Do najistotniejszych współczesnych problemów zdrowia publicznego zaliczane są zakażenia wirusami pierwotnie hepatotropowymi: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV?, TTV?, SEN-V? obserwowane u ok. 5% populacji na świecie. Do chronizacji procesu, a w konsekwencji ewentualnego rozwoju marskości i pierwotnego raka wątroby dochodzi zasadniczo jedynie w zakażeniu HBV, HCV i HDV. Znane są też liczne manifestacje pozawątrobowe zakażenia tymi wirusami.

W Polsce zapadalność na zakażenie HBV wynosiła w latach 2000-2003 7,3-4,43/100 tys. i w przeciwieństwie do zakażenia HCV, stale się zmniejsza. Liczba osób zakażonych oceniana jest na ok. 730 tys., w tym aktywnie replikujących wirusa na ok. 380 tys. (15). Natomiast nieznana i bardzo trudna do oceny jest liczba pacjentów z minireplikacją HBV, bowiem różne znaczniki zakażenia HBV stwierdza się u ok. 20% populacji, w tym obecność HBsAg u 1-1,5%. U ok. 7% zakażonych dorosłych i aż u 90% niemowląt dochodzi do przejścia procesu zapalnego w stan przewlekły. 1,3-5,9% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby t. B rocznie rozwija marskość wątroby, czyli dotyczy to aż 25-40% zakażonych.

Celem leczenia przewlekłego zapalenia wątroby związanego z zakażeniem HBV jest uzyskanie trwałej supresji replikacji wirusa i remisja choroby wątroby. Skuteczność leczenia ocenia się wykazaniem: braku obecności HBV DNA w surowicy krwi, serokonwersji HBeAg do anty-HBe oraz (trudniej osiągalne) HBsAg do anty-HBs); normalizacji biochemicznej procesu zapalnego oraz poprawy obrazu histologicznego wątroby, czyli zahamowania, spowolnienia lub regresji aktywności zapalno-martwiczej i włóknienia miąższu wątroby (4,12). Skuteczna terapia zmniejsza ryzyko rozwoju marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego (HCC), prowadzi do zwiększenia przeżywalności, poprawy jakości życia, a także, co nie bez istotnego znaczenia epidemiologicznego,do ograniczenia zaraźliwości i szerzenia się zakażenia HBV. Wykazano bowiem, że prawdopodobieństwo zakażenia HBV po ekspozycji związanej z uszkodzeniem skóry wynosi aż 30%. Znane są też inne efektywne drogi zakażenia: np. seksualna, okołoporodowa, śródmaciczna.

Skuteczność terapii p wzw t. B, pomimo znacznego postępu wiedzy oraz intensywnych badań nad optymalnymi schematami terapeutycznymi i prób zastosowania nowych leków, pozostaje wciąż niewystarczająca.

Wstępna ocena osób zakażonych HBV obejmuje: wywiad (z uwzględnieniem czynników ryzyka zakażenia oraz narażenia na działanie czynników hepatotoksycznych np. alkoholu); badanie przedmiotowe; badania laboratoryjne (morfologia krwi łącznie z płytkami krwi, aktywność aminotransferaz, GGTP, fosfatazy alkalicznej, czas protrombinowy, stężenie bilirubiny, białka całkowitego z rozdziałem elektroforetycznym); ocenę replikacji HBV (HBeAg/anty-HBe, HBV DNA met.hybrydyzacji lub PCR); poszukiwanie innych przyczyn przewlekłej choroby wątroby (z podstawowych badanie stężenia: alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy, żelaza i ferrytyny, obecności autoprzeciwciał: ANA, ASMA, AMA, LKM-1), oznaczenie anty-HCV, anty-HIV; badania w kierunku wykrycia pierwotnego raka wątroby (AFP, USG jamy brzusznej); ocenę histopatologiczną bioptatu wątroby. Badanie histopatologiczne bioptatu wątroby umożliwia określenie etiologii uszkodzenia, aktywności zapalno-martwiczej (ang. grading) i stopnia zaawansowania włóknienia wątroby(ang. staging), jest też elementem oceny odpowiedzi na leczenie (4, 12).

