© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2004, s. 18-25
Anita Wnuk
Wirusy hepatotropowe a zakażenie HIV
Hepatotropic viruses and HIV infection
Klinika Chorób Zakaźnych PAM w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska
Streszczenie
Zakażenia wirusami hepatotropowymi HBV i HCV często współistnieją u osób uzależnionych od dożylnych środków odurzających oraz wśród pacjentów zakażonych HIV. Odsetek zakażeń HBV w tej populacji pacjentów wynosi od 10% do 50%, a zakażeń HCV – nawet do 90%. Wszystkie wymienione wirusy przenoszą się drogą naruszenia ciągłości tkanek, a wśród osób uzależnionych – głównie drogą parenteralną.
Na podstawie wielu prowadzonych badań klinicznych na całym świecie wiadomo, że współistnienie zakażenia HIV, HBV i HCV pogarsza stan kliniczny i immunologiczny pacjenta oraz przyspiesza proces przejścia ze stanu zapalnego wątroby do marskości, skracając czas przeżycia chorego.
W poniższej pracy omówiono epidemiologię zakażeń wirusami hepatotropowymi u pacjentów HIV-pozytywnych, interakcje pomiędzy HIV, HBV i HCV, obrazy biopsyjne w wątrobie u pacjentów z koincydencją zakażenia tymi wirusami oraz zasady leczenia przeciwwirusowego.
Summary
A lot of HIV – infected patients and intravenous drug users have serological markers of hepatotropic viruses infection. From 10% do 50% of them have evidence of history of hepatitis B infection; 90% were anti – HCV positive. HCV, HBV and HIV are transmitted by percutaneous exposure and sexual intercourse but among intravenous drug users – chiefly by parenteral rout.
The relationship between this three quite different viruses remains unclear but clinical studies suggested that patients co – infected with HIV, HCV and HBV have higher risk of progression to chronic liver disease to AIDS.
In this paper the epidemiology of hepatotropic viruses in HIV – infected patients and the reciprocal interactions between HBV, HCV and HIV we discussed. The liver biopsy findings and treatment of HIV – positive patients with HBV and HCV infection were described.
![](img/bannery/wcierka2.png)
WSTĘP
Wirusy hepatotropowe to liczna grupa wirusów, do której należą: HAV ( hepatitis A virus), HBV ( hepatitis B virus), HCV ( hepatitis C virus), HDV ( hepatitis D virus), HEV ( hepatitis E virus) oraz HGV (hepatitis G virus).
Ze względów epidemiologicznych oraz konsekwencji zdrowotnych najważniejszymi wirusami hepatotropowymi są HBV i HCV.
U pacjentów zakażonych HIV, w większym odsetku niż w populacji niezakażonych występują markery serologiczne zakażenia wirusami hepatotropowymi HBV i HCV (18). Jak do tej pory, nie ustalono jednoznacznie przyczyn i skutków tego zjawiska. Wzajemne oddziaływania pomiędzy wirusami hepatotropowymi a HIV są nadal niejasne. Dotyczy to zarówno mechanizmów patogenetycznych, określających wpływ obecności zakażenia HBV i/lub HCV na replikację HIV oraz objawów klinicznych określających czy współistnienie zakażenia wirusami hepatotropowymi prowadzi do progresji choroby HIV. Istotne są również odwrotne zależności.
Początkowo można było sądzić, że współistniejące z HIV zakażenia HBV i/lub HCV nie odbiegają swym przebiegiem od przeciętnej populacji. Wskazywały na to badania z początku lat 90. Wright i wsp. w przeprowadzonych prospektywnych badaniach 512 homoseksualistów zakażonych HIV wykazali, że zakażenie HCV pozostawało bez wpływu na przebieg kliniczny zakażenia HIV (19). Obecnie jednak liczne badania kliniczne i obserwacyjne wykazują taką zależność. Sanchez-Quijano i wsp. stwierdzili szybszą progresję do marskości pozapalnej wątroby typu C u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu z niezakażonymi (12). Telfer i wsp. udokumentowali wyższe poziomy HCV-RNA u pacjentów HIV-pozytywnych niż u pacjentów niezakażonych (13, 14). Stanowi to dowód na istotną rolę układu immunologicznego w hamowaniu replikacji HCV. Quan i wsp. również sugerują, że zakażenie HIV ułatwia replikację HCV, co ma prowadzić do szybszej destrukcji wątroby (10). Dowodem na to mają być obrazy histopatologiczne bioptatów wątroby od osób zakażonych HIV i HCV jednocześ- nie. Stwierdzono obecność nacieków zapalnych w przestrzeniach wrotnych, zwyrodnienie tłuszczowe i białkowe, uszkodzenie i rozplem nabłonka dróg żółciowych. Inne badania nie potwierdzają tych obserwacji.
