Osteoporozę wtórną wywołaną chorobami przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki przedstawiono obszernie w 2 publikacjach w 2003 r. (1, 2). W ostatnich latach dokonała się istotna zmiana w zasadach rozpoznawania osteoporozy, polegająca na odejściu od pomiaru gęstości mineralnej kości na rzecz poszukiwania klinicznych czynników ryzyka złamania i obliczania indywidualnego 10-letniego bezwzględnego ryzyka złamania jako podstawy postępowania leczniczego. Według zaleceń Międzynarodowego Towarzystwa Densytometrii Klinicznej ( International Society for Clinical Densytometry, ISCD) z 2007 r. (3) podstawową metodą diagnostyczną w rozpoznawaniu osteoporozy jest pomiar gęstości mineralnej kości ( bone mineral density, BMD), techniką dwuenergetycznej absorpcjometrii rentgenowskiej ( dual-energy x-ray absorptiometry, DXA), dokonywany w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1-L4) i bliższym końcu kości udowej. Densytometryczne kryterium, w postaci wskaźnika T-score ≤ -2,5, zaproponowane przez Światową Organizację Zdrowia ( World Health Organization, WHO) (4, 5) zostało uznane za wystarczające do rozpoznania osteoporozy w grupie kobiet po menopauzie i u mężczyzn po 50 r. życia. U kobiet przed menopauzą i mężczyzn przed 50 r. życia, podobnie jak u dzieci proponuje się rozpoznawać „za niską gęstość kości w stosunku do wieku”, jeśli wskaźnik Z-score jest ≤ -2,0 (3). Obniżona BMD mierzona wskaźnikiem T-score (lub Z-score) nie jest ani doskonałym, ani jedynym czynnikiem predykcyjnym złamań osteoporotycznych kości i jego wartość zależy od wieku i rodzaju badanej populacji (6).

Najważniejszym powikłaniem osteoporozy jest złamanie niskoenergetyczne kości ( low-trauma fracture, fragility fracture), a zwłaszcza złamanie bliższego końca kości udowej, które wiąże się z dużą śmiertelnością w podeszłym wieku. Dlatego podstawą interwencji terapeutycznej nie powinno być samo oznaczenie BMD, ale zwiększone ryzyko złamania osteoporotycznego, zwłaszcza bliższego końca kości udowej.Ocena ryzyka złamania osteoporotycznego musi uwzględniać nie tylko BMD, ale i - niezależne od niej - kliniczne czynniki ryzyka, takie jak wiek, przebyte złamanie osteoporotyczne, złamanie biodra u rodziców, systemowe leczenie kortykosteroidami, niską wagę ciała, niedowidzenie i choroby neurologiczne zwiększające skłonność do upadków, palenie papierosów, czy nadmierne spożywanie alkoholu (7, 8). WHO, Międzynarodowa Fundacja Osteoporozy ( International Osteoporosis Foundation, IOF) i amerykańska Narodowa Fundacja Osteoporozy ( National Osteoporosis Foundation, NOF) zalecają, aby określać nie tylko ryzyko względne ( relative risk, RR), czyli iloraz ryzyka złamania u osób wykazujących daną cechę do ryzyka w populacji, ale jako bezwzględne ryzyko złamania w okresie 10 lat (RB10), określane w procentach (9, 10, 11, 12). RB10 zależy od ryzyka populacyjnego związanego z płcią i wiekiem (8, 13) oraz od indywidualnych wartości RR wszystkich obecnych u danego pacjenta czynników ryzyka złamania (niezależne czynniki kliniczne i ewentualnie obniżona BMD). W internecie (http://www.shef.ac.uk/FRAX) dostępny jest algorytm do obliczania bezwzględnego ryzyka złamania pod nazwą FRAX^TM opracowany i zalecany przez WHO (14).

