Otyłość jest jednym z najważniejszych problemów zdrowotnych współczesnego świata. Częstość jej występowania zwiększyła się w ciągu ostatnich dwudziestu lat dwu-trzykrotnie i dotyczy ona obecnie 30,5% populacji USA i 20-25% populacji europejskiej.

Otyłość jest jedną z cech silnie uwarunkowanych genetycznie i tak 70% skłonności do niej zależne jest od czynników dziedzicznych. Masa ciała, podobnie jak wzrost wykazuje u potomstwa istotną korelację z tymi cechami u rodziców. We współczesnym świecie, w miarę większej dostępności składników odżywczych obserwujemy nasilenie uwarunkowanych genetycznie cech. Kolejne pokolenia są więc coraz wyższe, a także częściej cierpią z powodu nadwagi i otyłości.

Leczenie otyłości jest walką z cechą zapisaną głęboko w genach, nieodzowną dla przetrwana jednostki i gatunku w warunkach pierwotnych, jaką jest dążenie do akumulacji energii. Wymaga przeciwstawienia się mechanizmom zapobiegającym utracie masy ciała takim jak silne uczucie głodu oraz zmniejszenie spoczynkowej przemiany materii u odchudzających się, ograniczającym skuteczność diety i leczenia farmakologicznego.

Celem terapii otyłości metodami zachowawczymi jest uzyskanie ubytku 5-10% ciężaru ciała. Wielkość ta jest wartością progową, ponieważ ubytek masy ciała powyżej 10% powoduje obniżenie przemiany materii o około 450-550 kcal, co jest mechanizmem fizjologicznym przeciwstawiającym się dalszemu chudnięciu. Po osiągnięciu 10% ubytku na wadze naszym celem staje się utrzymanie uzyskanego dietą rezultatu, a dalszy ubytek ciężaru ciała możliwy jest po dłuższym okresie stabilizacji (1). Jednocześnie wykazano, że ubytek 5-10% masy ciała doprowadza do zmniejszenia występowania zespołu metabolicznego i radykalnej poprawy czynników ryzyka miażdżycy. W wieloośrodkowym badaniu Diabetes Prevention Program wykazano na grupie 3234 dorosłych, że spadek masy ciała o 5-7% na skutek zastosowania diety niskokalorycznej w połączeniu z aktywnością fizyczną (150 minut/tydzień) zmniejszył częstość występowania cukrzycy w tej grupie chorych o 58% w ciągu czteroletniej obserwacji (2).

Obecnie dostępne metody zachowawcze leczenia otyłości zakładają więc uzyskanie ubytku 5-10% ciężaru ciała w ciągu sześciu miesięcy leczenia. Następnie celem jest utrzymanie uzyskanego rezultatu.

Leczenie otyłości obejmuje trzy etapy:

1. Dieta i leczenie niefarmakologiczne (aktywność fizyczna, modyfikacja stylu życia)

2. Leczenie farmakologiczne

3. Leczenie chirurgiczne

1. Dieta i leczenie niefarmakologiczne

– Dieta niskokaloryczna + aktywność fizyczna-postępowanie standardowe

– Modyfikacja składu diety – postępowanie alternatywne

– Dodatek suplementów wspomagających odchudzanie-postępowanie alternatywne

Stosowanie diety niskokalorycznej jest postępowaniem zalecanym przez NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel w przypadku otyłości i nadwagi przy BMI>25 kg/m² ze współistniejącymi powikłaniami i zwiększonym obwodem talii spełniającym kryteria otyłości brzusznej¹. Według algorytmu (patrz ryc. 1) proponowanego przez Klinikę Endokrynologii CMKP tego typu postępowanie jest rekomendowane w każdym przypadku nadwagi (BMI>25 kg/m²) w celach prewencyjnych, konieczne natomiast w otyłości i nadwadze ze współistniejącymi powikłaniami i zwiększonym obwodem talii spełniającym kryteria otyłości brzusznej (80 cm u kobiet, 94 cm u mężczyzn wg IDF).

