Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron od wielu już lat znalazły bardzo szerokie zastosowanie w leczeniu chorób układu krążenia. Najwcześniej do terapii nadciśnienia tętniczego wprowadzono beta-blokery, od wielu również lat uznanie jako diuretyk oszczędzający potas zdobył spironolakton, preparat z grupy antagonistów aldosteronu. Nieco później do terapii nadciśnienia tętniczego wdrożono inhibitory konwertazy angiotensyny. Wkrótce okazało się, że te ostatnie są nie tylko bardzo skutecznymi lekami obniżającymi nadciś- nienie tętnicze, lecz także podstawowymi preparatami w terapii przewlekłej niewydolności serca (1). Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny są najskuteczniejszymi związkami powodującymi regresję przerostu lewej komory serca w przebiegu nadciśnienia tętniczego, zapobiegają ponownym krwotocznym i niedokrwiennym udarom mózgu, najbardziej efektywnie spowalniają postęp nefropatii nadciśnieniowej (2, 3). Od szeregu lat wiemy, że leki z tej klasy zmniejszają ilość powikłań sercowo-naczyniowych u chorych wysokiego ryzyka, a w ubiegłym roku zakończono duże badanie Europa, które wykazało, że inhibitory konwertazy angiotensyny są przydatne także w terapii przewlekłej niewydolności wieńcowej (4, 5). Pomimo niewątpliwych wielkich zalet inhibitorów konwertazy angiotensyny, skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego jest nadal niska i u wielu chorych zachodzi konieczność równoczesnego podawania kilku leków hipotensyjnych. Podobnie, rokowanie w przewlekłej niewydolności serca, choć lepsze po wprowadzeniu do terapii inhibitorów konwertazy angiotensyny i beta-blokerów, pozostaje nadal bardzo poważne i jest jedną z głównych przyczyn zgonów.

Badania układu renina-angiotensyna-aldosteron koncentrowały się dotychczas na ocenie niekorzystnego wpływu angiotensyny II i możliwościach zahamowania jej szkodliwego działania na układ krążenia. Dopiero w ostatnich latach zwrócono uwagę na istotną rolę aldosteronu w patogenezie powikłań nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Zwrócono uwagę, że terapia beta-blokerami, inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny II nie hamuje w pełni sekrecji aldosteronu. Z jednej strony angiotensyna jest głównym czynnikiem zwiększającym sekrecję aldosteronu (6, 7). Zahamowanie syntezy lub działania angiotensyny (w wyniku działania inhibitora konwertazy angiotensyny lub blokera receptora angiotensyny II) powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. Z drugiej strony od dawna wiadomo, że zwiększone stężenie potasu w surowicy krwi pobudza sekrecję aldosteronu (6, 7). Aldosteron zapobiega w ten sposób hiperkalemii po spożyciu potraw bogatych w potas lub po większym wysiłku fizycznym, po którym dochodzi do uwalniania się potasu z mięśni szkieletowych. Inhibitory konwertazy angiotensyny zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi i tą drogą pobudzają sekrecję aldosteronu (ryc. 1). Powyższy mechanizm tłumaczy tzw. ucieczkę aldosteronu, to jest brak pełnego zahamowania sekrecji aldosteronu pomimo zmniejszenia stężenia angiotensyny II w czasie terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny (8).