Również w zaleceniach opracowanych przez Polską Fundację Osteoporozy i Polskie Towarzystwo Osteoartrologii w 2007 r. odchodzi się od rozpoznawania osteoporozy na podstawie DXA na rzecz określenia indywidualnego całkowitego 10-letniego zagrożenia złamaniem, uwzględniającego niezależne i samowystarczalne czynniki ryzyka, takie jak zaawansowany wiek, uprzednio przebyte złamanie po 50 r. życia, złamania biodra u rodziców, niski BMI, niska masa kostna, przewlekłe leczenie kortykosteroidami, reumatoidalne zapalenie stawów, aktualne palenie papierosów i nadużywanie alkoholu (15). Zalecenia te zawierają metodologię obliczania 10-letniego bezwzględnego ryzyka złamania bliższego końca kości udowej wykorzystującą ryzyko populacyjne obliczone w prospektywnych badaniach epidemiologicznych w Szwecji (13) i praktyczny kalkulator, który to ułatwia, dostępny również w internecie (http://www.pfo.com.pl) (15). Bezwzględne ryzyko złamania oblicza się mnożąc przez siebie ryzyko populacyjne w %, RR związane z BMI, iloczyn RR związanych z innymi czynnikami klinicznymi i ewentualnie RR związane z BMD.

Wskazaniem do leczenia jest RB10 złamania przekraczające ryzyko populacyjne i obliczony, z uwzględnieniem efektywności ekonomicznej, próg interwencji terapeutycznej (8). W zaleceniach polskich przyjęto, że RB10 powyżej 14% wymaga leczenia niezależnie od wartości BMD, RB10 poniżej 8% nie wymaga leczenia, a przy RB10 w zakresie 8-14% o potrzebie leczenia decyduje wartość BMD (15). Dla populacji szwedzkiej, brytyjskiej i amerykańskiej próg interwencji terapeutycznej określono na poziomie 10-13%, zależnie od wieku i rodzaju złamania (7, 8, 12). Dla oszacowania prawdopodobieństwa złamania biodra w ciągu najbliższych 10 lat u konkretnego pacjenta można też posłużyć się prostymi nomogramami, oddzielnymi dla kobiet i mężczyzn, uwzględniającymi wiek, BMD szyjki kości udowej, liczbę przebytych złamań kości i liczbę upadków w ostatnim roku, opracowanymi przez Ngu-yen i wsp. (16).

Różne mechanizmy patogetyczne złamań osteoporotycznych (17) tłumaczą skuteczność 2 głównych grup leków stosowanych w osteoporozie o odmiennym mechanizmie działania, tj. leków hamujących resorpcję kości (antyresorpcyjnych) i preparatów stymulujących wytwarzanie kości (anabolicznych). Dotychczas najczęściej stosowane były leki antyresorpcyjne (bisfosfoniany, estrogeny, raloksyfen - jako selektywny modulator receptorów estrogenowych i kalcytonina), ostatnio dołączają do nich leki anaboliczne (teriparatyd jako rekombinowany analog ludzkiego PTH (1-34) i ranelinian strontu) (18). Leki z tych grup zmniejszają ryzyko złamań osteoporotycznych: bisfosfonian – kwas zoledronowy nawet o 41-70% (19), ranelinian strontu o 41% (20), a teriparatyd o 53-65% (21), w ciągu odpowiednio 3 i 2 lat. Witamina D (D) i wapń (Ca), poza stanami ich niedoboru (22), nie mają tak istotnego znaczenia w leczeniu osteoporozy i nie zmniejszają lub redukują nieznacznie ryzyko złamania kości (23, 24). W świetle ostatniego doniesienia o wpływie suplementacji Ca na zwiększenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca (25), powszechność jego stosowania w osteoporozie wymaga ponownej oceny. Wydaje się, że przyszłość może należeć do nowych leków anabolicznych, takich jak inhibitory proteasomu lub bogatej w prolinę kinazy tyrozynowej 2, stymulujących różnicowanie się macierzystych komórek mezenchymalnych lub kościotwórczych do osteoblastów (26, 27).

