Określenie kannabinoidy obejmuje grupę związków chemicznych, które działają na swoiste receptory w mózgu. Od pierwszej połowy XIX wieku substancje te były znane pod postacią alkaloidów roślinnych, obecnych np. w konopiach indyjskich czy południowoafrykańskiej dagga. W 1964 wyekstrahowano w czystej postaci Δ⁹- tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) – główny komponent psychoaktywny, wywołujący stan zadowolenia i dobrego samopoczucia, zwiększający uczucie głodu i pobudzający apetyt, szczególnie na smaczne potrawy, np. słodycze, a także regulujący motorykę przewodu pokarmowego. Obecnie znanych jest ok. 60 związków należących do tej grupy, w tym także kannabinoidy pozbawione działania psychoaktywnego, np. cannabidiol.

Wyizolowanie THC było pierwszym krokiem na drodze do zidentyfikowania całego układu kannabinoidowego. Wpierw u szczurów (w 1988 roku), a następnie również u ludzi odkryto i zlokalizowano w mózgu wspomniane receptory kannabinoidowe typu 1 i 2 (CB1 i CB2) (1, 2). Poszukiwania ich naturalnych ligandów zaowocowały odkryciem grupy endokannabinoidów (EC): anandaminy (N-arachidonoyloetanolamidu, AEA, ryc. 1), a następnie 2-arachidonyl-glycerolu (2-AG) (3, 4).

W ostatnim czasie przedmiotem badań stały się dwa kolejne związki: homo-γ-linolenyloetanolamid (homo-γ-LEA) i docosotetraenylethanolamide. Wszystkie te endogenne ligandy są bardzo nietrwałe i charakteryzują się bardzo krótkim okresem półtrwania. Powstają lokalnie, on demand tam, gdzie są aktualnie potrzebne. Są produktami metabolizmu fosfolipidów i są niezwłocznie uwalniane z komórek a następnie, po wywołaniu efektu wychwytywane zwrotnie i degradowane. Na cały układ kannabinoidowy składają się: 1/ receptory CB1 i CB2, 2/ endokannabinoidy oraz 3/ enzymy związane z ich syntezą, wychwytem ( re-uptake) i degradacją, takie jak: N-acylo-fosfatydylo-etanolamino-selektywna fosfolipaza D (NAPE-PLD), lipazy diacylglicerolu (DAGL α i β), hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH, odpowiada za metabolizowanie anandaminy) czy lipaza monoacylglicerolu (MAGL, uczestniczy w metabolizowaniu 2-AG). Do układu tego niektórzy zaliczają również 4/ domniemany transporter, umożliwiający internalizację tych związków do komórek i ich następową degradację (5). W ustroju zidentyfikowano także szereg związków o strukturze i działaniu przypominającym EC. Są one najczęściej pochodnymi endogennych wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i wykazują częściowe działanie, będące wynikiem niepełnego wiązania z receptorami CB1 i CB2. Ich rola polega prawdopodobnie na potencjalizowaniu działania właściwych endokannabinoidów, choć ich znaczenie fizjologiczne jest jeszcze mało poznane (6, 7).

Receptory CB1 i CB2 należą do grupy receptorów związanych z białkiem G. W 44% są homologiczne. Po przyłączeniu ligandu aktywują odpowiednie podjednostki białek G (i,0), czego efektem jest hamowanie cyklazy adenylowej, aktywowanie kinazy MAP ( mitogen-activated protein) i zależny od receptora specyficzny wpływ na jonowe kanały wapniowe oraz potasowe (8, 9). Receptory CB1 obecne są w dużej liczbie w mózgu (w podwzgórzu, nucleus accumbens, pniu), nerwowym układzie autonomicznym (n. X, zwoje nerwowe), w wątrobie, mięśniach szkieletowych, przewodzie pokarmowym (w komórkach nabłonka jelitowego), trzustce i w tkance tłuszczowej. Aktywacja receptorów zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) powoduje zahamowanie lub zwiększenie wydzielania neurotransmiterów. Mechanizm działania EC w mózgu polega na presynaptycznej supresji hamowania lub uwalniania neurotransmitera w następstwie postsynaptycznej depolaryzacji ( depolarization-induced suppression of inhibition/excitation, DSI/DSE) (10, 11). Fenomen ten odkryto przed 12 laty i dopiero w 2001 roku ustalono, że rolę wstecznego neurotransmitera odgrywają właśnie endokannabinoidy. Receptory CB2 w OUN znajdują się w niewielkiej liczbie, głównie w pniu mózgu, a ponadto zlokalizowane są w układzie immunologicznym (wpływają na syntezę i działanie cytokin), trzustce i kościach (12). Ostatnie badania wskazują, że pobudzenie receptorów CB2 może zmniejszać liczbę i wielkość blaszek miażdżycowych (13).