Pomimo pewnych rozbieżności w badaniach klinicznych nie podlega dyskusji fakt, że problemy hepatologiczne mają decydujący wpływ na jakość i długość życia pacjentów zakażonych wirusem HIV. Z nich na plan pierwszy wysuwają się następstwa kliniczne zakażeń wirusami HBV i HCV, szczególnie częste w tych grupach ryzykownych zachowań, w których transmisja HIV odbywa się podobnymi drogami (przyjmowanie narkotyków dożylnie, kontakty seksualne). U zakażonych HIV i wirusami hepatotropowymi wzrasta liczba nowotworów wątroby o tej etiologii. Pierwotny rak wątroby może występować u zakażonych HIV w młodszym wieku, a też po krótszym czasie od zakażenia HBV i HCV (15).
W ostatnich latach w ośrodkach leczących pacjentów zakażonych HIV zanotowano znaczący wzrost hospitalizacji spowodowanych chorobami wątroby. Również liczba zgonów z powodu przewlekłych następstw zakażeń wirusami hepatotropowymi wzrosła bardzo znacznie. Obecnie przewlekłe zapalenie wątroby typu C i jego powikłania stanowią jedyną przyczynę hospitalizacji aż u trzech czwartych pacjentów HIV-pozytywnych. Niewydolność wątroby, będąca konsekwencją takich powikłań przewlekłego zapalenia wątroby typu C jak: krwawienia z żylaków przełyku, zespół wątrobowo-nerkowy czy spontaniczne zapalenie otrzewnej stanowi piątą przyczynę zgonu u zakażonych HIV (5, 6). Jak wykazali Ragni i wsp. zakażenie HIV zwiększa 4-krotnie ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby u osób z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby typu C (11).
PATOMECHANIZM USZKODZENIA WĄTROBY
Wirus HIV nie jest wirusem hepatotropowym, ponieważ hepatocyt nie jest komórką docelową dla HIV. Proces replikacji wirusa HIV zachodzi w komórkach Borowicza-Kupfera (makrofagi wątrobowe) oraz w komórkach śródbłonka naczyń zatokowych i dróg żółciowych. Zakażone komórki, które nie uległy zniszczeniu pozostają rezerwuarem zarazka. W miarę postępu choroby, czyli systematycznej destrukcji układu immunologicznego, zniszczeniu ulegają również komórki Borowicza-Kupfera i komórki śródbłonka. Prowadzić to może do zakażenia hepatocytów, które nie posiadają receptora CD4. Procesy te powodują, że w zaawansowanym stadium zakażenia HIV wątroba staje się istotnym, ogromnym źródłem wirusa HIV (18).
Patomechanizmy współistniejących zakażeń HIV i wirusami hepatotropowymi są obecnie przedmiotem wielu badań. Zakażenie HIV wydaje się pogarszać przebieg zakażenia HCV przyspieszając postęp włóknienia i rozwój marskości. Mechanizm, w którym zakażenie HIV zwiększa ryzyko progresji choroby wątroby związanej z zakażeniem HCV pozostaje niejasny. Wskazuje się na możliwość replikacji HCV w komórkach zakażonych HIV. Postępujące zmniejszenie puli limfocytów CD4, proliferacja ich defektywnych klonów i zwiększona apoptoza mogą osłabiać zwykle już ograniczoną odpowiedź immunologiczną na antygen HCV (17).