Chociaż osteoporoza wtórna może odpowiadać za 30% przypadków osteoporozy u pomenopauzalnych kobiet i aż 70% przypadków osteoporozy u mężczyzn (28), choroby układu pokarmowego rzadko są jej przyczyną. U mężczyzn przebyta resekcja żołądka jest przyczyną 1-5% przypadków osteoporozy wtórnej (29), a inne choroby układu pokarmowego jeszcze rzadziej. Choroby układu pokarmowego rzadko są jedynym czynnikiem ryzyka osteoporozy/złamania osteoporotycznego. Identyfikacja wszystkich czynników ryzyka osteoporozy jest bardzo istotna, ponieważ zagrożenie złamaniem niskoenergetycznym kości zwiększa się znacznie ze wzrostem liczby czynników ryzyka niezależnie od BMD (30). Ocena czynników zwiększających zagrożenie złamaniem w chorobie układu pokarmowego jest taka sama, jak w innych przypadkach i musi uwzględnić czynniki zależne i niezależne od BMD, zarówno modyfikowalne, jak i niemodyfikowalne (7, 8, 31, 32). Czynniki wysokiego (RR ≥2) i umiarkowanego (RR 1-2) ryzyka złamania, zależne od BMD, przedstawia tabela 1, a czynniki przynajmniej częściowo niezależne od BMD tabela 2. Do rozwoju osteoporozy w chorobach układu pokarmowego przyczynia się najczęściej działanie wielu czynników:

– typowych dla danej choroby, takich jak zaburzenia wchłaniania Ca i D w chorobie trzewnej, zapaleniu jelita cienkiego i cholestatycznych chorobach wątroby,

– wspólnych dla większości chorób układu pokarmowego, takich jak zmiana trybu życia i diety (unikanie nasłoneczniania, dieta bezmleczna, niedobór laktazy, niedożywienie),

– stosowanych leków, szczególnie glukokortykosteroidów (1, 33).

Ponieważ podstawową metodą rozpoznawania osteoporozy pozostaje DXA, warto pamiętać, że utrata wagi i zmiana składu ciała (zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej), częste w chorobach układu pokarmowego, wpływają na wynik pomiaru BMD. Ocena częstości osteoporozy u pacjentów z chorobami układu pokarmowego w badaniach przekrojowych musi być odniesiona do odpowiednio dobranej pod względem płci, wieku i pochodzenia etnicznego grupy kontrolnej zdrowych osób, gdyż parametry te wpływają na BMD. W analizie wyniku badania należy uwzględnić czas trwania choroby i fizjologiczną utratę masy kostnej związaną z wiekiem. Choroby układu pokarmowego, zależnie od czasu ich wystąpienia, powodują, że osiągnięta około 30 roku życia szczytowa masa kostna jest zbyt niska i/lub utrata masy kostnej związana z wiekiem jest nadmiernie przyspieszona. Chociaż patogenezę osteoporozy wtórnej w chorobach układu pokarmowego często udaje się wyjaśnić występującymi w danej chorobie zaburzeniami wpływającymi na metabolizm kostny (1), to wspólną przyczyną osteoporozy w różnych chorobach układu pokarmowego może być aktywacja procesu zapalnego z uwolnieniem cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNFα), wywierających negatywny wpływ na kości.

Choroba metaboliczna kości w zaburzeniach układu pokarmowego ma najczęściej obraz osteoporozy, ale może wystąpić również typowa osteomalacja lub postać mieszana z uwagi na występujące w chorobach układu pokarmowego zaburzenia wchłaniania Ca i D, prowadzące do hipokalcemii i/lub niedoboru D z następową wtórną nadczynnością przytarczyc. Wiarygodne rozpoznanie osteomalacji może być postawione jedynie na podstawie kryteriów histomorfometrycznych (czas opóźnienia mineralizacji i grubość osteoidu> 2 SD ponad normę).

