Najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w krajach wysoko rozwiniętych jest rak sutka. Jest to nowotwór sporadycznie rozpoznawany przed ukończeniem trzydziestego roku życia. Częstość jego występowania stopniowo wzrasta osiągając maksimum w wieku podeszłym. Niewielki postęp, jaki dokonał się w walce z rakiem sutka jest głównie wynikiem tego, że nie udało się dotychczas zidentyfikować specyficznych czynników etiologicznych, ani nie poznano mechanizmów odpowiedzialnych za jego inicjację i progresję. Badania epidemiologiczne oraz prace in vitro dają podstawę by uważać, że ryzyko wystąpienia raka sutka związane jest z przedłużoną ekspozycją na estrogeny (1). Do czynników ryzyka raka sutka zalicza się wczesną pierwszą miesiączkę i późną menopauzę, cykle bezowulacyjne, brak ciąży, otyłość (wzrost stężenia endogennych estrogenów, głównie estronu), nadużywanie alkoholu. Ponieważ są to stany związane z długotrwałym, bądź niezrównoważonym działaniem estrogenów, większość badaczy uważa, że hormony te biorą udział w powstawaniu procesu nowotworowego w komórkach gruczołu piersiowego. Estrogeny promują proliferację nabłonka w zdrowym i chorym sutku. Działają bezpośrednio – poprzez wiązanie z receptorem estrogenowym ER regulując ekspresję specyficznych genów oraz pośrednio – stymulując syntezę czynników wzrostowych, które z kolei oddziaływują na nabłonek sutka przez mechanizmy auto- i parakrynne. Trzeci postulowany mechanizm działania estrogenów to indukowanie proliferacji w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego, które znosi działanie pewnych czynników hamujących. Nie ma jednak podstaw sądzić by takie działania były wystarczające dla inicjacji procesu nowotworowego. Możliwe jest, że biorą one udział w podtrzymywaniu lub promowaniu już toczącego się procesu chorobowego. Dotychczas nie poznaliśmy metabolizmu estrogenów w prawidłowym nabłonku sutka. Wiemy jednak, że lokalna synteza estrogenów może prowadzić do wielokrotnego wzrostu stężenia tych hormonów w tkankach oraz że stężenie surowicze nijak się nie przekłada na stężenie w tkankach guza. Brak jest eksperymentalnych podstaw wskazujących na karcinogenne działanie estrogenów lub ich metabolitów w komórkach prawidłowego nabłonka sutka (2).

Hipotezę tę potwierdzają badania na poziomie komórkowym wykazujące, że estrogeny nasilają procesy proliferacyjne w sutku, a tym samym zwiększają możliwość powstawania mutacji i/lub dalszego rozwoju nieprawidłowych komórek. Jednocześnie w większości prac stwierdza się lepsze wyniki leczenia raka sutka u kobiet, które stosowały estrogeny. Zjawiska tego nie tłumaczy sam fakt lepszej opieki medycznej, częstszego wykonywania mammografii (wcześniejsze wykrycie) i korzystnych zmian w trybie życia kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą. Wiele prac wskazuje na to, że w tej grupie pacjentek rozwijają się nowotwory lepiej zróżnicowane pod względem histologicznym, o mniejszym stopniu złośliwości. Ponadto, istnieją doniesienia o utrzymywaniu się tego „ochronnego” wpływu terapii hormonalnej w stosunku do śmiertelności spowodowanej rakiem sutka przez wiele lat po zakończeniu substytucji (3).

O ile działanie estrogenów na komórki gruczołu sutkowego zostało dość dobrze poznane, o tyle ostatnio brak jest zgodności, co do efektu wywieranego przez progestageny. Należałoby się raczej spodziewać, że mają one wpływ ochronny, co znajduje odbicie w powszechności terapii złożonej, zwłaszcza w Europie. Jednak wyniki niektórych prac świadczą o niekorzystnym wręcz wpływie składowej progestagennej na ryzyko powstania raka sutka. Problem ten nurtuje wielu badaczy również ze względu na fakt, że wiele pacjentek, którym usunięto macicę, mogłoby przyjmować same estrogeny (4).

Działanie estrogenów i progesteronu na komórki zbadano najlepiej na przykładzie endometrium. W komórkach błony śluzowej macicy działanie estrogenów i progesteronu w pewnym sensie równoważy się – estrogeny pobudzają proliferację, a progesteron ją hamuje, nasilając procesy związane z różnicowaniem komórek (5, 6). Schematu tego nie da się jednak przełożyć na zmiany zachodzące w gruczole piersiowym. Badania komórek sutka w drugiej fazie cyklu miesiączkowego wykazały, że mający w tym czasie miejsce szczyt aktywności proliferacyjnej koreluje ze spadkiem liczby receptorów estrogenowych, przy wysokiej liczbie receptorów dla progesteronu i stężeniu samego progesteronu w surowicy. Dlatego wielu badaczy uważa, że progesteron ma swój udział w procesach proliferacyjnych, mogących w efekcie prowadzić do powstania raka sutka (7, 8).

