© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 4/2006, s. 202-206
Krzysztof Mikulski, *Cezary Pakulski
Porównanie wpływu enoksaparyny i nadroparyny stosowanych w przedoperacyjnej profilaktyce przeciwzakrzepowej na czynność bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy u kobiet
The effects of enoxaparin and nadroparin on the blood-cerebrospinal fluid barrier function in women. A comparative study
Oddział Kliniczny Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Ratunkowej PAM w Szczecinie
kierownik: dr n. med. C. Pakulski
Summary
Background.Low-molecular-weight heparins (LMWH) are considered to be a standard anticoagulation prophylaxis in various surgical specialities. LMWH exert anticoagulant effects by accelerating the rate of factor Xa and thrombin inhibition through binding to antithrombin. It appears that LMWH may have important actions on vascular endothelium, including the endothelium in cerebral vessels, which plays a key role in numerous pathophysiological processes. These include hemostasis, inflammation, leukocyte trafficking, angiogenesis and tumour metastasis. LMWH may also change the properties of endothelium. We evaluated the effects of LMWH used for antithrombotic preoperative prophylaxis on the function and permeability of the blood-cerebrospinal fluid barrier (BCSFB).
Methods. After obtaining informed consent and Ethical Committee approval, 108 women, all aged over 50 years, were allocated to three groups to receive subcutaneously 20 mg enoxaparin, 2850 IU nadroparin or placebo before elective surgery of the lower part of the body performed under spinal anaesthesia. 10 ml of venous blood and 2 ml of spinal fluid was sampled during induction. Permeability indexes of the BCSFB were calculated, rated by a comparison of albumin (Qalb) and immunoglobulin G (QIgG) concentrations in the sampled specimens.
Results. Increased permeability for albumin and IgG was found in the enoxaparin group. There was a highly significant statistic difference in the Qalb between the enoxaparin group and both the nadroparin and placebo groups (p<0.001). Similar differences were found for the QIgG (p<0.01 and p<0.0001, respectively). The difference between the nadroparin and placebo groups was non significant for both Qalb and QIgG.
Conclusions. The results indicate that the previously described anti-inflammatory properties of nadroparin may play an important role in protection of the cerebral endothelium. The practical implications of our observation require further studies.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (CZZ) jest istotnym, ale wciąż niedocenianym problemem epidemiologicznym. Szacuje się, że tylko w USA z jej powodu hospitalizowanych jest rocznie ponad 200 tysięcy ludzi, a około 50 tysięcy z nich ginie z powodu masywnego zatoru tętnicy płucnej [1, 2]. Do CZZ, łącznie z jej najcięższą postacią – zatorem tętnicy płucnej, może dojść szczególnie często w okresie okołooperacyjnym. Najczęściej, jako powikłanie rozległych zabiegów w obrębie miednicy małej i jamy brzusznej oraz dużych zabiegów ortopedycznych [3, 4, 5]. Równie ważnym czynnikiem ryzyka jest wiek chorego. Powszechnie wiadomo, że u osób po 50 roku życia w sposób istotny zwiększa się liczba czynników ryzyka CZZ, a częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych znacznie wzrasta [6].
Najlepszą metodą leczenia CZZ jest jej zapobieganie [7]. Na szczególną uwagę zasługuje tu wykorzystanie heparyn drobnocząsteczkowych. Wstrzyknięte podskórnie stopniowo przechodzą do krążenia i wiązane przez komórki śródbłonka, działają przeciwzakrzepowo, poprawiając warunki reologiczne w mikrokrążeniu i powstrzymując powstawanie oraz rozwój skrzepliny żylnej. Heparyny drobnocząsteczkowe wywierają swoje działanie na wszystkie rodzaje śródbłonków naczyń, także w naczyniach mózgowych.
Śródbłonek naczyń mózgowych jest podstawowym elementem tworzącym tzw. bariery mózgowe. Bariery te wykształciły się z zadaniem oddzielenia struktur mózgowia od reszty tkanek ustroju i działają jak zróżnicowany filtr przenikalny dla jednych cząsteczek i substancji, a nieprzenikalny dla innych. Czynność barier mózgowych może być zmieniana, najczęściej w sposób niekorzystny, przez wiele czynników fizycznych, chemicznych, mechanicznych i biologicznych. Ze względu na coraz częstsze stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych, z różnych wskazań, interesujące jest, czy leki z tej grupy, działając bezpośrednio na śródbłonek, zmieniają funkcje barier mózgowych. Wiele farmaceutyków powszechnie i każdego dnia stosowanych w anestezjologii i intensywnej terapii, podanych w sytuacji zwiększonej przepuszczalności barier mózgowych, może ingerować w stan równowagi układów neuroprzekaźnikowych na korzyść układów wzbudzających i zwiększać metabolizm mózgu.
