku pacjenta, wielkości śledziony, liczby płytek i odsetka blastów we krwi. Chorzy ze wskaźnikiem poniżej 0,8 zaliczani są do grupy niskiego ryzyka, 0,8-1,2 do pośredniego, powyżej 1,2 do wysokiego ryzyka. Wartość wskaźnika Sokala stanowi wskazówkę co do wyboru optymalnego postępowania terapeutycznego (38).

Odpowiedź na leczenie oceniana jest na poziomie hematologicznym (normalizacja parametrów krwi, szpiku i wielkości śledziony), cytogenetycznym i molekularnym (najczęściej metodą RT-PCR). Odpowiedź cytogenetyczna całkowita oznacza brak metafaz Ph(+), częściowa obecność 1-34% metafaz Ph(+), mniejsza 35-90% Ph(+). Remisję cytogenetyczną całkowitą lub częściową określa się jako remisję większą.

W latach pięćdziesiątych w leczeniu pbs wprowadzono busulfan, kilkanaście lat później hydroksymocznik. Leki te mają działanie cytoredukcyjne; u większości chorych uzyskiwana jest remisja hematologiczna, ale remisja cytogenetyczna tylko sporadycznie. Ich stosowanie poprawia jakość życia, wydłuża nieco czas trwania fazy przewlekłej, ale nie ma wpływu na naturalny przebieg białaczki (26, 35).

Na początku lat osiemdziesiątych pojawiły się pierwsze publikacje dotyczące stosowania w przewlekłej fazie pbs alfa-interferonu. Wykazano, że u większości chorych podawanie alfa-interferonu prowadzi do całkowitej remisji hematologicznej i u części z nich do całkowitej lub częściowej remisji cytogenetycznej. Czas trwania fazy przewlekłej wydłuża się średnio o 2 lata. Alfa-interferon był szeroko stosowany jako lek pierwszej linii w wybranej grupie chorych, nie kwalifikujących się do allotransplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (4, 11, 35).

Jedyną znaną dotychczas metodą, dzięki której możliwe jest wyleczenie pbs, jest allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego. Ograniczeniem stosowania tej metody jest wiek chorych oraz brak zgodnego w antygenach HLA dawcy szpiku. Sama allotransplantacja wiąże się z ryzykiem poważnych, w tym śmiertelnych powikłań, stąd też może być przeprowadzona tylko u części chorych (7, 11, 15, 35).

Istotną zmianę w podejściu terapeutycznym do pbs spowodowało wprowadzenie selektywnego inhibitora kinazy tyrozynowej – imatinibu. Rozpoczęte w 1998 roku badania kliniczne wykazały dużą skuteczność imatinibu w leczeniu fazy przewlekłej, zaostrzonej i przełomu blastycznego. W randomizowanym badaniu III fazy uzyskano znacząco lepsze wyniki leczenia imatinibem chorych z nowo rozpoznaną pbs w porównaniu z grupą leczoną alfa-interferonem z cytarabiną. Odsetek całkowitych remisji cytogenetycznych wynosił odpowiednio 68% i 7% po 12 miesiącach. Jednakże remisja molekularna, jak wykazują dotychczasowe badania, jest osiągana bardzo rzadko (14).

Imatinib jest lekiem selektywnie hamującym aktywność kinaz tyrozynowych, w tym białka kodowanego przez gen hybrydowy bcr/abl, które odgrywa kluczową rolę w patogenezie pbs. Po raz pierwszy imatinib został zastosowany w ramach próby klinicznej I fazy w 1998 roku (12). W roku 2001 został zarejestrowany w USA i Europie (także w Polsce) do leczenia chorych w fazie przewlekłej, u których uprzednio nie uzyskano remisji po leczeniu alfa-interferonem oraz u chorych w fazie zaostrzenia i przełomu blastycznego pbs.