Zylberberg i wsp. przeprowadzili badania porównawcze, dotyczące zmian histopatologicznych w wątrobie, pomiędzy osobami HIV-pozytywnymi i HIV-negatywnymi, zakażonymi HCV. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy tymi grupami, tam gdzie liczba limfocytów CD4+ u osób zakażonych przekraczała 400 komórek/mm3. Różnice uwidoczniły się dopiero pomiędzy grupą pacjentów HIV-negatywnych a HIV-pozytywnych, gdy liczba limfocytów CD4+ w tej drugiej grupie była poniżej 400 komórek/mm3. Stwierdzono znacząco mniej nacieków zapalnych okołowrotnych i martwicy kęsowej w grupie osób HIV-pozytywnych. Tym samym wykazano, że im większe uszkodzenie układu immunologicznego, zwłaszcza odpowiedzi komórkowej, tym mniejsze nasilenie zmian zapalnych w wątrobie (20). Obserwacje te stanowią dowód znacznego upośledzenia odpowiedzi komórkowej u zakażonych HIV. Z drugiej strony świadczą o tym, że uszkodzenie wątroby w przebiegu zakażenia HCV zależy od układu immunologicznego.
Mechanizm niszczenia hepatocytów w przebiegu zakażenia HCV polega na bezpośrednim uszkodzeniu komórek wątrobowych, wywołanym replikacją wirusa (efekt cytopatyczny). Jest on odmienny od opisywanego w przypadku zakażenia HBV, gdzie dominuje uszkodzenie hepatocytów na drodze immunologicznej (atak cytotoksycznych limfocytów CD8+ przeciwko hepatocytom posiadającym na powierzchni antygen HBc). Mechanizm niszczenia hepatocytów w przebiegu zakażenia HIV pozostaje nieznany.
HIV jest także potencjalnym modulatorem odpowiedzi immunologicznej poprzez wpływ na regulację produkcji wybranych cytokin, między innymi: IL-4, IL-5, TGF-beta, które mogą promować proliferację hepatocytów i rodzaj włóknienia. U zakażonych HIV wskutek upośledzenia funkcji limfocytów CD4 dochodzi do zmiany profilu uwalnianych cytokin. W modelu eksperymentalnym wykazano związek pomiędzy fenotypem immunologicznym gospodarza, a procesem włóknienia. U części zakażonych HIV degradacja CD4 zmienia rozkład cytokin wewnątrzwątrobowych, utrwalając przewagę cytokin uwalnianych przez subpopulację Th2. Te cytokiny aktywując komórki gwiaździste, promują odkładanie kolagenu co wraz ze wzmożoną proliferacją hepatocytów prowadzi do rozwoju marskości i raka pierwotnego wątroby. W myśl tej hipotezy wzrost liczby limfocytów CD4 i rekonstrukcja układu immunologicznego pod wpływem terapii antyretrowirusowej może poprzez utrwalenie przewagi cytokin uwalnianych przez subpopulację Th1 osłabić postęp włóknienia i wpływać korzystnie na historię naturalną współistniejącego zakażenia HCV (6).
Omawiając patomechanizm uszkodzenia wątroby u pacjentów zakażonych HIV i wirusami hepatotropowymi jednocześnie należy zwrócić uwagę na istotny, z punktu widzenia patogenezy zakażenia HBV i HCV, defekt ilościowy i jakościowy makrofagów wątrobowych, występujący w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. Defekt ten determinuje w sposób istotny naturalny przebieg tych zakażeń.
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻEŃ WIRUSAMI HEPATOTROPOWYMI U PACJENTÓW HIV (+)
Zakażenie HBV
Zakażenie HBV jest dość szeroko rozpowszechnionym zakażeniem wśród pacjentów HIV (+). Ogólnie podaje się, że 5% całej populacji osób zakażonych HIV posiada markery zakażenia HBV. Odsetek ten waha się od 2 do 25% i wyższy występuje w krajach rozwijających się (Afryka, Azja, Ameryka Południowa) a niższy w krajach wysoko uprzemysłowionych Europy Zachodniej i Ameryki Północnej.
