© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2004, s. 7-11
Marta Wawrzynowicz-Syczewska1, Ewa Karpińska1, Waldemar Urbanowicz1, Krzysztof Jurczyk1, Anna Rokicka1, Wojciech Polenceusz1, Natalia Matievskaja2, Vladimir Tsyrkunov2, Anna Boroń-Kaczmarska1
Porównanie skuteczności leczenia lamiwudyną i interferonem alfa przewlekłych zakażeń HBV
Effects of lamivudine versus interferon alfa in chronic HBV infection
1Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych PAM w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska
2Republik Hepatology Centre, Grodno, Belarus
Kierownik Centrum: prof. Vladimir Tsyrkunov
Streszczenie
W pracy porównano wyniki rocznego leczenia lamiwudyną (3TC) w dawce 150 mg dziennie u 36 chorych z wynikami cztero- lub sześciomiesięcznej standardowej kuracji interferonem alfa (IFN-a) u 28 chorych z różnymi klinicznymi formami przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Pod uwagę wzięto podstawowe markery immunoserologiczne zakażenia HBV (HBsAg, anty-HBs, HBeAg, anty-HBe) oraz aktywność enzymów wątrobowych w momencie rozpoczęcia leczenia, w chwili zakończenia kuracji i w sześć miesięcy po leczeniu. Pięciu chorych leczonych IFN-a w porównaniu z 2 chorymi na 3TC wyeliminowało antygen HBs i uległo serokonwersji do anty-HBs (17,7% v. 5,5%, p>0,2). Ponadto eliminację antygenu HBe na zakończenie leczenia i utrzymaną po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono u kolejnych 13 chorych otrzymujących IFN-a, i u 12 chorych na 3TC (46,4% v. 33,3%, p>0,2), ale serokonwersja do anty-HBe była ogólnie znacząco niższa w grupie chorych leczonych 3TC (11,1% v. 62,7%, p<0,001). Przejściową eliminację antygenu HBe i ponowne jego pojawienie się w surowicy krwi zanotowano w trakcie leczenia 3TC u 11 (30,6%) chorych, podczas gdy w grupie leczonych IFN-a nie notowano przypadków serorewersji (30,6% v. 0%, p<0,002). Odsetek trwałej normalizacji aminotransferaz był porównywalny w obu grupach (52,8% na 3TC v. 60% na IFN-a, p>0,5). W kilku przypadkach w grupie chorych leczonych lamiwudyną normalizacja aminotransferaz utrzymywała się w okresie obserwacyjnym pomimo braku, lub wobec przemijającego, efektu wirusologicznego. Zanotowano cztery przypadki zaostrzenia procesu zapalnego, przypominającego ostre wzw, w grupie chorych leczonych 3TC. Można stwierdzić, że wyniki leczenia interferonem i lamiwudyną były porównywalne na zakończenie kuracji, ale w okresie obserwacyjnym znamiennie częściej obserwowano nawroty choroby u chorych otrzymujących 3TC. Trwalszy efekt leczenia IFN-a przejawiał się również w znamiennie wyższym odsetku serokonwersji w tej grupie.
Summary
Results of four to six months interferon alfa treament (IFN-a,) in 28 patients were compared with one-year administration of lamivudine (3TC) in a daily dose of 150mg in 36 patients. Basic serological parameters (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe) and aminotransferase levels at the end of treatment and after six months follow-up were analysed.
Five patients on IFN-a v. 2 patients on 3TC (17.8% v. 5.5%, p>0.2) eliminated HBsAg and seroconverted to anti-HBs. Elimination of HBeAg, maintained also in the follow-up period, was noted in additional 13 patients in IFN-a group v. 12 patients in 3TC group (46.4% v. 33.3%, p>0.2), but overall seroconversion to anti-HBe was significantly lower in 3TC group (11.1% v. 62.7%, p<0.001). Transient loss of HBeAg was noted in 11 patients (30.6%) from 3TC group and was not observed in IFN-a group (30.6% v. 0%, p<0.002). Sustained aminotransferase normalisation was comparable in both groups (52,8% on 3TC v. 60% on IFN, p>0.5). In 3TC group sustained biochemical normalisation was also achieved in non-responders or relapsers. 4 cases of exacerbation after 3TC withdrawal were noted.