Zaleca się stosowanie diety 1000-1200 kcal/dobę u kobiet, 1200-1600 kcal/dobę u mężczyzn, co równa się dziennemu deficytowi 500 do 1000 kcal. Celem jest: ubytek masy ciała 0,5-1 kg/tydzień, ubytek masy ciała 10% w ciągu 6 miesięcy. Po sześciu miesiącach celem jest utrzymanie osiągniętej dietą redukcji ciężaru ciała. Zalecana dieta zawiera substancje odżywcze w równowadze: <30% kalorii powinno pochodzić z tłuszczów, w tym <7% z tłuszczów nasyconych, 15% kalorii z białka, resztę stanowić powinny węglowodany z uwzględnieniem dostatecznej podaży włóknika> 15g/1000 kcal.

Celem utrzymania osiągniętego dietą ubytku ciężaru ciała konieczna jest aktywność fizyczna. Zaleca się 30 minut aktywności fizycznej przez większość dni w tygodniu, a w warunkach optymalnych codziennie. Aktywność fizyczna nie tylko pomaga uzyskać i utrzymać redukcję masy ciała, lecz także zmniejsza insulinooporność .

Na podstawie wieloletniej obserwacji 116 564 kobiet z Nurses Health Study stwierdzono iż brak aktywności fizycznej był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu. Względne ryzyko śmierci u kobiet otyłych, nieaktywnych fizycznie było 2,5 razy większe niż u szczupłych, aktywnych fizycznie i o 0,4 razy większe niż u otyłych aktywnych fizycznie. W grupie kobiet otyłych, nieaktywnych fizycznie zwiększyło się ryzyko śmierci z powodu chorób układu krążenia, jak też nowotworów złośliwych (3).

Jest to grupa popularnie stosowanych diet opartych na założeniu, że określony skład diety, a nie jej kaloryczność decyduje o skuteczności. Zalecenia dietetyczne ograniczają ilość, lub modyfikują rodzaj węglowodanów, czego efektem jest zmniejszenie apetytu i ograniczenie ilości spożywanych pokarmów.

Dieta ubogowęglowodanowa, wysokotłuszczowa (np. dieta Atkinsa) oparta jest na zmniejszeniu podaży węglowodanów do 20-50 g/dobę, pozostałe zapotrzebowanie kaloryczne pokrywają tłuszcze i białko. Jej działanie związane jest z nasileniem ketogenezy co powoduje uczucie sytości poprzez zmniejszenie motoryki żołądka i jelit.

Dostępne obecnie dane wskazują, że dieta wysokotłuszczowa stosowana krótkoterminowo pozwala osiągać ubytek masy ciała bez niekorzystnego wpływu na sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka jak ciśnienie tętnicze i krążące lipidy (4). Nie jest jednak znany długoterminowy wpływ tej diety na układ krążenia. Klasyczna dieta ubogowęglowodanowa zawiera tłuszcze nasycone i w badaniach z użyciem klamry metabolicznej zwiększa insulinooporność. Natomiast wariant tej diety z dominacją tłuszczów jednonienasyconych (oliwa z oliwek, olej z pestek winogron i z avocado) wywiera korzystny efekt zmniejszenia insulinooporności. Problemem podczas stosowania diety wysokotłuszczowej jest fakt złej tolerancji, tak że 40-47% osób przedwcześnie rezygnuje z jej stosowania.

Wykazano, iż skuteczność diety ubogowęglowodanowej zależna jest nie od jej składu, lecz od zmniejszonego apetytu i wtórnie zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu, restrykcja kaloryczna jest więc niezbędna dla skuteczności terapii.

Dieta modyfikująca skład węglowodanów (Zone, South Beach) jest to dieta zawierająca substancje odżywcze w równowadze – 40% kalorii z węglowodanów, 30% z tłuszczów, 30% z białka. Dieta zakłada spożywanie węglowodanów z niskim indeksem glikemicznym (warzywa, owoce, ziarna), tak aby nie nasilać wydzielania insuliny. Założenie to wydaje się fałszywe, ponieważ insulina wywiera ośrodkowo korzystne działanie zmniejszające łaknienie. Skuteczność tego typu diety może wynikać z dużej zawartości błonnika w zalecanych produktach, a nie z właściwości węglowodanów. Według raportu WHO z 2003 roku błonnik jest jedynym składnikiem pokarmowym, który w sposób przekonujący zapobiega nadwadze i otyłości. Wykazano ponadto, że dieta zawierająca węglowodany złożone i włóknik wywiera korzystny efekt przez zwiększenie insulinowrażliwości.