W Polsce odsetek pacjentów HIV (+) zakażonych jednocześnie HBV ocenia się na 30%. W materiale własnym odsetek pacjentów HIV-pozytywnych wykazujących markery zakażenia HBV (przeciwciała anty-HBc total)wynosił 48,8% (18). Wśród osób uzależnionych od dożylnych środków odurzających odsetek ten jest jeszcze wyższy i wynosi do 50%. Z danych tych wynika, że Polska upodabnia się do krajów rozwijających się. Niezbędna więc staje się potrzeba rozszerzenia wskazań do szczepień przeciwko wzw B i objęcia nim populacji osób zakażonych HIV. W badaniach Piot i wsp. stwierdzono, że w populacji homo-seksualnych mężczyzn poddanych szczepieniu przeciwko HBV, 50% HIV-pozytywnych pacjentów nie wyprodukowało przeciwciał anty-HBs, w porównaniu z 10% odsetkiem HIV-negatywnych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na szczepienie (7, 8). Wyniki tych badań świadczą o niewydolności układu immunologicznego u zakażonych HIV. Jednak zaleca się przeprowadzenie szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, ze względu na występujące w tej populacji chorych większe ryzyko zachorowania. Do szczepień należy jednak kwalifikować osoby HIV-pozytywne we wczesnym stadium zakażenia, aby odsetek osób, które odpowiedziały na szczepienie był jak najwyższy.
Drogi przeniesienia zakażenia są takie same jak wirusa HIV. Transmisja drogą kontaktów seksualnych jest stosunkowo częsta w krajach rozwiniętych. Dotyczy to około 50% wszystkich rozpoznawanych przypadków. Markery zakażenia HBV występują częściej u mężczyzn o orientacji homoseksualnej w porównaniu z osobami heteroseksualnymi. Piot i wsp. określili, że ryzyko zakażenia HBV u homoseksualnych mężczyzn jest trzykrotnie wyższe w populacji osób zakażonych HIV w porównaniu z populacją niezakażonych.
Zakażenie poprzez krew, preparaty krwiopochodne oraz inwazyjne procedury medyczne stanowi ogromny problem w krajach rozwijających się oraz nadal jest problemem w Polsce. Wirusowe zapalenie wątroby typu B jest jednym z najczęściej stwierdzanych zakażeń szpitalnych.
Transmisja wertykalna zakażenia HBV jest bardzo zróżnicowana i zależy od statusu klinicznego ciężarnej. Do zakażenia dochodzi wskutek uszkodzenia bariery łożyskowej, prawdopodobnie poprzez przeniesienie zakażenia HBV w mononuklearach krwi obwodowej, które mogą być źródłem pozawątrobowej replikacji wirusa. Sytuacja zmienia się dramatycznie, gdy ciężarna jest HBsAg+, HBeAg+ oraz w jej surowicy wykrywa się HBV-DNA. Ryzyko transmisji wertykalnej wynosi wtedy 70-90%, a nawet do 100% (2, 4).
Zakażenie HCV
Odsetek pacjentów zakażonych HIV i wykazujących markery zakażenia HCV wynosi około 40% (1). W Polsce odsetek ten jest prawie dwukrotnie wyższy i wynosi od 40% do 80%. W materiale własnym u 56,8% pacjentów HIV (+) stwierdzono obecność przeciwciał anty-HCV (18). Wśród osób uzależnionych od dożylnych środków odurzających odsetek ten sięga 90%. Tak wysoki odsetek zakażenia HCV wśród pacjentów HIV-pozytywnych jest dowodem na to, że w Polsce nadal zakażenie HCV przenosi się drogą dożylną, wskutek przyjmowania narkotyków. Dane podają, że transmisja zakażenia HIV w Polsce w 60% dokonuje się drogą dożylnego przyjmowania narkotyków. Badania w grupie osób uzależnionych od narkotyków wykazały, że po 10 miesiącach przyjmowania narkotyków dożylnie u 80% pacjentów stwierdza się zakażenie HCV, u 60% – markery zakażenia HBV, a u 20% – przeciwciała anty-HIV (16).