Obecnie w Polsce do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby t. B zarejestrowane są następujące leki: rekombinowany IFN a, pegylowany IFN a, consensus IFN będący mieszaniną IFN a, IFN b i IFN g, naturalny IFN a z ludzkich leukocytów, oraz analogi nukleozydowe: lamiwudyna i ostatnio adefowir dipiwoksyl – choć brak jest szerszych doświadczeń krajowych w wykorzystaniu tego leku. Istnieje też kilka innych leków z grupy analogów nukleozydowych skutecznych u zakażonych HBV i oczekujących na rejestrację w Polsce.

Do ogólnie przyjętych kryteriów kwalifikujących do leczenia IFN alfa (4, 13) zaliczamy:

– obecność w surowicy HBsAg, HBeAg przez więcej niż 6 miesięcy i/lub obecny HBVDNA w surowicy krwi lub w wątrobie,

– wiek poniżej 65-70 roku życia,

– aktywność aminotransferaz przekraczająca normę, co najmniej dwukrotnie w czasie ostatnich 3 miesięcy (leczy się też pacjentów z prawidłową aktywnością aminotransferaz spełniających pozostałe kryteria kwalifikacji do leczenia, niemniej skuteczność takiej terapii jest niska),

– obecne histologicznie cechy przewlekłego zapalenia wątroby lub istotne klinicznie manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV,

– pisemna zgoda na leczenie i systematyczne monitorowanie.

Natomiast do kryteriów dyskwalifikujących od leczenia interferonem alfa zaliczamy:

a. kryteria bezwględne:

– brak możliwości współpracy z pacjentem,

– niespełnianie kryteriów kwalifikacyjnych,

– ciężkie choroby ogólnoustrojowe,

– choroby autoimmunologiczne,

– psychoza lub depresja!?,

– niepoddająca się leczeniu padaczka,

– niewyrównana marskość wątroby,

– ciąża i okres karmienia,

– neutropenia poniżej 1500 kom/mm³ lub trombocytopenia poniżej 50 tys/mm³;

b. kryteria względne:

– wiek powyżej 70 roku życia,

– niewyrównana cukrzyca,

– nefropatia cukrzycowa,

– łuszczyca,

– aktualnie prowadzone leczenie immunosupresyjne.

Niezależnie od powyższych, nie powinni być leczeni pacjenci, u których w surowicy nie wykrywa się HBV DNA lub liczba kopii HBV DNA w surowicy oceniana metodą PCR wynosi poniżej 10⁵ kopii/ml (wartość przyjęta arbitralnie – 4,9); dotyczy to zarówno terapii interferonem, jak i lamiwudyną. Kryteria te w sposób istotny ograniczają liczbę osób zakażonych HBV u których, dostępnymi aktualnie środkami, można w ogóle rozpocząć leczenie przyczynowe.

Znanych jest szereg czynników korzystnych prognostycznie przy leczeniu IFN alfa i należy do nich zaliczyć: płeć żeńską, krótki czas od momentu zakażenia, przebyte ostre wirusowe zapalenie wątroby, zakażenie szczepem dzikim HBV, obecność HBeAg w surowicy, niską wiremię HBV, wysoką aktywność aminotransferaz, duże nasilenie aktywności zapalnej w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby, brak współzakażenia HDV, HIV, ale i HCV- immunokompetencję (6, 13).

Kryteriami kwalifikacyjnymi do leczenia lamiwudyną są: aktywna replikacja HBV oraz histologiczne cechy przewlekłego zapalenia lub marskości wątroby, lub istotne klinicznie manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV. Czynnikiem korzystnej odpowiedzi na leczenie lamiwudyną u pacjentów HBeAg dodatnich jest wyjściowa aktywność aminotransferaz – im wyższa tym lepsza odpowiedź na leczenie.