Duprez i wsp. (9) wykazali, że aldosteron powoduje zaburzenie funkcji śródbłonka u chorych z niewydolnością serca. U chorych tych blokada receptora aldosteronu o 90% zwiększa rozkurczową odpowiedź naczyń na podanie acetylocholiny, a aktywność tlenku azotu rośnie dwukrotnie (7, 10). Wysokie stężenie aldosteronu koreluje z upośledzoną podatnością tętnic (11). Aldosteron nie tylko zmniejsza reaktywność naczyń, lecz także hamuje fibrynolizę. W badaniach in vivo stwierdzono, że aldosteron istotnie zwiększa syntezę inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1). Brown i wsp. wykazali znamienną korelację pomiędzy stężeniem aldosteronu w surowicy krwi a poziomem antygenu PAI-1 w surowicy krwi u osób pozostających na diecie niskosodowej, a także podczas podawania inhibitorów konwertazy angiotensyny (12, 13). Uszkodzenie ściany naczyniowej poprzez nadmiar aldosteronu może zachodzić także poprzez zwiększony napływ sodu do miocytów, wzmożoną produkcję wolnych rodników, zwiększenie aktywności receptorów angiotensyny II, hamowanie wychwytu katecholamin (10, 14, 15, 16, 17). Rocha i wsp. (18) wykazali zmniejszoną ilość udarów centralnego układu nerwowego u szczurów genetycznie skłonnych do tego schorzenia w wyniku zastosowania leków hamujących receptory aldosteronu. Podobne niekorzystne działanie aldosteronu, jaki opisano w stosunku do naczyń, obserwuje się także, zarówno w badaniach doświadczalnych u zwierząt i w badaniach klinicznych u ludzi, w stosunku do mięśnia sercowego (19, 20). Inhibitory konwertazy zapobiegają przerostowi serca w przebiegu nadciśnienia tętniczego, lecz nie zapobiegają zwłóknieniu serca. Podanie antagonistów aldosteronu hamuje jednocześnie rozwój przerostu i zwłóknienia serca zapobiegając rozwojowi rozkurczowej niewydolności serca (19). Wpływ aldosteronu na naczynia i serce przedstawiono schematycznie na rycinie 2.

Jak już wspomniano spironolakton jako diuretyk od dawna stosowany był w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Ostatnie badania wskazują, że eplerenon, nowo wprowadzony na rynek farmaceutyczny antagonista aldosteronu również wykazuje istotne działanie hipotensyjne i jego stosownie wzbogaci arsenał leków w terapii nadciśnienia tętniczego (21). Wstępne dane wskazują, że stosowanie eplerenonu w dawce 50 do 400 mg na dobę w łagodnym i umiarkowanym nadciś- nieniu tętniczym skutecznie obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, a częstość objawów niepożądanych nie przekracza obserwowanych przy podaniu placebo (22). W innych badaniach eplerenon okazał się u Afroamerykanów z nadciśnieniem tętniczym bardziej skuteczny niż losartan. Najczęstszym powikłaniem nadciś- nienia tętniczego jest przerost lewej komory serca. U chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym przerost lewej komory serca stwierdza się u 30% badanych, w nadciśnieniu bardziej zaawansowanym przerost serca dotyczy ponad połowy chorych. W przebiegu nadciśnienia przerost tkanki mięśniowej serca jest szybszy niż zaopatrującej ją naczyń krwionośnych, co prowadzi do postępującego niedokrwienia mięśnia sercowego. Przerost lewej komory serca usposabia do wystąpienia zaburzeń rytmu serca i nagłego zgonu. Wykazano, że rokowanie chorych z przerostem lewej komory serca jest znacznie gorsze niż chorych z nadciśnieniem bez przerostu lewej komory. Normalizacja lub znaczne obniżenie wartości ciśnienia powodują nie tylko regresję przerostu lewej komory, lecz także znacznie poprawiają rokowanie tych chorych. Nie wszystkie jednak leki hipotensyjne w jednakowym stopniu wpływają na wielkość regresji mięśnia sercowego. Wykazano, że lekami najbardziej skutecznymi są inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści wapnia. Beta-blokery i diuretyki (hydrochlorotiazyd, furosemid), pomimo że wywołują porównywalny spadek ciśnienia tętniczego, powodują istotnie mniejszą regresję przerostu lewej komory serca. Pit i wsp. (23) oceniali ostatnio wpływ terapii