Zaskakujące rezultaty przyniosły badania porównujące wpływ progesteronu na tkanki sutka w warunkach in vivo i in vitro. Otóż, podczas gdy badania in vivo wskazują na pobudzanie proliferacji komórek przez progesteron, w badaniach in vitro częściej stwierdzono jej hamowanie. Być może odgrywają tu rolę jeszcze inne substancje, na przykład lokalnie wydzielane czynniki wzrostowe, mające wpływ modulujący? Opublikowane dotychczas badania naukowe nie pozwalają na wydanie jednoznacznej, negatywnej opinii o wpływie estrogenów i progestagenów w aspekcie raka sutka (9). Pojawiły się prace sugerujące, że w przeciwieństwie do cyklicznej, przedłużona ekspozycja (jak podczas przyjmowania progestagenów w HTZ w sposób ciągły) na te hormony mogłaby mieć działanie hamujące proliferację (10, 11). W świetle ostatnich danych pochodzących z Million Women Study sugestie te wydają się nieuzasadnione (12).

Od czasu rozpowszechnienia stosowania HTZ ukazało się ponad pięćdziesiąt prac epidemiologicznych, które podejmowały próbę oceny związku pomiędzy HTZ a ryzykiem zachorowania na raka sutka. Zdecydowana większość prac miała charakter obserwacyjny, co niezależnie od liczebności badanych populacji, związane jest z istotną możliwością błędnego przewidywania ryzyka zachorowań i stwarza niebezpieczeństwo znajdowania zależności pozornych. W celu uniknięcia tych wątpliwości podejmowano próby metaanaliz, ale na ich wartość miały oczywisty wpływ statystyczne zastrzeżenia dotyczące analizowanych składowych. Powszechne niezrozumienie budzi termin względnego ryzyka (RR), a więc ocena ryzyka wystąpienia choroby w grupie stosującej HTZ w stosunku do grupy niestosującej terapii hormonalnej, identycznej pod każdym innym względem. RR=1,3 oznacza 30-procentowy wzrost względnego ryzyka zachorowania na raka sutka, co w kategoriach bezwzględnych należy rozumieć jako wzrost o 3% ryzyka bezwzględnego, wobec 10% jakie cechują populację kobiet amerykańskich w wieku 50-80 lat. Inaczej mówiąc wśród 100 kobiet stosujących HTZ rak sutka rozwinie się nie u 10 a u 13 kobiet, a te 3 przypadki będą związane ze stosowaniem terapii hormonalnej. Tymczasem powszechny odbiór owych 30% wzrostu interpretowany jest jako wartość bezwzględna i budzi, w tym błędnym rozumieniu, przerażenie (13).

Spośród tych wielu prac epidemiologicznych część z nich wskazywała na wzrost ryzyka raka sutka, część nie wykazywała żadnego związku pomiędzy zachorowaniem czy częściej ryzykiem zgonu a stosowaniem substytucji hormonalnej, niektóre nawet sugerowały zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka piersi

Zjawisko zmniejszonej umieralności na raka sutka wśród kobiet stosujących HTZ w momencie rozpoznania choroby lub wcześniej opisał pierwszy Hunt i wsp. w 1990 roku (14), a potwierdzili kolejni autorzy (Henderson, Strickland, Willis, Persson, Bonnier). Wyjątkiem jest tylko raport Nurses Health Study dotyczący stosowania ETZ przez okres co najmniej pięciu lat, w którym jednak również nie stwierdzono wzrostu umieralności u kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ, niezależnie od czasu stosowania terapii. Spadku RR zgonu z powodu raka sutka do wartości 0,6-0,8 wśród kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ/HTZ nie można tłumaczyć samym tylko efektem „zdrowszej pacjentki”. Kobiety stosujące HTZ rzeczywiście częściej prowadzą zdrowy tryb życia, są szczuplejsze, rzadziej palą papierosy a częściej uprawiają sport, a ponadto zobligowane są do przeprowadzania regularnych badań mammograficznych, które mogą zwiększać wykrywalność, ale zmniejszają umieralność dzięki stawianiu rozpoznania we wcześniejszym stadium choroby. Uważa się, że dodatkowo HTZ może promować wzrost guzów estrogenowrażliwych i mniej złośliwych oraz wolno rosnących a zmniejszać ryzyko rozwoju agresywnych postaci wywołując jakby wydłużenie okresu „przedprzerzutowego” rozwoju raka (15).

Pierwsze duże niepokojące doniesienie to właśnie opracowanie Colditza i wsp., (15) mówiące o wpływie estrogenów i progestagenów na ryzyko zachorowania na raka sutka, opublikowano w New England Journal of Medicine w 1995 roku na podstawie badań przeprowadzonych wśród pielęgniarek (Nurses Health Study). W pracy tej przedstawiono dane głoszące, że podawanie po menopauzie estrogenów zwiększa ryzyko zachorowania do wartości 1,33, zaś podawanie estrogenów i progestagenów jeszcze podnosi to ryzyko do wartości 1,41. W pracy tej wykazano, że zagrożenie jest wyższe u kobiet stosujących HTZ przez wiele lat (> 5 lat – RR = 1,46), nie wykazano natomiast zależności od dawki podawanych leków hormonalnych. Prawie równocześnie w czasopiśmie JAMA ukazało się podobne opracowanie Stanforda, w którym nie wykazano wzrostu ryzyka, a nawet jego obniżenie u kobiet stosujących przez wiele lat hormonalną terapię zastępczą (16).

