Skóra stanowiąca najbardziej zewnętrzną i ochronną tkankę organizmu narażona jest na stałe urazy. Mogą prowadzić one do dwóch rodzajów uszkodzeń, z których pierwszy przyczynia się do powstawania ubytków, drugi do mutacji. Są to zagrożenia towarzyszące życiu od początku jego istnienia, i przez miliardy lat „oswajane” przez ewolucję. W ciągu tego czasu wykształciła ona mechanizmy obronne, umożliwiające przetrwanie. Ich sprawność bywa jednak przez współczesną medycynę kwestionowana. Gojenie, prowadzące do powstawania blizn, zrostów i przykurczy, jest z tego punktu widzenia procesem niedoskonałym, którego skutki wymagają niekiedy leczenia. Świadomy wpływ na ten proces, nie jest jednak możliwy, bez poznania podstaw jego biologii, które dostarczają kolejnych pytań i wątpliwości.

Zranienie, któremu towarzyszy powstanie ubytku, może uszkadzać wiele tkanek, prowadząc do zaburzeń ich funkcji i odsłaniając na wpływy czynników zewnętrznych. Uszkodzenie skóry prowadzące do zniszczenia błony podstawnej naskórka odsłania skórę właściwą, drążąc często w głąb. Może ono stanowić zagrożenie życia wskutek krwawienia, ryzyka odwodnienia i zakażeń. Uszkodzenia narządów leżących w głębi są niemniej groźne, stwarzając ryzyko niesprawności nawet, gdy bezpośrednio nie zagrażają życiu. Istnieją dwie drogi, na których organizm może zapobiegać ryzyku. W pierwszej może próbować odbudowywać uszkodzenia z „nowych części”, w procesie określanym jako regeneracja, w drugiej naprawiać „ratując” to, co się da w procesie reperacji. Odbudowa jest procesem drogim, ponieważ wymaga czasu i wydatku energetycznego, o które zazwyczaj nie jest łatwo. Czas działa na niekorzyść chorego organizmu zwiększając ryzyko zakażenia i narażając go na dalsze uszkodzenia. Wydatek energetyczny zagraża sprawności innych procesów koniecznych dla podtrzymania życia. Mniej ryzykowna jest zatem druga droga. Jest to szybka naprawa, czyli reperacja, przy najmniejszych możliwych kosztach (1). Pozwala ona ograniczyć najpoważniejsze zagrożenia i odłożyć ewentualne dalsze działania na później. Sposób ten wybiera większość zwierząt. Wydaje się, że wybór drugiej drogi ewolucja trwale wpisała w ich genetyczną pamięć. Mogła jednak również zostawić pewną dowolność, umożliwiając w określonych warunkach zmiany w procesie gojenia. Wiele obserwacji naukowych wydaje się potwierdzać taką tezę.

Do najciekawszych zaliczyć można zjawisko gojenia u płodów. We wczesnym okresie życia płodowego odbywa się ono raczej przez odbudowę niż naprawę. U człowieka, do 24 tygodnia życia płodowego, gojeniu nie towarzyszy powstawanie blizn (2). Mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Jedną z przyczyn może być osłabienie odpowiedzi zapalnej i ograniczenie migracji makrofagów do rany (3). Rany płodów zawierają również mniej miofibroblastów i mają mniejszą zdolność do obkurczania (4). Inną charakterystyczną cechą jest względnie luźna budowa substancji zewnątrzkomórkowej (ECM), związana z obecnością większych ilości kwasu hialuronowego, regularnym ułożeniem włókien kolagenowych i ich innej strukturze. Cechy te wydają się ułatwiać migrację komórek do środowiska rany (5). Znaczenie mogą mieć także obecność i proporcje niektórych cytokin. Wśród nich proporcje izoform transformującego czynnika wzrostu (TGFb1-TGFb3) (5) i obniżona ekspresja płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) (6), mogą mieć wpływ na brak zwłóknienia i gojenie bez blizn.

W gojeniu płodowym rolę odgrywać mogą niektóre geny regulujące embriogenezę jak PRX-2lub HOXB 13 (7). Być może zatem to czynniki genetyczne i obecność niezróżnicowanych komórek płodowych decyduje o zdolności do odbudowy, traconej jeszcze w okresie płodowym, wraz z postępującym rozwojem (5). Komórki totipotencjalne, zdolne do różnicowania w dowolne tkanki dorosłego organizmu istnieją u płodów do etapu węzła zarodkowego. Ich ogromna plastyczność, a więc zdolność do zastępowania brakujących komórek innego rodzaju mogłaby mieć znaczenie w gojeniu przez odbudowę. Zdolność do odbudowy trwa jednak u człowieka aż do 24 tygodnia, a więc do czasu gdy większość tkanek jest już wykształcona, a komórki niezróżnicowane przyjmują postać somatycznych komórek macierzystych. Pozostają nadal pluripotencjalne, jednak zazwyczaj przyjmuje się, że nie potrafią różnicować poza granicę właściwej sobie tkanki, lub tkanek pochodzących ze wspólnego listka zarodkowego (8). Jeśli ogranicza to ich zdolność do odbudowy to w tym tkwi tajemnica. Jeśli jednak ich plastyczność jest wystarczająca, na co wiele wskazuje, to przyczyny opisanego wyżej zjawiska są inne. Czy możliwe zatem, że utrata zdolności do odbudowy byłaby korzyścią ewolucyjną o znaczeniu przystosowawczym? Gojenie z wytwarzaniem blizny wypełniającej ubytek powinno w takim wypadku być odwracalne, lub możliwe do zastąpienia gojeniem przez odbudowę. Jest to prawdopodobnie możliwe gdyż u osób w podeszłym wieku pewne populacje komórek zachowują fenotyp płodowy, sprzyjając gojeniu bez blizn (9).