Effects of 3TC were comparable to those achieved with IFN-a at the end of treatment but at the end of follow-up number of relapsers on 3TC was significantly higher. More sustained effect of IFN-a was also expressed by the significantly higher seroconversion to anti-HBe.
WPROWADZENIE
Odkrycie analogów nukleozydowych, hamujących replikację wirusa typu B (HBV), stworzyło nowe możliwości terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (pzw) wywoływanego przez to zakażenie. Do niedawna jedyną powszechnie aprobowaną formą leczenia pzw B był interferon alfa, jednakże korzystny efekt terapeutyczny obserwowano u mniejszości chorych (1), a ponadto objawy uboczne i liczne przeciwwskazania do stosowania interferonu w zasadniczy sposób ograniczały liczbę odpowiednich kandydatów do interferonoterapii. Alternatywnych sposobów leczenia pzw B poszukiwano zwłaszcza dla chorych z marskością wątroby i po przeszczepach narządów.
Dzięki ogromnemu postępowi, jaki dokonał się w terapii zakażeń wywołanych wirusem HIV, odkryto wiele inhibitorów odwrotnej transktyptazy, skutecznych nie tylko w blokowaniu replikacji HIV, ale również hamujących funkcję odwrotnej transkryptazy innych wirusów, w tym HBV. Choć jest to zasadniczo wirus DNA, jego namnażanie wymaga w pewnym momencie etapu odwrotnej transkrypcji. Funkcję katalizatora tej reakcji pełni wirusowa polimeraza DNA działająca również jako rewertaza (2). Zaobserwowano, że niektóre blokery rewertazy HIV hamują także polimerazę DNA wirusa B i mogą być wykorzystane w terapii przewlekłych zakażeń wywołanych tym wirusem (3).
HBV, po wniknięciu do komórki wątrobowej za pośrednictwem swoistego receptora, wędruje do jądra komórkowego, gdzie jego kwas nukleinowy formuje kowalentnie zamknięty kolisty DNA (cccDNA) w odróżnieniu od tzw. formy wolnej genomowego DNA, zdolnej do zakażania kolejnych hepatocytów. Jądrowy cccDNA służy wirusowi jako matryca, na której stale powiela się RNA wykorzystywany w dalszych etapach transkrypcji i translacji (4). Zatem synteza nowych matryc może być hamowana przez zastosowanie inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Najlepiej poznanymi i najczęściej wykorzystywanymi w leczeniu pzw B analogami nukleozydowymi są lamiwudyna, famcyklowir, lobucavir i adefovir dipivoxil (3, 5).
Lamiwudyna (3TC), analog cytydyny (2´,3´-dideoxy-3´thiacytydyna), hamuje etap transkrypcji i tym samym uniemożliwia powstawanie potomnych wirionów i w konsekwencji zakażanie kolejnych hepatocytów. Przejawia się to skutecznym zahamowaniem replikacji wirusa i szybką eliminacją materiału genetycznego (HBV-DNA) z surowicy krwi. Na ogół towarzyszy temu eliminacja antygenu e (HBeAg) i normalizacja aktywności enzymów wątrobowych. Jednakże wkrótce po przerwaniu kuracji poziom wiremii powraca do stanu sprzed leczenia, ponownie pojawia się w surowicy HBeAg i zaostrzeniu ulega aktywność zapalna (6). Wynika to z mechanizmu działania leku, który nie ma wpływu na istniejącą już w jądrze komórkowym matrycę. Musiałby być podawany do czasu obumarcia wszystkich komórek, posiadających w swoich jądrach wspomniany cccDNA. Ponieważ zakażone hepatocyty żyją dość długo, nawet do 100 dni (7), leczenie z założenia powinno być długotrwałe aby mogło doprowadzić do całkowitej eradykacji zakażenia.
Nikłe powinowactwo lamiwudyny do natywnej polimerazy DNA i mała toksyczność względem mitochondriów czyni ten lek bezpiecznym i dobrze tolerowanym (8). Lek podawany jest doustnie w dawce 100-150 mg dziennie przez minimum rok. Jednakże długotrwałe podawanie 3TC powoduje powstawanie mutacji wirusowych, a tym samym lekooporności. Mutacja dotyczy wysoce konserwatywnego motywu YMDD odwrotnej transkryptazy, w którym znajduje się punkt uchwytu leku (9, 10). Są jednak sugestie, że pomimo mutacji wirusa kontynuacja leczenia wiąże się z niższym poziomem replikacji i mniejszą aktywnością zakażenia (11).