Nowsza reanaliza danych epidemiologicznych dotyczących związku pomiędzy stosowaniem HTZ a ryzykiem raka sutka została przedstawiona przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer w 1997 roku (17). Objęła ona 51 badań epidemiologicznych z 21 krajów, rozpatrując łącznie 54 000 kobiet po menopauzie, a wśród nich 18 000 kobiet z rakiem sutka. RR raka sutka dla stosujących HTZ przez okres od 5 do 14 lat było nieznacznie podwyższone i wyniosło 1,2-1,3. Zebrane wnioski sformułowano następująco:

– Nie stwierdza się wzrostu RR rozpoznania raka sutka do piątego roku stosowania HTZ.

– Długotrwałe stosowanie (5 i więcej lat) związane jest ze wzrostem RR rozpoznania raka sutka (RR=1,2-1,3).

– Podwyższone ryzyko spada w okresie pięciu lat po zaprzestaniu stosowania HTZ.

– Nie stwierdza się wzrostu ryzyka zgonu z powodu raka sutka wśród stosujących HTZ.

Hormonalne leczenie zastępcze przeżywa swoje wzloty i upadki. Ostatnimi laty, najczęściej w okresie kanikuły informacyjnej pojawiają się potężne prace epidemiologiczne podważające wartość suplementacji hormonalnej. Badania HERS, ERA, kilka odsłon badania WHI podważają celowość stosowania estrogenów po menopauzie (18, 19). Lekarze, nawet endokrynolodzy, media, a przede wszystkim potencjalne odbiorczynie – kobiety w okresie przekwitania podzielili się na dwie grupy – zwolenników i przeciwników zwalczających się na poglądy, na dowody naukowe, a najczęściej na wiarę i głębokie przekonania niezmącone głębszą znajomością rzeczy. Największy szum medialny zrobiło pierwsze badanie WHI – „Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women principal results from the women´s health initiative randomized controlled trial (WHI)”, które ukazało się w lipcu 2002 roku w JAMA. Ta bardzo ważna praca pokazała, że HRT może zwiększać ryzyko wystąpienia raka sutka oraz choroby zakrzepowo-zatorowej u nawet pozornie zdrowych kobiet. Wyniki tej pierwszej odsłony WHI zwiększyły znacznie naszą czujność w kwalifikacji do terapii. Z analizy danych z kilkuletniej obserwacji kobiet przyjmujących estrogeny skoniugowane i medroksyprogesteron w schemacie ciągłym wykazano, że stosowanie suplementacji hormonalnej wiąże się z dwukrotnie wyższym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej i wyraźnie wyższym ryzykiem wystąpienia wylewów krwi do mózgu. Wzrost częstości występowania raka sutka znalazł się na granicy znamienności statystycznej, dosłownie było to konsekwencją różnicy w pojedynczych przypadkach, ale dla mediów to właśnie ta, skądinąd dobrze znana zależność stała się podstawowym przyczynkiem do pojawienia się serii artykułów – „Prawda o hormonach”, „Hormony, które niosą śmierć” itd. Zupełnie niezauważonymi czy raczej niewyeksponowanymi obserwacjami było wykazanie zmniejszenia ryzyka wystąpienia raka jelita grubego i złamań osteoporotycznych (20, 21).

W sierpniu 2003 roku w Lancecie ukazała się praca Million Women Study – analiza wpływu stosowania różnych preparatów hormonalnych na ryzyko rozwoju i zgonu z powodu raka piersi w populacji kobiet z Wielkiej Brytanii (12). Przy dość słabej reakcji znudzonych już mediów, przystąpiono do ataku na kolejną pracę, wykazując jej słabe punkty, wskazując na szereg niedociągnięć. W moim odczuciu jednak, ta praca niesie ze sobą bardzo potężną porcję trudnych do podważenia faktów, dość jednoznacznie wskazuje na wzrost ryzyka rozwoju raka piersi, a co gorsza również i zgonu z powodu tej choroby nowotworowej. Dobrze, ale przecież o tym już wiedzieliśmy. Prawda, nie jest to nic szokującego, ale wydawało się nam, że wzrost ten dotyczy tylko zachorowań, że terapia ciągła będzie bezpieczniejsza niż sekwencyjna, niskie dawki lepsze od dawek typowych, ze tibolon .... Padło mnóstwo mitów. Niewątpliwie nie sposób nie przyznać racji osobom zwracającym uwagę na to, że okres obserwacji był krótki (analiza zachorowań i zgonów objęła odpowiednio okres 2,6 i 4,1 lat), krótszy od biologicznego okresu rozwoju raka piersi. Ale przecież nikt nie zakładał, że praca ta miała być oceną powstawania de novo raków u kobiet w trakcie otrzymywania terapii hormonalnej – jest to porównanie częstości stawiania rozpoznań – u tych, co brały i tych, co nie brały.