Kolejnym lekiem przeciwwirusowym dostępnym od niedawna jest adefowir dipiwoksyl, analog nukleotydowy monofosforanu adenozyny. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne wykazały jego skuteczność w terapii pacjentów zarówno z obecnym HBeAg (1, 8), jak i zakażonych mutantami precore lub po przebytej serokonwersji w układzie „e”, a także w przypadkach oporności na uprzednio stosowaną lamiwudynę. Istnieją pojedyncze doniesienia o rozwoju oporności HBV na adefowir po roku jego stosowania.

U osób z obecnym HBeAg w surowicy w terapii pierwotnej, jako postępowanie standardowe, stosuje się interferon alfa podskórnie w dawce 5 mln jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Ostatnie doniesienia jednoznacznie wskazują, że bardziej skuteczne są preparaty pegylowane interferonu alfa stosowane raz w tygodniu (5).

Przy przeciwwskazaniach do stosowania interferonu podaje się lamiwudynę, doustnie, w dawce 100 mg/d; przy niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę w zależności od klirensu kreatyniny. Leczenie należy prowadzić co najmniej przez rok (zwykle dłużej), do uzyskania serokonwersji w układzie „e”.

Przy nieskuteczności terapii lamiwudyną zaleca się podawanie adefoviru w dawce 10 mg/d doustnie, z modyfikacją dawek u chorych z niewydolnością nerek. Nie ustalono jak dotąd optymalnego czasu terapii, ale zaleca się jej kontynuację ponad rok, szczególnie przy nieobecności HBeAg (1, 8).

W przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia IFN alfa w reterapii stosuje się inny preparat interferonu alfa (np. IFN naturalny, rekombinowany). Natomiast terapia skojarzona IFN alfa z lamiwudyną okazuje się że nie poprawia ostatecznej skuteczności leczenia. Inną opcją terapeutyczną jest podawanie podwójnej dawki IFN alfa przez kolejne 6 miesięcy, lub zastosowanie lamiwudyny w dawce jak wyżej. Reterapia IFN alfa, po poprzednim niepowodzeniu, daje niestety niewielki odsetek odpowiedzi pozytywnych (12). Terapia IFN alfa jak i lamiwudyną i adefovirem powinna być systematycznie monitorowana. U pacjentów nie zgłaszających się regularnie na kontrole należy rozważyć przerwanie terapii (kwestia bezpieczeństwa terapii). Z licznych objawów niepożądanych związanych z IFN alfa, występujących praktycznie u każdego pacjenta, z poważniejszych obserwuje się najczęściej depresję jak i supresję szpiku, co może być przyczyną przedwczesnego przerwania terapii. Natomiast lamiwudyna jest dobrze tolerowana przez pacjentów, a objawy niepożądane (najczęściej wysypki skórne, zapalenie trzustki) występują sporadycznie.

Po zakończeniu leczenia pacjent wymaga obserwacji i systematycznych konsultacji minimum przez 12 miesięcy. Celowym wydaje się wykonanie biopsji po 12 miesiącach od zakończenia terapii, przede wszystkim u pacjentów u których nie doszło do zahamowania replikacji HBV i u których rozważane jest podjęcie reterapii, oraz u tych pacjentów u których mimo zahamowania replikacji HBV obserwuje się nieoczekiwanie progresję kliniczną choroby.

W zależności od czasu oceny rozróżnia się odpowiedź w trakcie leczenia, bezpośrednio po jego zakończeniu (ETR – ang. end-of-treatment response), oraz 6 i 12 miesięcy po zakończeniu terapii (SR-6, SR-12 – ang. sustained response).

Przy osiągnięciu SR, w kontrolnej biopsji wątroby wykonanej po leczeniu, zazwyczaj obserwuje się częściową regresję zmian zapalno-martwiczych (4, 12).