ω-3-kwasy tłuszczowe są to wielonienasycone kwasy tłuszczowe obecne w rybach i tłuszczu rybim. Wywierają one istotne działanie obniżające poziom triglicerydów we krwi oraz zmniejszają agregację płytek działając kardioprotekcyjnie. Badania na ludziach wykazały, że zwiększona insulinowrażliwość jest związana ze zwiększeniem w mięśniach szkieletowych zawartości ω-3- kwasów tłuszczowych. Jednakże dalsze prace nie wykazały wzrostu insulinowrażliwości u chorych z cukrzycą typu 2 otrzymujących ω-3-kwasy tłuszczowe (5).

Skoniugowany kwas linolenowy (CLA) zmniejsza gromadzenie triglicerydow i różnicowanie adipocytów. Jego stosowanie w grupie otyłych przez okres dwunastu tygodni spowodowało ubytek masy ciała, zmniejszenie obwodu talii oraz paradoksalnie wzrost insulinooporności. Konieczne są dalsze prace celem ustalenia roli CLA w leczeniu otyłości (6).

Utrzymanie stałej masy ciała zależne jest od regulacji łaknienia i sytości czyli poboru energii oraz od spoczynkowej przemiany materii i pracy wykonywanej przez mięśnie czyli zużycia energii. Mechanizmy zapobiegające utracie masy ciała jak uczucie głodu i zmniejszenie przemiany materii w odpowiedzi na chudnięcie są znacznie silniejsze, niż te które chronią przed przybywaniem na wadze. Ponadto uczucie głodu zależne jest od szeregu układów i neuroprzekaźników, tak że zablokowanie jednego powoduje kompensacyjne nasilenie działania innych.

Dwa hormony obwodowe: insulina i leptyna, produkowane proporcjonalnie do ilości tkanki tłuszczowej hamują łaknienie poprzez wpływ na neuropeptydy wydzielane w jądrze łukowatym i podwzgórzu. Wzrost spożycia pokarmu i zwiększone gromadzenie tkanki tłuszczowej powoduje nasilenie wydzielania leptyny. Leptyna zwiększa wydzielanie w jądrze łukowatym substancji hamujących łaknienie (α-MSH) oraz hamuje wydzielanie substancji nasilających uczucie głodu (Neuropeptydu Y i Agouti related protein). Neuropeptydy te wywierają wpływ na podwzgórze aktywując powstawanie substancji działających anorektycznie (CRH, TRH) i hamując powstawanie neurohormonów zwiększających łaknienie (MCH, Oreksyna). Podobne działanie na podwzgórze wywiera insulina.

W regulacji łaknienia i sytości odgrywają również rolę enterohormony – ghrelina wydzielana w żołądku i zwiększająca łaknienie na początku posiłku oraz PYY 3-36 produkowany w końcowym odcinku jelita cienkiego i w jelicie grubym będący sygnałem do zakończenia posiłku. Oba peptydy działają przez wymieniony powyżej podwzgórzowy układ łaknienia i sytości (NPY, AGRP, α-MSH) (7, 8).

Obecnie dostępne są dwa leki zarejestrowane do leczenia otyłości: sibutramina i orlistat, na rejestrację oczekuje rimonabant, natomiast cała grupa leków znajduje się w fazie badań.

Sibutramina jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Wywiera działanie ośrodkowe poprzez nasilenie uczucia sytości oraz obwodowe zwiększając termogenezę. Wskazaniem do stosowania Sibutraminy jest BMI>30, lub BMI>27 i współistniejąca otyłość brzuszna, lub co najmniej dwa powikłania otyłości, gdy postępowanie niefarmakologiczne przez okres sześciu miesięcy okazało się nieskuteczne. Sibutramina umożliwia osiągnięcie ubytku 5-10% ciężaru ciała w ciągu 6 miesięcy, a 43% otyłych zachowuje 80% wstępnego ubytku na wadze po 24 miesiącach leczenia (9).

Najczęstsze efekty uboczne podczas leczenia sibutraminą to: suchość w ustach, zaparcia, bezsenność, wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 1-3 mm Hg, wzrost częstości rytmu serca o 2-5 uderzeń na minutę. Przeciwwskazaniem do stosowania sibutraminy jest więc niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, gdy wartość RR przekracza 140/95 mmHg, arytmia, tachykardia, choroby serca. Sibutramina w odróżnieniu od fenfluraminy i dexfenfluraminy nie powoduje walwulopatii ani nadciśnienia płucnego.

