Nerki odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu zrównoważonego bilansu fosforanowego ustroju. Już we wczesnym stadium niewydolności tego narządu, tj. przy obniżeniu filtracji kłębuszkowej (GFR) poniżej 50ml/min, wyczerpują się zdolności kompensacyjne dla wydalania fosforanów. Następstwem tego jest wzrost stężenia fosforanu w surowicy (1). W okresie schyłkowej niewydolności nerek częstość występowania hiperfosfatemii zarówno wśród chorych nieleczonych nerkozastępczo (również populacji polskiej) (2) (ryc. 1), jak i u leczonych powtarzanymi dializami (3) sięga blisko 70%.

Jeszcze do połowy lat 90. ubiegłego stulecia uważano, że hiperfosfatemia prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc, osteodystrofii nerkowej i zwapnień w tkankach okołostawowych jedynie pośrednio poprzez hamowanie aktywności 1a-hydroksydazy i syntezy kacytriolu w nerkach (ograniczenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego) oraz poprzez zmniejszenie frakcji wapnia zjonizowanego w osoczu – hipokalcemię. Jednak w ostatnich latach w badaniach in vitro oraz w badaniach doświadczalnych u zwierząt udowodniono, że hiperfosfatemia wpływa na przytarczyce również bezpośrednio, niezależnie od stężenia kalcytriolu oraz wapnia w osoczu, zwiększając zarówno wydzielanie PTH jak i pobudzając ich rozrost (4). Hiperfosfatemia poprzez interakcję z białkiem cytozolowym AUF-1 stabilizuje mRNA dla PTH (mechanizm posttrankrypcyjny) i zwiększa przez to syntezę tego hormonu (5). Rozrost przytarczyc, wydaje się być następstwem nasilonej pod wpływem hiperfosfatemii ekspresji TGFa (transformujący czynnik wzrostu alfa) (6) i hamowania syntezy białka p21 – inhibitora kinaz cytokinozależnych (7). Ograniczenie podaży fosforanów w diecie prowadzi natomiast do obniżenia syntezy i stężenia PTH w surowicy (8, 9).

W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych przez Block´a i wsp. wykazano po raz pierwszy, że u chorych hemodializowanych ze stężeniem fosforu w osoczu przekraczającym 6,5 mg% (2,1 mmol/l) ryzyko zgonu jest o 27% wyższe w porównaniu do chorych z normofosfatemią (3). Autorzy ci wykazali również, że wzrost iloczynu Ca x P powyżej 72 mg²/dl² (5,81 mmol²/l²) zwiększa roczną śmiertelność chorych o 34% w porównaniu z grupą z wartościami tego iloczynu od 43 do 52 mg²/dl² (4,47-4,20 mmol²/l²). Należy podkreślić, że ryzyko zgonu związane z hiperfosfatemią było niezależne od stężenia parathormonu w surowicy. Jednocześnie autorzy nie stwierdzili zależności pomiędzy stężeniem wapnia całkowitego w osoczu a globalnym ryzykiem zgonu w badanej grupie. Bardziej szczegółowa analiza przyczyn zgonów tych chorych wskazała, że ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca było wyższe o 41% w porównaniu do wszystkich przyczyn zgonu (wzrost o 21%) (10). Jak już na początku wspomniano nadmierna retencja fosforanów jest częstym następstwem schyłkowej niewydolności nerek. Block i wsp. stwierdzili, że częstość hiperfosfatemii wśród chorych hemodializowanych pomimo stosowania leków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym sięga 60%, a u 39% wartości przekraczają 6,5 mg/dl (>2,1 mmol/l) (11). Również badania przeprowadzone wśród chorych hemodializowanych w krajach Europy (Włochy i Hiszpania) potwierdzają wysoką, wynoszącą około 25% częstość występowania znacznej hiperfosfatemii (>6,5 mg/dl). Natomiast podwyższone wartości iloczynu CaxP (>60 mg²/dl²) stwierdzono u blisko jednej trzeciej badanych (12, 13). O wartości CaxP decyduje głównie stężenie fosforu (r²= 0,914), natomiast kalcemia ma znaczenie drugorzędne (r²= 0,229) (14).

Pomimo poprawiającej się opieki nefrologicznej nad chorymi niewymagającymi jeszcze leczenia nerkozastępczego oraz doskonalenia metod samej dializoterapii, śmiertelność chorych dializowanych pozostaje ciągle na tym samym poziomie co w latach poprzednich (15). Szacuje się, że średni oczekiwany czas przeżycia chorych rozpoczynających przewlekłą hemodializoterapię w wieku 40-44 lat wynosi jedynie 7-10 lat (15). Główną przyczyną zgonów chorych leczonych powtarzanymi hemodializami są choroby układu krążenia (15). Śmiertelność w grupie chorych dializowanych w wieku od 45-54 lat jest ponad sto razy większa niż w populacji ogólnej w podobnym przedziale wiekowym (15). Co więcej, ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie jest nawet wyższe niż dla ludzi w wieku podeszłym, u których nie stwierdzono niewydolności nerek (16) (ryc. 2). Tak zwiększone ryzyko zgonu z powodu chorób układu krążenia wiąże się zarówno z występowaniem u tych chorych tzw. klasycznych czynników ryzyka, takich jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość trzewna, dyslipidemia, palenie tytoniu, czy hiperhomocysteinemia. Dominujące znaczenie mają jednak czynniki ryzyka specyficzne dla chorych przewlekle dializowanych. Na szczególną uwagę zasługuje niedokrwistość, przeciążenie układu krążenia z powodu hiperwolemii i nagłych zmian wolemii w trakcie hemodializy, obecności zespoleń tętniczo-żylnych (dostęp do hemodializy); stres oksydacyjny, hiperkatabolizm, kumulacja toksyn mocznicowych, przewlekłe stany zapalne oraz zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforowej (3, 10, 16, 17, 18). Warto zauważyć, że wyniki najnowszych badań sugerują występowanie związku pomiędzy iloczynem wapniowo-fosforanowym a nasileniem stanu zapalnego – stężeniem białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Obniżenie wartości iloczynu Ca x P poniżej 55 mg²/dl² powoduje natomiast znaczne obniżenie stężenia CRP w surowicy u chorych hemodializowanych (19, 20).