Najbardziej czułym wykładnikiem obecności aktywnego zakażenia jest pomiar HBV DNA w surowicy; zmniejszenie wiremii poprzedza odpowiedź serologiczną, histologiczną i biochemiczną; najlepszym testem jest metoda PCR i ona powinna być stosowana do oceny aktywności zakażenia HBV (najnowsze testy wykrywają 10²-10³ kopii wirusa/mL). Techniki hybrydyzacji są znacznie mniej czułe (10⁵-10⁶ kopii/mL). Liczba pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną (np. w konkretnym badaniu klinicznym) jest de facto uzależniona od rodzaju i czułości zastosowanego testu molekularnego (9).

Skuteczność leczenia interferonem alfa (kryteria przedstawiono wyżej), według aktualnie zalecanego schematu terapeutycznego, u optymalnie zakwalifikowanego pacjenta wynosi ok. 56-60%, a wieloletnia trwałość odpowiedzi na leczenie oceniana jest na 50-90%. Niestety, u wszystkich skutecznie leczonych osób (według obecnych standardów oceny odpowiedzi na leczenie), niezależnie od sposobu prowadzenia terapii (IFN alfa, lamiwudyna, adefovir dipivoxil), stwierdza się dalej obecność materiału genetycznego HBV w wątrobie, co świadczy o niemożności całkowitej eradykacji wirusa z organizmu ludzkiego.

Porównując skuteczność leczenia przewlekłego zapalenia wątroby związanego z zakażeniem HBV i HCV, należy stwierdzić, że skuteczność dostępnych aktualnie terapii HBV jest niższa niż skuteczność terapii u pacjentów zakażonych HCV. Trwałą eliminację HCV uzyskuje się u ok. 72% leczonych, (biorąc pod uwagę wszystkie genotypy łącznie), przy czym w przypadku genotypu 1 skuteczność jest najniższa i nie przekracza – 61%, a przy zakażeniu genotypem 2 lub 3 – sięga aż 80% (7). Należy też podkreślić, że u większości zakażonych HCV u których uzyskano trwałą odpowiedź na leczenie, w przeciwieństwie do zakażonych HBV, nie stwierdza się materiału genetycznego HCV w wątrobie (być może jest to wynikiem niskiej czułości dostępnych metod – T. Michalak – informacja ustna).

Skuteczność leczenia IFN alfa u zakażonych HBV oczywiście jest też różna w poszczególnych grupach pacjentów. U osób z obecnym HBeAg, tanim i wiarygodnym wykładnikiem skuteczności leczenia jest dokonanie się serokonwersji w układzie „e”. Ostatnie doniesienia wskazują też na zależność odpowiedzi na leczenie od genotypu HBV. Wydaje się więc prawdopodobnym, że wkrótce oznaczanie genotypu HBV będzie zaliczane do podstawowych badań wstępnych, decydujących o długości prowadzenia terapii IFN alfa (6 lub 12 miesięcy). Odpowiedź na leczenie stwierdza się u ponad 50% chorych z aktywnością ALT przekraczającą normę pięciokrotnie, natomiast przy aktywności ALT przekraczającej normę 2-5 razy terapia jest skuteczna w 20-35%, i jeszcze niższa z prawidłową aktywnością ALT (4, 12, 21).

U pacjentów z ujemnym HBeAg (po serokonwersji w układzie „e” lub zakażonych mutantem precore) odpowiedź na leczenie oceniana jest na podstawie eliminacji HBV DNA i normalizacji ALT. Odpowiedź na leczenie nie zależy od dawki IFN alfa; jedynie wydłużenie czasu terapii do 12 miesięcy podwaja liczbę pacjentów trwale odpowiadających na leczenie (SR). Dużym problemem są nawroty, zdarzające się u ok. 50% osób, które początkowo dobrze zareagowały na terapię, nawet do 5 lat po jej zakończeniu. SR osiąga się u 15-25% leczonych, przy czym u 15-30% następuje po dłuższym czasie eliminacja HBsAg. Lepsze wyniki osiąga się wydłużając czas leczenia (2, 9).