Obecnie w toku są wieloośrodkowe badania SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) obejmujące 9000 pacjentów z 16 krajów, dotyczące bezpieczeństwa stosowania Sibutraminy w grupie osób otyłych z chorobami układu krążenia – chorobą wieńcową, miażdżycą tętnic obwodowych, chorobą naczyń mózgowych (przebyty udar, lub TIA), kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA. Punktami końcowymi są zawał serca, udar, zatrzymanie krążenia i śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych. Podsumowanie badania nastąpi w 2008 roku, nie są więc znane jego wyniki, jednakże fakt iż toczy się ono nieprzerwanie od 2002 roku wskazuje, że stosowanie Sibutraminy w grupie chorych z obciążeniami kardiologicznymi jest względnie bezpieczne.

Działanie anorektyczne sibutraminy odbywa się poprzez zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Serotonina jest neurotransmiterem monoaminergicznym modulującym szereg procesów czuciowych, motorycznych i behawioralnych poprzez wpływ na rodzinę co najmniej czternastu 5-HT receptorów. Genetyczna ablacja podgrupy 5-HT2C i 5-HT1B receptora serotoninowego u myszy doprowadza do patologicznej otyłości, a więc ich pobudzenie odpowiada za działanie anorektyczne serotoniny. Receptor 5-HT2C znajduje się w podwzgórzu, jego pobudzenie aktywuje powstawanie POMC, prekursora α-MSH, substancji o silnym działaniu hamującym apetyt. Natomiast receptor 5-HT1B hamuje uwalnianie substancji pobudzających łaknienie- NPY i AGRP. Selektywny agonista receptorów 5-HT2C i 5-HT1B, znajdująca się w fazie badań m-chlorophenylpiperazyna zmniejsza uczucie głodu i powoduje spadek masy ciała u osób otyłych. Selektywna aktywacja receptorów serotoninowych stanowi jedną z najbardziej zaawansowanych strategii leczenia otyłości będących obecnie w fazie rozwoju (10).

Orlistat jest inhibitorem lipazy trzustkowej, który zmniejsza wchłanianie tłuszczów z przewodu pokarmowego o około 30%. Lek wywiera działanie wyłącznie w przewodzie pokarmowym, gdyż wchłania się w sposób śladowy. Wchłanianie Orlistatu wynosi zaledwie 1% i ulega on efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, nie działa więc ogólnoustrojowo. Podczas leczenia występują objawy niepożądane jak stolce tłuszczowe, biegunki, wzdęcia, upośledzenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (11).

Rimonabant jest najbardziej zaawansowanym nowym lekiem, który został zarejestrowany do leczenia otyłości w niektórych krajach europejskich. Lek oczekuje na akceptację FDA, w toku jest procedura rejestracyjna w Polsce. Rimonabant jest antagonistą receptora kanabinoidowego-1 (CB-1) znajdującego się w podwzgórzu, śródmózgowiu i układzie mezolimbicznym. Receptor ten, pobudzany przez marihuanę, jest odpowiedzialny za uczucie silnego głodu występujące u palących haszysz. Endogennymi ligandami są substancje lipidowe anandamid i 2-arachidonyloglicerol zwane endokanabinoidami. Pobudzenie receptora CB-1 w podwzgórzu doprowadza do nasilenia wydzielania dopaminy, NPY, AGRP oraz do zmniejszenia wydzielania α-MSH, co w efekcie powoduje uczucie głodu i zwiększone spożycie pokarmu. Receptor CB-1 znajduje się również w tkankach obwodowych: przewodzie pokarmowym, wątrobie, mięśniach, tkance tłuszczowej, tarczycy i trzustce. Endokanabinoidy wywierają działanie obwodowe sprzyjające gromadzeniu tłuszczu i nasilające insulinooporność. W przewodzie pokarmowym hamują powstawanie sygnałów sytości przekazywanych za pośrednictwem nerwu błędnego, w tkance tłuszczowej zwiększają lipogenezę i zmniejszają wydzielanie adiponektyny – korzystnej adipocytokiny o działaniu przeciwmiażdżycowym, w wątrobie i mięśniach zwiększają insulinoopornośc i upośledzają wychwyt glukozy. System endokanabinoidów ma więc ośrodkowe i obwodowe działanie anaboliczne, sprzyjające gromadzeniu tkanki tłuszczowej.