Celem pracy była ocena wpływu profilaktyki przeciwzakrzepowej heparynami drobnocząsteczkowymi na czynność bariery krew – płyn mózgowo-rdzeniowy oraz wpływu dwóch różnych preparatów heparyn drobnocząsteczkowych, enoksaparyny i nadroparyny, na przepuszczalność tej bariery.
Metodyka
Badania wykonano u kobiet, które poddane zostały planowym operacjom w obrębie kończyn dolnych, narządów miednicy mniejszej i podbrzusza. Zabiegi te wykonano w znieczuleniu podpajęczynówkowym. Badania obejmowały kobiety w wieku powyżej 50 roku życia, co najmniej rok od daty menopauzy, które negowały przyjmowanie kiedykolwiek i w jakiejkolwiek postaci hormonalnej terapii zastępczej. Do badań włączono chore ASA I i II, które poinformowane o ich celu i przebiegu wyraziły na nie pisemną zgodę. Zgodę na przeprowadzenie badań wydała Komisja Etyki Badań Naukowych PAM (BN-001/35/02). Osoby ze stwierdzonymi w badaniu podmiotowym i/lub przedmiotowym chorobami, które mogłyby modyfikować funkcję barier mózgowych były wykluczane. Według kryterium stosowania lub nie profilaktyki przeciwzakrzepowej chore podzielono losowo na 3 grupy, każda po 36 osób. Grupę I stanowiły kobiety, u których zastosowano enoksaparynę (Clexane, Aventis Pharma, Francja) w dawce 20 mg. Grupę II – kobiety, u których zastosowano nadroparynę (Fraxiparine, GlaxoSmithKline, GB) w dawce 0,3 ml (2850 j.m. aXa). Grupę III, kontrolną, stanowiły chore, u których nie zastosowano profilaktyki przeciwzakrzepowej, ani placebo. Enoksaparynę lub nadroparynę podawano 12 h przed operacją.
Chorym pobierano jednorazowo 10 ml krwi żylnej i 2 ml płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Krew pobierano w trakcie zakładania kaniuli dożylnej. PMR uzyskiwano po identyfikacji przestrzeni podpajęczynówkowej L3-4 za pomocą igieł 25G pencil-point, przed podaniem 3-4 ml 0,5% roztworu bupiwakainy. Po pobraniu próbki PMR, ale przed podaniem środka znieczulającego przetaczano dożylnie 500 ml płynu Ringera. Warunkiem pobrania PMR do badań było zidentyfikowanie przestrzeni podpajęczynówkowej przy pierwszym dostępie. Uzyskaną po odwirowaniu krwi surowicę oraz PMR zamrażano do temperatury -18°C. Próbki kodowane były w taki sposób, by niemożliwe było ich rozpoznanie i przyporządkowanie do odpowiedniej grupy w trakcie diagnostyki laboratoryjnej. Oceny czystości próbek PMR dokonywano na podstawie ich wyglądu oraz wyniku próby benzydynowej przeprowadzanej w celu wykrycia cząstek hemu.
W zebranych próbkach surowicy krwi i PMR oznaczano stężenia albuminy i immunoglobuliny G (IgG). Badania wykonywano dwukrotnie, a ostateczny wynik był średnią z dwóch pomiarów. Przy oznaczeniu stężeń albuminy w surowicy krwi stosowano technikę kolorymetrii z zielenią bromokrezolową. Stężenie albuminy w PMR oraz IgG w surowicy krwi i w PMR oznaczano metodą immunonefelometrii kinetycznej na autoanalizatorze białek Array 360. W oparciu o wyniki oznaczeń stężeń albuminy i IgG w równocześnie pobranych próbkach surowicy krwi i w PMR obliczano wskaźniki przenikania dla albuminy (QAlb) i immunoglobuliny G (QIgG) korzystając ze wzoru:
[8, 9]
Wartości wskaźników przenikania dla albuminy i IgG wykorzystane zostały do oceny stanu czynnościowego bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Wyniki zostały przedstawione w postaci wartości średniej z określeniem odchylenia standardowego i przedziału ufności dla średniej. Uzyskane wyniki badań oceniono statystycznie przy wykorzystaniu testu U-Manna-Whitneya. We wszystkich obliczeniach, jako graniczny przyjęto poziom istotności p=0,05.
Wyniki
Badaniami objęto 108 kobiet w wieku 69,6±7,8 lat (51-89). Nie stwierdzono istotnych różnic w wieku kobiet poszczególnych grup.
Średnie wartości współczynników przenikania albuminy (QAlb) i IgG (QIgG) dla poszczególnych grup kobiet przedstawiono w tabeli I. Różnice pomiędzy średnimi wartościami QAlb, uzyskanymi u badanych należących do grup I i II oraz I i III, były wysoce znamienne (p<0,001). Ocena statystyczna wypadła negatywnie, gdy porównywano ze sobą wyniki badań grupy II i III. Najwyższe wartości średnie QAlb stwierdzono w grupie chorych stosujących w profilaktyce przeciwzakrzepowej enoksaparynę, a najmniejsze w grupie kobiet, które otrzymały nadroparynę.