Uważa się, że fizjologiczną rolą EC jest ich udział w regulacji bilansu energetycznego. W wyniku działania zarówno centralnego jak i obwodowego związki te powodują wzrost łaknienia, wpływają na metabolizm węglowodanów i lipidów oraz akumulację tłuszczów (14). Działanie orexygenne (pobudzające łaknienie) endokannabinoidów związane jest z obecnością licznych receptorów CB1 w podwzgórzu. Zlokalizowane są one w okolicy jądra łukowatego (ARC), brzuszno medialnego (VMN), przykomorowego (PVN) i w okolicy bocznej podwzgórza a więc regionach, w których obecne są neurony produkujące neuromediatory odpowiedzialne za wzrost lub zmniejszenie apetytu, takie jak neuropeptyd Y (NPY), agouti-related protein (AGRP), melanocyte concentraining hormone (MCH) corticotropin releasing hormone (CRH) czy proopiomelanokortyna (POMC) (14, 15). Działanie neuromodulacyjne EC nie jest w pełni wyjaśnione. Postuluje się, że pod ich wpływem dochodzi m.in. do wzrostu ekspresji i produkcji NPY i hamowania ekspresji CRH. Wpływ endokannabinoidów na wydzielanie CRH ma miejsce w okolicy jądra przykomorowego. Wzrost stężenia glikokortykoidów w surowicy prowadzi do uwolnienia EC, a te działając na włókna presynaptyczne hamują uwalnianie CRH. Można więc uważać, że wzmożone łaknienie pod wpływem glikokortykoidów jest, przynajmniej po części, wynikiem działania EC (16). W okolicy jądra przykomorowego ma także miejsce integracja działania układu EC i ghreliny. Wykazano, że apetyt nie wzrasta po podaniu ghreliny w sytuacji, gdy zablokowane są receptory CB1. Można więc zakładać, że wzrost łaknienia pod wpływem ghreliny przynajmniej w części jest związany z indukowaniem układu EC w podwzgórzu (17). Istnieje także zależność między aktywnością układu EC a wydzielaniem leptyny. Stwierdzono, że leptyna obniża stężenie endokannabinoidów w podwzgórzu szczura, a z drugiej strony szczególnie wysokie stężenie EC wykazano u myszy ob/ob, a więc zwierząt z genetycznie uwarunkowanym brakiem leptyny (18). Z kolei dodanie leptyny do hodowli in vitro limfocytów ludzkich powoduje zahamowanie układu EC. Niedawno opublikowane prace wykazały istnienie ujemnej korelacji między stężeniem leptyny i aktywnością endokannabinoidów u kobiet z prawidłowym ciężarem ciała i z anoreksją (19).

Istnieje także synergizm w działaniu ligandów receptorów CB1 i MCR4. Zastosowanie blokera CB1 hamuje chęć spożywania posiłku wywołany przez antagonistów MCR4. Ważną rolę w regulacji łaknienia wywiera układ limbiczny, który uczestniczy w przekazywaniu informacji o składzie i ilości spożytego pokarmu. Stwierdzono czynnościowe połączenie między układem EC i dopaminergicznym w tym obszarze mózgu, oraz wykazano, że antagoniści receptora D1 zmniejszają orexygenne działanie THC. Endokannabinoidy działają też synergistycznie z opioidami. Do współdziałania obu układów, w zakresie zwiększania łaknienia dochodzi prawdopodobnie również w okolicy jądra przykomorowego w podwzgórzu. Mniej poznana jest interakcja między układem EC a systemem serotoninergicznym.

Endokannabinoidy wpływają na bilans energetyczny także w efekcie działania obwodowego. Ich receptory obecne są w komórkach przewodu pokarmowego. EC współdziałają tu z innymi systemami (cholecystokininy, opioidowym) w zakresie regulacji wchłaniania pokarmów (20, 21). Oprócz tego wykazano, że agoniści receptora CB1 hamują wydzielanie soku żołądkowego indukowane pentagastryną, czy histaminą (THC) (22). Przeciwne działanie mają antagoniści. THC hamuje ponadto opróżnianie żołądka, co udowodniono u gryzoni i u ludzi. Endokannabinoidy hamują również aktywność motoryczną jelit, zwalniając ich ruchy perystaltyczne (23). W niedrożności porażennej stwierdzono podwyższone stężenie AEA oraz zwiększoną ekspresję receptorów CB1. Efektem działania EC jest także wzrost napięcia dolnego zwieracza przełyku.

W wyniku zwiększenia aktywności lipazy lipoproteinowej w tkance tłuszczowej pod wpływem endokannabinoidów dochodzi do wzmożonej adipogenezy (14). Wykazano, że zastosowanie blokera receptora CB1 (rimonabantu) hamuje proces tworzenia się tkanki tłuszczowej, a ponadto prowadzi do uwalniania adiponektyny – adipokininy o właściwościach przeciwmiażdżycowych i antydiabetogennych. Wzmożona lipogeneza i zmniejszona beta-oksydacja tłuszczów są wynikiem zahamowania aktywności kinazy aktywowanej AMP pod wpływem endokannabinoidów. Jak wynika z badań przeprowadzonych u myszy, po zastosowaniu rimonabantu dochodzi do nasilenia lipolizy w następstwie przyspieszenia procesów beta-oksydacji i cyklu kwasów trójwodorowęglowych oraz do poprawy metabolizmu glukozy w wyniku zwiększenia aktywności transportera Glut4.

Receptory CB1 obecne są w mięśniach szkieletowych. Ich blokada u myszy ob/ob (z genetycznie uwarunkowaną otyłością w następstwie braku leptyny) skutkuje zwiększonym wychwytem glukozy i poprawą metabolizmu węglowodanów (24). Wzmożenie termogenezy, być może w wyniku pobudzenia układu adrenergicznego lub nasilenia oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych przyczynia się do zwiększenia wydatku energetycznego (24, 25).

Pobudzenie receptorów EC w wątrobie nasila aktywność enzymów lipogenezy. Dieta wysokotłuszczowa u myszy powoduje wzrost stężenia AEA, up-regulation receptorów CB1 w wątrobie i w efekcie stłuszczenie tego narządu (26). Wątroba myszy z genetycznie uwarunkowanym brakiem receptora CB1 (CB1 -/-) jest niepodatna na stłuszczenie.

Część wewnątrzwydzielnicza trzustki posiada zarówno receptory CB1 (komórki α) jak i CB2 (komórki α i β). Aktywacja receptorów CB1 prowadzi do pogorszenia tolerancji glukozy, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania insuliny stymulowanego glukozą (27, 28).