eplerenonem na wielkość przerostu lewej komory serca u 202 chorych z nadciśnieniem tętniczym. W randomizowanym podwójnie ślepym badaniu chorzy otrzymywali eplerenon w dawce 200 mg/dobę i placebo lub enalapril w dawce dobowej 40 mg oraz placebo względnie eplerenon 200 mg/dobę oraz 10 mg enarenalu/dobę. Na początku badania i po 9 miesiącach opisanej terapii oceniano wielkość lewej komory serca za pomocą rezonansu magnetycznego. W grupie leczonej enalaprilem wielkość regresji lewej komory serca wynosiła 19,7 g, w grupie leczonej eplerenonem nieistotnie mniej – 14,5 g. Łączne podawanie enalaprilu i eplerenonu spowodowało znamiennie statystyczną największą redukcję powiększonej lewej komory serca wynoszącą 27,2 g. W badaniu tym obserwowano niewielką korelację pomiędzy spadkiem ciśnienia tętniczego a wielkością redukcji masy lewej komory serca. Jednoczesne bowiem podawanie eplerenonu i enalaprilu powodowało nieznacznie jedynie większy spadek skurczowego ciśnienia tętniczego niż podawanie każdego z tych leków z osobna, natomiast redukcja masy serca była o 50% większa. Świadczy to o tym, że inne czynniki niż tylko redukcja wartości ciśnienia wywarły istotny wpływ na zmniejszenie masy lewej komory. Jeśli kolejne badania potwierdzą synergistyczny efekt łącznego podawania eplerenonu i inhibitora konwertazy angiotensyny, to leczenie przerostu lewej komory serca byłoby bardziej skuteczne i łatwiej można byłoby uzyskać zmniejszenie ryzyka powikłań związanych z tym schorzeniem.

Pomimo, że inhibitory konwertazy angiotensyny są pierwszymi lekami, co do których udowodniono, iż przedłużają życie chorych z niewydolnością serca, to jednak nadal rokowanie w tym schorzeniu jest niepomyślne i średni czas życia tych chorych niewiele się różni od czasu przeżycia chorych ze złośliwymi nowotworami. Wprowadzenie do terapii przewlekłej niewydolności serca beta-blokerów (leków między innymi zmniejszających aktywność reninową osocza) spowodowało poprawę rokowania (24), nadal jednak intensywnie poszukuje się lepszych, bardziej skutecznych metod farmakologicznej terapii tego schorzenia. Wielkie nadzieje pokładano we wprowadzeniu do terapii niewydolności serca blokerów receptora AT1 angiotensyny II. Preparaty tej grupy rywalizują z inhibitorami konwertazy angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i są niezastąpione u tych chorych, u których pojawiają się dokuczliwe objawy niepożądane w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy. Długotrwała terapia inhibitorami konwertazy angiotensyny powoduje, że inne enzymy (np. chymaza) przejmują dominującą rolę w procesie tworzenia angiotensyny II i z tego powodu można było oczekiwać, że blokery receptora angiotensyny II okażą się bardziej skuteczne w terapii niewydolności serca niż inhibitory konwertazy (25). Pierwsze wieloośrodkowe badanie ELITE I zdawało się potwierdzać tę sugestię (26). Kolejne duże wieloośrodkowe badanie ELITE II wykazało jednak, że skuteczność terapeutyczna obu tych preparatów w terapii niewydolności serca jest bardzo zbliżona (27). Na korzyść działania inhibitorów konwertazy angiotensyny przemawia bowiem fakt, iż leki te dodatkowo hamują degradację bradykininy, która zmniejsza postęp niewydolności serca. W ostatnim latach jesteśmy świadkami wielu prób łączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora AT1 angiotensyny II w terapii nadciśnienia tętniczego, u chorych po zawale serca i w niewydolności serca. Wykazano, że takie połączenie jest obiecujące w terapii nadciśnienia tętniczego, a także niewydolności serca (28). Zakończone w ubiegłym roku badanie VALIANT dotyczące chorych po zawale serca nie przyniosło jednak oczekiwanych wyników (29). Okazało się, że zarówno inhibitory konwertazy angiotensyny, jak i blokery receptora angiotensyny II w jednakowym stopniu poprawiają rokowanie chorych po zawale serca, jednak łączne ich podawanie nie przyniosło dodatkowych korzyści, a częściej pojawiały się objawy niepożądane.