Drogi przeniesienia zakażenia HCV są również takie same jak HIV. Zakażenie HCV przenosi się przede wszystkim drogą parenteralną. Stąd używane do niedawna określenie dla hepatitis C jako „potransfuzyjne zapalenie wątroby”. Stosowane obecnie w służbie krwi nowoczesne testy do wykrywania zakażenia HCV pozwalają ograniczyć szerzenie zakażenia HCV drogą przetoczenia krwi.
Transmisja seksualna zakażenia HCV jest stosunkowo niska i wynosi około 5%. Dane epidemiologiczne nie są jednak jednoznaczne. Generalnie zakażenie HCV należy do chorób przenoszonych drogą płciową. Transmisja wertykalna również wynosi około 5% i wprost proporcjonalnie zależy od poziomu wiremii HCV-RNA u matki. Należy zwrócić uwagę, że współistnienie zakażenia HIV u matki podwyższa ryzyko transmisji wertykalnej HCV aż do 35%. Zależność odwrotna również istnieje – u matek HIV(+) koinfekcja HCV zwiększa ryzyko transmisji wertykalnej HIV z 15% do 25% (2, 4).
Koinfekcja HIV, HBV i HCV
Koincydencja zakażenia HIV, HBV i HCV jest stosunkowo rzadka i w krajach wysoko rozwiniętych Europy Zachodniej oraz Ameryce Północnej wynosi około 1%. W Polsce odsetek ten wynosi ponad 10%. W materiale własnym uzyskano jeszcze wyższy odsetek – u 32% pacjentów zakażonych HIV wykazano obecność markerów serologicznych zakażenia HBV i HCV (1,18). Rozbieżności te prawdopodobnie dotyczą różnych narzędzi badawczych stosowanych w poszczególnych pracach. W niektórych badaniach za wykładnik zakażenia HBV uważano obecność HBsAg, co znacznie zaniżało odsetek osób traktowanych jako zakażone wirusem hepatitis B.Wydaje się, że najlepszym markerem serologicznym jest anty-HBc total, gdyż jego wykrycie pozwala stwierdzić zarówno przebyte jak i świeże zakażenie HBV. Ma to znaczenie przy kwalifikacji pacjentów do profilaktycznego szczepienia przeciwko wzw B – osoby, które miały kontakt z wirusem nie podlegają szczepieniu, bez względu na zejście zakażenia HBV.
Interakcje pomiędzy HIV, HBV i HCV
Na podstawie badań klinicznych, prowadzonych w wielu krajach świata na bardzo licznej grupie pacjentów HIV(+) ze współistniejącym zakażeniem HCV i/lub HBV, można wysnuć następujące wnioski:
1. koinfekcja HBV+HCV+HIV „ułatwia” przejście ostrego wirusowego zapalenia wątroby w przewlekłe, wskutek zachwiania równowagi immunologicznej pomiędzy patogenem a gospodarzem; supresja odpowiedzi immunologicznej spowodowana zakażeniem HIV uniemożliwia eliminację zakażenia HBV i/lub HCV w jego ostrej fazie i ułatwia znacznie przejście zakażenia HBV i/lub HCV w fazę integracji (utajenia, latencji);
2. zakażenie HIV „przyspiesza” replikację HBV i HCV, czego wyrazem jest wyższy poziom wiremii HBV-DNA i HCV-RNA w surowicy w porównaniu z osobami nie zakażonymi HIV, dając w konsekwencji dynamiczną progresję choroby wątroby oraz
3. zakażenie HBV i HCV skutkuje szybszym przejściem zakażenia HIV z fazy bezobjawowej do AIDS, wskutek obniżenia liczby limfocytów CD4+. To oddziaływanie jest obustronne – czynnościowa niewydolność limfocytów CD4+ zakażonych HIV oraz upośledzenie cytotoksyczności zależnej od limfotytów CD8+ (również wskutek zakażenia HIV) powoduje suboptymalną odpowiedź odpornościową na zakażenie HBV i HCV, replikacja wirusów hepatotropowych trwa nadal, powodując dalsze upośledzenia odpowiedzi komórkowej, czego efektem jest spadek liczby limfocytów CD4+ i progresja niedoboru odporności;
4. koinfekcja HIV+HCV+HBV „ułatwia” wystąpienie martwicy hepatocytów, która jest związana z mechanizmem cytotoksycznego oddziaływania limfocytów (bezpośredni atak immunologiczny) oraz apoptozą;
5. koinfekcja HIV i HBV podnosi ryzyko reaktywacji zakażenia HBV (zjawisko minireplikacji HBV), obserwowane jako zanikanie przeciwciał anty-HBe i pojawienie się antygenu HBe (reserokonwersja) czemu towarzyszy wzrost aktywności ALT i kliniczne objawy ostrego wzw B;
6. przyspiesza progresję do marskości i raka wątrobowo-komórkowego; koincydencja HIV i HCV skraca czas rozwoju marskości o 15-18 lat;
7. utrudnia prowadzenie skutecznego leczenia antyretrowirusowego wskutek występowania hepatotoksyczności i wielu skutków ubocznych spowodowanych nieefektywnym metabolizmem leków przez wątrobę; dodatkowo u osób uzależnionych od dożylnych środków odurzających istnieje negatywny wpływ narkotyków i alkoholu;
8. znacznie pogarsza jakość życia pacjenta zakażonego HIV.