Badania I fazy klinicznej obejmowały chorych w fazie przewlekłej pbs, którzy nie odpowiedzieli lub nie tolerowali leczenia alfa-interferonem, a następnie chorych z przełomem blastycznym pbs oraz ostrą białaczką limfoblastyczną (obl) Ph(+) (12, 13). Za skuteczną klinicznie ustalono dawkę 300 mg/dobę i wyższą, a leczenie było dobrze tolerowane, z nielicznymi objawami ubocznymi. Remisję hematologiczną uzyskano u 98% chorych w fazie przewlekłej, a odpowiedź cytogenetyczną u 53% (12). Odpowiedź na leczenie była gorsza w fazie transformacji blastycznej. W kryzie mieloblastycznej odpowiedź hematologiczną uzyskano u 45%, a w limfoblastycznej i u chorych na obl u 70% (13).

W badaniach II fazy klinicznej imatinib był zastosowany u chorych w fazie przewlekłej, którzy nie odpowiedzieli na leczenie alfa-interferonem, w fazie zaostrzenia, przełomu mieloblastycznego oraz u chorych na obl Ph(+). Wyniki leczenia przedstawia tabela 1. U chorych w fazie przewlekłej, leczonych dawką 400 mg/dobę, całkowitą remisję hematologiczną uzyskano u 95% chorych, remisję cytogenetyczną większą u 60%, a cytogenetyczną całkowitą u 41% (28). Wyniki leczenia chorych w fazie przyspieszonej (41) oraz w okresie transformacji blastycznej (37) były zdecydowanie gorsze. U chorych na obl Ph(+) odpowiedź na leczenie uzyskano u 60%, ale czas trwania remisji był krótki (2-3 miesiące) (37).

W III randomizowanej fazie badań klinicznych porównano skuteczność leczenia imatinibem (dawka 400 mg/dobę) oraz alfa-interferonem (5 mln j/m²/dobę) z małymi dawkami cytarabiny (20 mg/m²/dobę przez 10 dni miesiąca) u chorych z nowo rozpoznaną pbs w fazie przewlekłej. Wyniki tej fazy badań przedstawiono w tabeli 2. Po 12 miesiącach leczenia imatinibem całkowitą remisję hematologiczną uzyskano u 96% chorych, a całkowitą cytogenetyczną u 68% i wyniki te były znacząco lepsze, niż w grupie leczonych alfa-interferonem z cytarabiną (14). Po opublikowaniu wyników III fazy imatinib został zarejestrowany w USA (koniec 2002 r.) oraz w Unii Europejskiej i w Polsce (2003 r.) do leczenia chorych z nowo rozpoznaną pbs.

Jednym z ważniejszych działań ubocznych imatinibu jest mielosupresja (zwłaszcza granulocytopenia i małopłytkowość), częściej obserwowana w czasie leczenia chorych w fazie zaostrzenia i przełomu blastycznego (11, 15, 30). U chorych w fazie przewlekłej należy wstrzymać podawanie leku, jeżeli liczba granulocytów obniży się poniżej 1000/mm³, a płytek poniżej 50 000/mm³. Wystąpienie małopłytkowości lub granulocytopenii w czasie leczenia fazy przewlekłej jest złym czynnikiem rokowniczym; u tych chorych mniejsze jest prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji cytogenetycznej. Do innych objawów ubocznych, występujących w czasie leczenia imatinibem należą m. in.: nudności, skurcze mięśni, retencja płynów i obrzęki, bóle kostno-stawowe, wysypki skórne, biegunka, wzrost aktywności transaminaz (11, 30).

Optymalną dawką w leczeniu fazy przewlekłej pbs jest 400 mg/dobę, a fazy przyspieszonej lub przełomu blastycznego 600 mg/dobę. Minimalną dawką skuteczną jest 300 mg/dobę, największą zalecaną 800 mg/dobę. Nie powinna być podawana dawka mniejsza niż 300 mg/dobę. Im dawka jest wyższa, tym odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna jest lepsza i szybsza, ale i częstsze objawy niepożądane. W monitorowaniu leczenia zalecane jest wykonywanie badania cytologicznego i cytogenetycznego szpiku co 3 miesiące. Nie ma jednoznacznie przyjętych kryteriów oceny braku odpowiedzi na imatinib. Za nieskuteczne uważa się leczenie u tych chorych, u których po 3 miesiącach nie ma całkowitej remisji hematologicznej i brak jest odpowiedzi cytogenetycznej lub po 6-12 miesiącach nie jest osiągnięta większa remisja cytogenetyczna. U chorych, u których uzyskano remisję cytogenetyczną całkowitą lek należy podawać przewlekle, a skuteczność leczenia monitorować na poziomie molekularnym (11, 30).