Zasadniczym pytaniem jest, czy lamiwudyna, jako bezpieczniejsza i wygodniejsza w stosowaniu, stanie się lekiem z wyboru w pzw B i całkowicie zastąpi interferon, czy będzie to terapia alternatywna u tych chorych, u których leczenie interferonem jest przeciwwskazane, albo okazało się nieskuteczne. Innym zagadnieniem, wymagającym rozstrzygnięcia, jest czas leczenia niezbędny do osiągnięcia trwałego efektu. W niniejszej pracy porównano wyniki rocznego leczenia lamiwudyną ze standardową cztero- lub sześciomiesięczną terapią interferonem alfa (IFN alfa-2a lub Wellferon) chorych z różnymi klinicznymi formami przewlekłego zakażenia wirusem typu B. Z praktycznego punktu widzenia do analizy wykorzystano podstawowe markery immunoserologiczne zakażenia i aktywność biochemiczną, wyrażoną aktywnością enzymów wątrobowych. Wykazano bowiem, że przejawem znacznego obniżenia replikacji HBV jest eliminacja HBsAg albo HBeAg i serokonwersja w zakresie tych antygenów (wytworzenie odpowiednich przeciwciał), a stan taki utrzymywany jest na ogół przez długi czas, zwykle do końca życia, bez progresji zmian w wątrobie (12, 13).
MATERIAŁ I METODY
Analizie poddano 64 chorych z przewlekłym zakażeniem HBV, u których wdrożono terapię przeciwwirusową. Wszyscy chory byli HBsAg- i HBeAg-dodatni (w testach Hepanostika firmy Organon Teknika, Holandia) przez co najmniej sześć miesięcy do czasu wdrożenia leczenia i mieli podwyższoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i/lub alaninowej (ALT) dwa lub więcej razy ponad górną granicę normy, która wynosiła 40 U/l. Wyjątek stanowili chorzy dializowani, u których obserwowano aktywność enzymów wątrobowych zbliżoną do normy. U wszystkich chorych przed kwalifikacją do leczenia wykonano gruboigłową biopsję wątroby. Obraz histologiczny zmian w wątrobie i współistnienie dodatkowych schorzeń, stanowiących ogólnie przyjęte przeciwwskazanie do podawania interferonu, było podstawą wyboru sposobu leczenia.
Dwudziestu ośmiu chorych (18 mężczyzn, 10 kobiet w wieku od 17 do 68 lat, średnio 42 lata) z histologicznie potwierdzonym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, bez obciążających schorzeń dodatkowych, zakwalifikowano do interferonoterapii. W leczeniu zastosowano interferon alfa-2a (Intron A, Schering-Plough) w dawce 5MU trzy razy w tygodniu przez cztery miesiące (17 chorych) lub sześć miesięcy (7 chorych). W czterech przypadkach do niniejszej analizy ujęto wyniki 6-miesięcznej reterapii z użyciem interferonu limfoblastycznego (Wellferon, Glaxo Wellcome). Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała w tej grupie chorych od 6 do 72 miesięcy, średnio 19 miesięcy.
Grupę 36 chorych (31 mężczyzn, 5 kobiet w wieku od 17 do 79 lat, średnio 52,6 lat) z histologicznie potwierdzonym przewlekłym zapaleniem (22 osoby) albo aktywną marskością wątroby (14 osób) zakwalifikowano do leczenia lamiwudyną (3TC). Lek podawano codziennie w dawce 150 mg przez rok. Okres obserwacji po zakończonym leczeniu wynosił tutaj od 6 do 24 miesięcy, średnio 9 miesięcy. Inne, niż marskość wątroby, przyczyny zdyskwalifikowania tych chorych od podawania interferonu przedstawiały się następująco: niestabilna choroba wieńcowa – 8 osób, niestabilna cukrzyca insulinozależna – 5 osób, współistniejąca choroba nowotworowa – 2 osoby, współistniejące zaburzenia autoimmunologiczne – 2 osoby, choroba psychiczna pod postacią depresji w wywiadzie – 3 osoby i leczenie immunosupresyjne po przeszczepie wątroby lub nerki – 2 osoby (tab. 1).