OBRAZY BIOPSYJNE W WĄTROBIE U PACJENTÓW HIV(+)
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Grąbczewska E., Pawłowska M., Halota W.: "Epidemiological aspects of HCV-HIV co-infections". HIV AIDS Rev, 2003, 2, 123.
2. Hershow R.C i wsp.: J Infect Dis 1997, 176, 414.
3. Juszczyk J.: "Pegylowane interferony w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu C". Med Sci Rev, 2003, 3, 80.
4. Niemiec K.T.: "Management of HIV - infected pregnant women". Med Wieku Rozw 2000, suplement, 1, 4.
5. Pawłowska M.: "Zakażenie HIV w świetle badań hepatologicznych". Medi Sci Rev, 2002, 2, 91.
6. Pawłowska M.: "HIV a wirusy hepatotropowe". Medi Sci Rev, 2003, 3, 72.
7. Piot P. i wsp.: "Vaccination against hepatitis B in homosexual men". Am J Med, supplement 1989, 87, 3A, 21S.
8. Piot P. i wsp.: "Hepatitis B: transmission by sexual contact and needle sharing". Vaccine, supplement 1990, 8, S37.
9. Poles M.A. i wsp.: "Liver biopsy findings in 501 patients infected with human immunodeficiency virus (HIV)". J Acquir Immune Defic Syndr 1996, 11, 131.
10. Quan C. i wsp.: "Hepatitis C virus infection in patients infected with the human immunodeficiency virus". Clin Infect Dis, 1993, 11, 117.
11. Ragni M.V., Belle S.H.: "Impact of human immunodeficiency virus infection on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection". J Infec Dis, 2001, 7, 1112.
12. Sanchez - Quijano A. i wsp.: "Influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the natural course of chronic parenterally aquired hepatitis C". Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1995, 14, 949
13. Telfer P.T. i wsp.: "The progression of HCV-associated liver disease in a cohort of hemophilia patients". Br J Hematol, 1994, 87, 555.
14. Telfer P.T. i wsp.: "HCV-RNA levels and HIV infection: evidence for a viral interaction in hemophilic patients". Br J Hematol, 1994, 88, 397.
15. Thio C.L. i wsp.: J Clin Microbiol 2000, 38, 575.
16. Wnuk A., Leszczyszyn - Pynka M.: "Zakażenia wirusami hepatotropowymi u osób uzależnionych od dożylnych środków odurzających oraz wśród pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)". Pol Med Rodz, 2002, 4, 375.
17. Wnuk A.M.: "Liver damage in HIV-infected patients". Med Sci Monit 2000,7, 729.
18. Wnuk A.M.: "Zmiany wątrobowe u zakażonych HIV i chorych na AIDS". Rozprawa doktorska, 1999, PAM, Szczecin.
19. Wright T.L. i wsp.: "Hepatitis C in HIV-infected patients with and without AIDS: prevalence and relationship to patients survival". Hepatology, 1994, 20, 1152.
20. Zylberberg J. i wsp.: "Reciprocal interactions beetwen human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection". Clin Inf Dis, 1996, 23,1117.