Obecnie wiadomo, że wiele komórek macierzystych może przekraczać barierę swojej tkanki. Ogromną plastycznością odznaczają się na przykład komórki macierzyste skóry właściwej. W odpowiednich warunkach posiadają one zdolność odbudowania układu krwiotwórczego i krwi (10). Coraz więcej dowodów przemawia również za tym, że mogą one przekraczać barierę swojego listka zarodkowego. Ludzkie fibroblasty złączone z cytoplazmą oocytu królika rozwijają się do etapu blastocysty i po rozdzieleniu różnicują do wielu ludzkich linii komórkowych (11). Zdolność ta jak się uważa zależna jest jednak od różnicowania wstecznego, niewystępującego w warunkach fizjologicznych i zależnego od czynników obecnych w cytoplazmie lub środowisku.

Podobne czynniki, lub wpływy komórek z otoczenia decydują o kierunku różnicowania prawidłowo funkcjonujących komórek macierzystych. Regulacja taka może przebiegać za pośrednictwem cytokin lub połączeń między komórkami. Uważa się, że los komórek macierzystych zależny jest przede wszystkim od ich sąsiedztwa, a w mniejszym stopniu od ekspresji odpowiednich genów. Sąsiedztwo, w którym komórki macierzyste są przechowywane, zbudowane jest z błon podstawnych komórek otaczających i substancji zewnątrzkomórkowej. Okolica taka określana jako nisza, może podtrzymywać i umożliwiać teoretycznie nieskończone podziały kilku somatycznych komórek macierzystych (12). Komórki potomne pozostające w niszy są identyczne do matczynych komórek macierzystych, a komórki potomne, migrujące poza swój obszar, ulegają różnicowaniu.

Nisze komórek macierzystych naskórka znajdują się w mieszkach włosowych w okolicy określanej jako wybrzuszenie (13, 14). Obecnie uważa się, że w sąsiedztwie znajdują się również komórki macierzyste skóry właściwej. Zlokalizowane są zapewne w pochewkach skórnych włosów (15) w rejonie wybrzuszenia (16, 17) lub wnikającej w mieszek brodawki skórnej (18, 19). Wydaje się prawdopodobne, że stałe sąsiedztwo komórek ektodermalnych i mezenchymalnych po obu stronach błony podstawnej niszy decyduje o regulacji ich wzajemnej aktywności (20).

Komórki migrujące z niszy stale uzupełniają komórki naskórka i jego przydatków, tracone w wyniku ostatecznego różnicowania i zużywające się na powierzchni (21). Po opuszczeniu niszy wchodzą na drogę ostatecznego różnicowania, mając przed sobą zaledwie kilka podziałów. Ponieważ nie są zdolne do samoodnowy, nie są już komórkami macierzystymi. Określane są jako progenitorowe lub przejściowo pobudzone (TIA) (22). Podobnie jak komórki macierzyste, zdolność do podziałów utrzymują dzięki wpływom sąsiedztwa i połączeniu z błoną podstawną integrynami z grupy b1 i b4 (23). Fizjologiczna utrata połączenia zmusza komórkę do opuszczenia warstwy podstawnej i przejścia do wyższych warstw naskórka, utraty jądra i złuszczenia na powierzchni.

Głęboki uraz skóry prowadzi do uszkodzenia jej wszystkich warstw i znajdujących się głębiej naczyń krwionośnych. Rozpoczynają się dwa pierwsze etapy gojenia tj. hemostaza i zapalenie. Oba są niezbędne do dalszego przebiegu procesu.

Zadaniem hemostazy jest doprowadzenie do powstania skrzepu hamującego dalsze krwawienie. Jego struktura utkana jest z włókien fibryny z zawieszonymi w niej krwinkami i płytkami. W chwili zakończenia hemostazy, skrzep jest trójwymiarowym „korkiem” wypełniającym ubytek i stykającym się ze strefą uszkodzonych komórek na swej zagłębionej powierzchni. Połączenie skrzepu, strefy zniszczeń i leżącej nieco głębiej strefy nieuszkodzonych tkanek jest miejscem, w którym zachodzić będą dalsze procesy reperacji. Skrzep wklejony jest w ubytek fibronektyną i witronektyną, białkami pochodzącymi początkowo z rozpadających się płytek i osocza. Oba białka są pierwszym rozpoznawalnym elementem środowiska dla odsłoniętych wcześniej komórek powierzchni ubytku. Stanowią dla nich zastępczą lub pierwotną substancję zewnątrzkomórkową. Są jednocześnie pierwszą czytelną informacją o zmianach i konieczności reakcji oraz odpowiedzi. W jej wyniku obszar ECM wypełni się komórkami podejmującymi działania właściwe dla zastanych zmian. Miejsce skrzepu wypełniającego ubytek powoli zajmie blizna, która z czasem ulegnie obkurczeniu, wzmacniając zrośnięte brzegi rany (24). Obecność pierwotnej ECM nie wydaje się być jednak warunkiem wyboru procesów naprawy.