Tabela 1. Przyczyny kwalifikacji chorych do leczenia lamiwudyną (3TC).
| Powód kwalifikacji chorego do leczenia 3TC | Liczba chorych |
| Aktywna marskość wątroby | 14 |
| Niestabilna choroba wieńcowa | 8 |
| Niestabilna cukrzyca insulinozależna | 5 |
| Choroba nowotworowa | 2 |
| Zaburzenia autoimmunologiczne | 2 |
| Depresja w wywiadzie | 3 |
| Leczenie immunosupresyjne | 2 |
| Ogółem | 36 |
Dla oceny efektów terapii interferonem i lamiwudyną porównano w obu grupach aktywność biochemiczną i występowanie immunoserologicznych markerów zakażenia HBV w surowicy krwi na koniec kuracji i po sześciu miesiącach od zakończenia leczenia. Analizowano następujące markery zakażenia HBV: antygen HBs i przeciwciała anty-HBs oraz antygen HBe i odpowiednie przeciwciała. W analizie biochemicznej brano pod uwagę aktywność ALT i AST. Ci chorzy, którzy mieli wyjściowo prawidłowe aminotransferazy (3 chorych dializowanych, leczonych interferonem), byli wyłączeni z oceny aktywności biochemicznej.
Chorzy, którzy wyeliminowali antygen HBs, uznawani byli za wyleczonych (CO=całkowita odpowiedź). Dodatkowo pojawienie się przeciwciał anty-HBs uznawano za dowód eradykacji zakażenia HBV (ER). Za dobrą odpowiedź na leczenie uznawano sytuację, w której nastąpiła eliminacja antygenu HBe pod koniec leczenia i utrzymywała się w okresie obserwacyjnym (DO=dobra odpowiedź). Dodatkowo dowodem dobrej odpowiedzi było pojawienie się przeciwciał anty-HBe. U chorych, którzy byli HBe-ujemni na zakończenie kuracji, ale stawali się ponownie HBe-dodatni w okresie obserwacyjnym, rozpoznawano przejściową odpowiedź na leczenie (PO=przejściowa odpowiedź). Czwartą kategorię chorych stanowili ci, u których nie obserwowano żadnego wpływu na markery HBV (BO=brak odpowiedzi).
Trwała normalizacja biochemiczna była definiowana jako powrót aktywności aminotransferaz do normy w trakcie kuracji i w okresie obserwacyjnym, a przejściowa – jako normalizacja ALT i ASP pod koniec leczenia i zaostrzenie aktywności zapalnej w okresie obserwacyjnym.
U wszystkich chorych HBe-ujemnych dodatkowo wykonano jakościowe badanie materiału genetycznego wirusa (HBV-DNA) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR, QIAGEN/INNOGENETICS). Czułość metody wynosiła 103 kopii/ml.
Porównania parametrów w obu grupach dokonano przy użyciu testu c2 z poziomem istotności p poniżej 0,05.
WYNIKI
W grupie chorych leczonych interferonem uzyskano następujące wyniki:
? CO – 5 chorych (2 mężczyzn, 3 kobiety) – 17,85%, wszyscy ER,
? DO – 13 chorych (9 mężczyzn, 4 kobiety) – 46,4%,
? PO – nie obserwowano,
? BO – 10 chorych (7 mężczyzn, 3 kobiety) – 35,71%.
U wszystkich chorych z całkowitą odpowiedzią na leczenie obserwowano serokonwersję do anty-HBs (ER) i brak HBV-DNA w surowicy krwi. Wśród nich były trzy osoby leczone przez 6 miesięcy i dwie osoby na 4-miesięcznej kuracji.
Wszyscy chorzy z dobrą odpowiedzią, między innymi 9 osób leczonych przez 4 miesiące i 1 osoba na reterapii, wytworzyli przeciwciała anty-HBe w okresie obserwacyjnym i mieli ujemny wynik na obecność HBV-DNA w surowicy krwi. Ogółem u 18 osób (64,3%) zaobserwowano serokonwersję do anty-HBe po zakończonym leczeniu interferonem.
Odpowiedzi na leczenie towarzyszyła normalizacja aktywności aminotransferaz u 15 osób, a u pozostałych trzech enzymy utrzymywały się cały czas w granicach normy (chorzy dializowani).