Dotychczasowe wyniki badań wykazują, że pomimo osiągniętej trwałej całkowitej remisji cytogenetycznej u zdecydowanej większości chorych utrzymuje się choroba resztkowa, mierzona na poziomie molekularnym metodą RT-PCR (15). Wydaje się zatem, że leczenie imatinibem daje wydłużenie czasu trwania fazy przewlekłej, ale małą szansę uzyskania wyleczenia. Stąd też podjęto próby leczenia imatinibem w skojarzeniu z innymi lekami. Najważniejsze z nich to: podawanie imatinibu z alfa-interferonem oraz imatinibu z małymi dawkami cytarabiny. Badania te w ramach prób klinicznych są aktualnie prowadzone.

Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych na pbs pozostaje jedyną udokumentowaną metodą, dającą szansę uzyskania wyleczenia (4, 11, 15, 35). Efekt ten jest wynikiem wysokodawkowej chemioterapii (lub skojarzonej radio- i chemioterapii) stosowanej w leczeniu przygotowawczym przed przeszczepem oraz reakcji przeszczep przeciw białaczce, za którą odpowiedzialne są limfocyty T dawcy (1). Istotnym ograniczeniem dla allotransplantacji jest brak zgodnego w antygenach HLA dawcy szpiku oraz wysoka toksyczność, zwłaszcza dla chorych w bardziej zaawansowanym wieku (powyżej 40-50 roku życia).

Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych wiąże się z ryzykiem wystąpienia śmiertelnych lub pogarszających jakość życia chorych powikłań. Dlatego też rozważając wskazania do allotransplantacji należy ocenić czynniki prognostyczne przeżycia chorych po przeszczepieniu szpiku (19). Do najważniejszych należą: faza choroby, wiek chorego, czas od rozpoznania, rodzaj dawcy: pokrewieństwo, stopień zgodności w HLA, płeć (tab. 3).

Optymalnym dawcą krwiotwórczych komórek macierzystych jest zgodne w antygenach HLA rodzeństwo; przeżycia 5-letnie uzyskiwane są u 60-80% tak leczonych chorych (4, 11, 15). Przeszczep od dawcy niespokrewnionego, zgodnego w antygenach HLA lub dawcy rodzinnego, nie w pełni zgodnego, wiąże się z ryzykiem powikłań z powodu nasilonej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Przeżycia 5-letnie są nieco gorsze (50-70%) i zależą w głównej mierze od wieku pacjenta (4, 11, 15, 32). Niektóre publikacje ostatnich lat wskazują na podobne wyniki transplantacji od dawcy rodzinnego i niespokrewnionego, głównie dzięki bardziej doskonałym metodom doboru w antygenach HLA (8).

Wykazano, że wyniki allotransplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych przeprowadzonej w fazie przewlekłej są lepsze, niż wykonanej w fazie zaostrzenia lub transformacji blastycznej. Odsetek chorych przeżywających 3 lata wynosi odpowiednio 86%, 40%, 10-20% (15). Optymalnym czasem dla przeprowadzenia zabiegu jest okres 12 miesięcy od chwili rozpoznania pbs (7, 19, 31). Na jego wyniki wpływ ma m.in. uprzednio stosowane leczenie. Stosowanie busulfanu zwiększa śmiertelność związaną z przeszczepem, nie wykazano natomiast negatywnego wpływu leczenia za pomocą hydroksykarbamidu (17). Analizowano także wpływ leczenia alfa-interferonem na wyniki allotransplantacji. Początkowe doniesienia wykazały, że leczenie alfa-interferonem negatywnie wpływa na wynik allogenicznego przeszczepu (3). Sugerowano, że alfa-interferon nasila reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi poprzez zwiększenie ekspresji antygenów I i II klasy HLA. Wyniki innych badań zależności takiej nie potwierdziły. Obecnie przeważa pogląd, że kilkumiesięczna terapia interferonem nie ma ujemnego wpływu, ale lek należy odstawić na około 3 miesiące przed transplantacją (23). Dotychczas nie wykazano, czy leczenie imatinibem wpływa na wynik przeszczepienia allogenicznych komórek macierzystych.