Tab. I. Porównanie średnich wartości wskaźników przenikania dla albuminy i immunoglobuliny G
| Grupa | n | Wskaźnik przenikania dla albuminy | Wskaźnik przenikania dla immunoglobuliny G |
| x?SD | -95% | +95% | x?SD | -95% | +95% |
| I | 36 | 4,62?1,34 | 4,17 | 5,08 | 2,90?0,94 | 2,58 | 3,22 |
| II | 36 | 3,56?1,43 | 3,07 | 4,04 | 2,21?0,72 | 1,97 | 2,45 |
| III | 36 | 3,66?0,69 | 3,42 | 3,89 | 2,04?0,50 | 1,87 | 2,21 |
| | PI-II<0,001;
PI-III<0,001; PII-III=NS | PI-II<0,01;
PI-III<0,0001; PII-III=NS |
Podobne wyniki uzyskano przy ocenie QIgG. Istotną różnicę wartości stwierdzono pomiędzy wynikami badań grup I i II (p<0,01) oraz I i III (p<0,0001), ale nie grup II i III.
Dyskusja
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kroegel C, Reissig A: Principle mechanism underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis. Respiration 2003; 70: 7-30.
2. White RH: The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107(23 Suppl. 1): 14-18.
3. Bergqvist D: Low molecular weight heparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery. Br J Surg 2004; 91: 965-974.
4. Davis JD: Prevention, diagnosis, and treatment of venous thromboembolic complications of gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 759-775.
5. White RH, Zhou H, Romano PS: Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90: 446-455.
6. White RH, Zhou H, Gage BF: Effect of age on the incidence of venous thromboembolism after major surgery. J Thromb Haemost 2004; 2: 1327-1333.
7. Rahim SA, Panju A, Pai M, Ginsberg J:Venous thromboembolism prophylaxis in medical inpatients: a retrospective chart review. Thromb Res 2003; 111: 215-219.
8. Garton MJ, Keir G, Vijaya LM, Thompson EJ:Age-related changes in cerebrospinal fluid protein concentration. J Neurol Sci 1991; 104: 74-80.
9. Pakulski C, Drobnik L, Millo B: Age and sex factors modifying the function of the blood-cerebrospinal fluid barrier. Med Sci Monit 2000; 6: 314-318.
10. Hornig CR, Busse O, Dorndorf W, Kaps M: Changes in CSF blood-brain barrier parameters in ischaemic cerebral infarction. J Neurol 1983; 229: 11-16.
11. Reiber H: Flow rate of cerebrospinal fluid (CSF) – a concept common to normal blood-CSF barrier function and to dysfunction in neurological diseases. J Neurol Sci 1994; 122: 189-203.
12. Seyfert S, Faulstich A: Is the blood-CSF barrier altered in disease? Acta Neurol Scand 2003; 108: 252-256.
13. Morris TA, Marsh JJ, Konopka R, Pedersen CA, Chiles PG: Anti-thrombotic efficacies of enoxaparin, dalteparin, and unfractionated heparin in venous thrombo-embolism. Thromb Res 2000; 100: 185-194.
14. O´Shaughnessy DF: Haemostasis and thrombosis: current clinical practice: low-molecular-weight heparins in the prophylaxis and treatment of thrombo-embolic disease. Hematology 2000; 4: 373-380.
15. Ryu KH, Hindman BJ, Reasoner DK, Dexter F: Heparin reduces neurological impairment after cerebral arterial air embolism in the rabbit. Stroke 1996; 27: 303-309.
16. Mary V, Wahl F, Uznan A, Stutzman JM: Enoxaparin in experimental stroke: neuroprotection and therapeutic window of opportunity. Stroke 2001; 32: 993-999.
17. Wahl F, Grosjean-Piot O, Bareyre F, Uzan A, Stutzmann JM: Enoxaparin reduces brain edema, cerebral lesions, and improves motor and cognitive impairments induced by a traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2000; 17: 1055-1065.
18. O´Connor CA, Cernak I, Vink R: Interaction between anesthesia, gender and functional outcome task following diffuse traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2003; 20: 533-541.
19. Krasnowska M, Kwaśniewski A, Rabczyński J, Fal A, Kuryszko J: Effect of heparin on the course of sulphur dioxide induced bronchitis in rats. Arch Immunol Exp 1998; 46: 17-24.
20. Zak-Nejmark T, Krasnowska M, Jankowska R, Jutel M: Heparin modulates migration of human peripheral blood mononuclear cells and neutrophils. Arch Immunol Ther Exp 1999; 47: 245-249.