Modyfikowalny charakter hiperfosfatemii oraz podwyższonego iloczynu Ca x P jako czynników przyczyniających się do zwiększenia śmiertelności, w szczególności z powodu chorób układu krążenia, ma duże znaczenie praktyczne. Zwapnienie tkanek miękkich, w tym ścian tętnic (21, 22, 23), mięśnia sercowego (24) czy zastawek serca (21, 22, 25) są nie tylko znacznie bardziej nasilone u chorych na mocznicę niż w populacji ogólnej, lecz obserwuje się je nieporównywalnie wcześniej. Już u chorych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze stopień zaawansowania zmian naczyniowych jest istotnie większy niż w populacji ogólnej. Co więcej, badania autopsyjne potwierdzają, że zwapnienia w naczyniach u chorych na schyłkową niewydolność nerek lokalizują się głównie w błonie środkowej, a nie w błonie wewnętrznej jak u chorych ze zmianami miażdżycowymi w populacji ogólnej bez niewydolności nerek (26). Jest to szczególnie widoczne u pacjentów długotrwale dializowanych, którzy rozpoczynali leczenie nerkozastępcze w młodszym wieku (27), Braun i wsp. używając tomografii wiązką elektronów (EBT) wykazali, że częstość występowania kalcyfikacji naczyń wieńcowych u osób w wieku 40-49 lat jest aż pięciokrotnie wyższa w grupie hemodializowanych niż wśród chorych na chorobę niedokrwienną serca z prawidłową czynnością wydalniczą nerek (21). Goodman i wsp., również stosując metodę EBT, obserwowali zwapnienia w tętnicach wieńcowych aż u 87% hemodializowanych dwudziestolatków i jedynie u 5% ich zdrowych rówieśników (22). Autorzy ci nie stwierdzili występowania kalcyfikacji naczyń wieńcowych jedynie w grupie dializowanych chorych w wieku poniżej 20 roku życia (22). Nasilenie zwapnień w obrębie ściany naczyń było większe u osób starszych, dłużej leczonych nerkozastępczo, z wyższymi stężeniami fosforu nieorganicznego w osoczu i wartościami iloczynu CaxP oraz przyjmujących wyższe dawki octanu wapnia (22). Natomiast stężenie parathormonu oraz cholesterolu całkowitego było u chorych hemodializowanych ze zmianami naczyniowymi niższe niż u tych, u których nie stwierdzano zwapnień w naczyniach. Prawie u wszystkich chorych ze zwapnieniami naczyń wieńcowych obserwowano dalszą progresję zmian (22). Wpływ zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej na stopień nasilenia zwapnień naczyń wieńcowych oraz częstość występowania choroby niedokrwiennej serca badali ostatnio również Raggi i wsp. (23). Badania te jednoznacznie potwierdzają ścisłą zależność pomiędzy stopniem zwapnienia ścian naczyń (mierzonym przy użyciu EBT) a częstością występowania chorób układu krążenia. W grupie o najwyższych wartościach wskaźnika uwapnienia naczyń (Agatson score>1000) incydenty wieńcowe i/lub zmiany w obrębie naczyń obwodowych występowały u ponad 80% badanych chorych, natomiast przy wartości wskaźnika Agatson mniejsze niż 400 objawy takie występowały jedynie u około 20% chorych. Przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała, że wzrost stężenia wapnia całkowitego, oraz fosforu w osoczu o każde 1 mg/dl ma taki sam wpływ na stopień kalcyfikacji ścian naczyń wieńcowych jak odpowiednio 5 i 2,5 roku leczenia powtarzanymi hemodializami. Zwapnienia zastawek mitralnych i aortalnych obserwowano odpowiednio u 45% i 34% chorych, a co piąty badany miał obie zastawki zwapniałe (23). Największy wpływ na występowanie zwapnień zastawek mitralnych wśród hemodializowanych chorych ma podwyższony iloczyn CaxP oraz wiek pacjenta (25). Co ciekawe, zależności te nie znalazły potwierdzenia w odniesieniu do zastawek aortalnych (25). Dowodów na ścisłą zależność pomiędzy wartością iloczynu CaxP a obecnością zwapnień w naczyniach dostarczyli również Shigegatsu i wsp., którzy wykazali, że wartości iloczynu CaxP> 65 mg²/dl² wiążą się z obecnością zwapnień w łuku aorty (14). Wykazano również, że chorzy, u których obserwuje się zaawansowaną kalcyfikację naczyń (zarówno aorty jak i naczyń wieńcowych) charakteryzują się znacząco mniejszą gęstością mineralną kości. Ten fakt sugeruje istnienie związku pomiędzy chorobami układu krążenia a ostedystrofią nerkową (28), a w szczególności postacią adynamiczną tej choroby (29). Jednak z klinicznego punktu widzenia najistotniejszy jest fakt, iż wzrost uwapnienia naczyń wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (30).