Chorzy bez reakcji na interferon (w tym trzech na reterapii) mieli przez cały okres leczenia i w obserwacji podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych.
W grupie chorych leczonych 3TC zanotowano następujące wyniki:
? CO – 2 chorych (1 mężczyzna, 1 kobieta) – 5,5%, ER – 2,
? DO – 12 chorych (10 mężczyzn, 2 kobiety) – 33%,
? PO – 11 chorych (10 mężczyzn, 1 kobiet) – 30,6%,
? BO – 11 chorych (10 mężczyzn, 1 kobieta) – 30,6%.
Nie obserwowano istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie 3TC pomiędzy chorymi z pzw i z marskością wątroby. Wśród chorych z marskością w 4 przypadkach zanotowano dobrą odpowiedź, w 5 – przejściową i w pozostałych 5 przypadkach brak odpowiedzi na leczenie.
W 2 przypadkach całkowitej odpowiedzi (CO) na leczenie zanotowano serokonwersję do anty-HBs i brak HBV-DNA w surowicy krwi za pomocą badania PCR po sześciu miesiącach od zakończenia leczenia. W grupie chorych z dobrą odpowiedzią (DO) p/ciała anty-HBe w okresie obserwacyjnym wytworzyło tylko dwoje chorych. Chorzy ci byli również HBV-DNA-ujemni. Ogólnie więc p/ciała anty-HBe wytworzyło 4 chorych (11%) w grupie leczonych lamiwudyną.
Odpowiedź na leczenie 3TC była w każdym przypadku połączona z normalizacją biochemiczną. W przejściowej odpowiedzi (PO) obserwowano ponowny wzrost aktywności enzymów wątrobowych po skończonej kuracji u 9 osób; u 2 chorych normalizacja ALT i AST utrzymywała się pomimo serorewersji do HBeAg. U 4 spośród 9 chorych zaostrzenie aktywności biochemicznej po zakończonym leczeniu przypominało ostre wirusowe zapalenie wątroby z aktywnością ALT powyżej 500 U/l i przemijającą niedomogą funkcji wątroby w dwóch przypadkach.
W grupie chorych nieodpowiadających na leczenie (BO) normalizację enzymów wątrobowych, utrzymującą się również w okresie obserwacyjnym, zanotowano u 3 osób.
Ogółem trwała normalizacja enzymów wątrobowych wystąpiła u 19 chorych (52,8%) leczonych lamiwudyną.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Lok A.S., Heathcote E.J.: Gastroenterology, 2001; 120: 1828-1853.
2. Summers J., Mason W.S.: Cell, 1982, 29: 403-15.
3. Ganem D., Prince A.M.: N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1118-1129.
4. Tuttleman J., et al.: Cell, 1986; 47: 451-60.
5. Rosenberg P.M., Dienstag J.L.: Clinics in liver disease, 1999, 3: 349-61.
6. Lai C.L., et al.: Hepatology, 1997, 25: 241-244.
7. Nowak M., I wsp.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93: 4398-402.
8. Lixin C., et al.: J. Clin. Invest., 1995, 95: 555-563.
9. Buti M., et al.: Gastroenterol. Hepatol., 1999, 22(3): 117-21.
10. Hoonkoop P., et al.: Journal of Hepatology, 1997, 26: 1393-1395.
11. Melegari M., et al.: Hepatology, 1998; 27(2): 628-633.
12. Fattovich G., et al.: Hepatology, 1986; 6: 230-5.
13. Perillo R.P., Brunt E.M.: Ann. Intern. Med., 1991; 115: 113-5.
14. Lau G.K., et al.: J. Gastroenterol. Hepatol., 1999; 14: 3-12.
15. Nevens F., et al.: Gastroenterology, 1997; 113: 1258-63.
16. Dienstag J.L., et al.: N. Engl. J. Med., 1999, 341: 1256-63.
17. Lai C.L., et al.: N. Engl. J. Med., 1998; 339: 61-8.
18. The EASL Jury: EASL International Consensus Conference on Hepatitis B: J. Hepatol., 2003, 38: 533-40.
19. Villeneuve J.P, et al.: Hepatology, 2000, 31: 207-10.
20. Fattovich G., et al.: Hepatology, 1986; 6: 167-72.
21. Pichoud C., et al.: J. Hepatol., 2000; 32: 307-16.