Rimonabant, poprzez zablokowanie fizjologicznego działania endokanabinoidów powoduje: zmniejszenie łaknienia, zahamowanie lipogenezy, zwiększone wydzielanie adiponektyny.

Działanie Rimonabantu oceniano w wieloośrodkowych randomizowanych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnej ślepej próby badaniach RIO (Rimonabant in Obesity)- RIO- Europe, RIO-North America, RIO-Lipids i RIO-Diabetes. W badaniu RIO-Europe i RIO-lipids ochotnicy randomizowani do grupy Rimonabantu 20 mg/dobę osiągnęli średni ubytek masy ciała 8,6 kg w ciągu roku (w grupie placebo 2,3 kg), większość pacjentów przyjmujących lek przez kolejny rok, utrzymało osiągnięty wstępnie ubytek ciężaru ciała, podczas gdy otrzymujący placebo wrócili po roku do punktu wyjścia. U leczonych Rimonabantem w dawce 20 mg/dobę uzyskano zmniejszenie obwodu talii o średnio 9,1 cm (w grupie placebo 3,4 cm) oraz zmniejszenie częstości występowania zespołu metabolicznego o 50% (12).

Korzystny efekt terapii to także: obniżenie triglicerydów i aterogennych małych gęstych LDL, wzrost HDL-Cholesterolu, obniżenie glukozy w doustnym teście tolerancji glukozy (glukoza na czczo bez zmian), obniżenie ciśnienia tętniczego, wzrost stężenia adiponektyny o 57% (12).

W badaniu RIO-Diabetes stosowano Rimonabant u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – metforminą, lub pochodnymi sulfonylomocznika. W grupie otrzymującej CB-1- bloker uzyskano po roku: średnią redukcję masy ciała o 5,3 kg (w grupie placebo 1,45 kg), zmniejszenie obwodu talii o 5,2 cm (w grupie placebo 1,9 cm), obniżenie hemoglobiny glikowanej o 0,6% (w grupie placebo wzrost o 0,1%). Analiza statystyczna wykazała, że 0,3% poprawy HBA1c związane było z ubytkiem masy ciała, a 0,4% z bezpośrednim działaniem leku (13).

Objawy niepożądane – mdłości, zawroty głowy, objawy rzekomogrypowe, niepokój, biegunka, bezsenność były zwykle przemijające i rzadko skłaniały do zaprzestania leczenia. Najpoważniejszym efektem ubocznym była depresja, którą stwierdzono u 2,9% leczonych, chociaż z badania wstępnie wykluczono osoby z zaburzeniami nastroju (12). Ponieważ osoby otyłe często cierpią z powodu depresji i innych zaburzeń afektywnych bezpieczeństwo Rimonabantu wymaga dalszej ewaluacji. W sumie wydaje się jednak, że korzyści wynikające ze stosowania leku – utrata masy ciała i poprawa profilu metabolicznego, są znacznie większe niż uzyskiwane po kuracji jakimkolwiek innym dostępnym na rynku preparatem zalecanym do leczenia otyłości.

Leptyna jako podstawowy hormon zmniejszający łaknienie wydaje się idealną molekułą do terapii otyłości. Niestety, w otyłości prostej poziom leptyny jest podwyższony proporcjonalnie do zwiększonej ilości tkanki tłuszczowej, a jej upośledzone działanie anorektyczne związane jest z opornością receptorów podwzgórzowych. Egzogenna leptyna może być natomiast skuteczna w utrzymaniu osiągniętej dietą redukcji ciężaru ciała. Podczas chudnięcia dochodzi bowiem do obniżenia poziomu leptyny wtórnie do zmniejszonej ilości tkanki tłuszczowej. Powrót leptyny do wartości wyjściowej podczas indukowanego dietą chudnięcia powoduje zmniejszenie napięcia współczulnego, obniżenie poziomu hormonów tarczycy i zmniejszenie spoczynkowej przemiany materii co prowadzi w efekcie do ponownego przybywania na wadze. W takich sytuacjach suplementacja leptyny może zapobiec nawrotowi otyłości.