Składniki mineralne kości: Ca, fosfor (P) i magnez (Mg), aminokwasy konieczne dla syntezy kolagenu typu I i niekolagenowych białek macierzy kostnej, witaminy niezbędne dla metabolizmu tkanki kostnej: D, K, B₁₂ i kwas foliowy dostarczane są do organizmu przez przewód pokarmowy. Chociaż wchłanianie Ca odbywa się w całym jelicie cienkim, najefektywniejsze jest w dwunastnicy. Przez przewód pokarmowy dochodzi również do obligatoryjnych strat składników mineralnych z kałem. Podaż witaminy D₂ (D₂) pochodzenia roślinnego i witaminy D₃ (D₃) pochodzenia zwierzęcego w diecie uzupełnia jedynie naturalną syntezę D₃ w skórze z 7-dehydrocholesterolu, pod wpływem promieniowania ultrafioletowego B. Również podaż witaminy K w diecie uzupełnia tylko jej syntezę w okrężnicy przez bakterie. Witaminy D₃ i D₂, a także witamina K wchłaniają się w jelicie krętym, do czego niezbędna jest obecność skoniugowanych kwasów żółciowych. Kwas foliowy wchłania się przy udziale koniugazy w jelicie czczym, a witamina B₁₂ po związaniu z czynnikiem wewnętrznym wydzielanym przez komórki okładzinowe trzonu żołądka w końcowym odcinku jelita krętego głównie na drodze receptorowej. Po wchłonięciu się D₃ ulega 25-hydroksylacji w wątrobie do 25-hydroksy-cholekalcyferolu (25OH-D₃), nieaktywnego biologicznie metabolitu, będącego główną formą występowania D w krwi. 25OH-D₃ w komórkach cewek proksymalnych nerek oraz w komórkach innych narządów docelowych ulega 1-hydroksylacji do aktywnego metabolitu 1,25-dihydroksy-cholekalcyferolu (1,25(OH)₂-D₃). Witamina D₂ podlega w organizmie analogicznym przemianom. Parathormon (PTH), niskie stężenie Ca i P w surowicy oraz - w warunkach normokalcemii - kalcytonina (CT) zwiększają, natomiast sam 1,25(OH)₂-D₃ i produkowany przez osteoblasty FGF-23 zmniejszają wytwarzanie 1,25(OH)₂-D₃ w nerkach (34).

W komórkach narządów docelowych 1,25(OH)₂-D₃ wiąże się ze swoistym receptorem jądrowym VDR ( vitamin D receptor) występującym w kompleksie z receptorem X kwasu retinolowego i przez modulację odpowiednich genów wywołuje swój biologiczny efekt (34). 1,25(OH)₂-D₃ indukuje również ekspresję 24-hydroksylazy, która w narządach docelowych metabolizuje 25(OH)-D i 1,25(OH)₂-D do nieaktywnego biologicznie kwasu kalcytrionowego, wydalanego z żółcią (22). We krwi witamina D i jej metabolity są przenoszone przez białko wiążące D - vitamin D binding protein (DBP) produkowane w wątrobie. Metabolity D, witamina B₁₂ i kwas foliowy podlegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu, niewielka ich część ulega obligatoryjnej utracie z kałem. Witamina K jest niezbędna w procesie γ-karboksylacji (powstanie γ-karboksyglutaminianu z glutaminianu) niektórych białek macierzy kostnej produkowanych przez osteoblasty: osteokalcyny, białka MGP ( matrix Gla protein) i białka S. Kwas foliowy razem z witaminą B₁₂ bierze udział w metabolizmie aminokwasów i kwasów nukleinowych, a ponadto zwiększając syntezę NO i wytwarzanie osteoprotegeryny, wywiera anaboliczny wpływ na kości (35).

Metabolizm tkanki kostnej regulowany jest hormonalnie przez PTH, PTHrP ( PTH-related peptide), 1,25(OH)₂-D₃, CT, estrogeny i androgeny, hormon wzrostu (GH) oraz czynnik insulinopodobny-1 ( insulin-like growth factor-1, IGF-1), insulinę, leptynę, glukokortykosteroidy i hormony tarczycy. W osteoblastach 1,25(OH)₂-D₃ zwiększa syntezę osteokalcyny i osteopontyny oraz ekspresję ligandu dla osteoprotegeryny/RANK (RANKL, RANK ligand), który wiążąc się ze swoim receptorem RANK ( receptor activator of NF-κ B) na preosteoklastach, stymuluje dojrzewanie ich do osteoklastów. Wspólnym końcowym szlakiem metabolicznym na terenie kości, w którym zbiega się działanie osteotropowych hormonów i całego szeregu czynników lokalnych, a także mediatorów zapalenia i odpowiedzi immunologicznej, jest więc układ osteoprotegeryna/RANK-RANKL odpowiadający za osteoklastogenezę i sprzężenie między resorpcją kości przez osteoklasty i tworzeniem kości przez osteoblasty (22).

Narządem docelowym w układzie pokarmowym dla hormonów regulujących metabolizm mineralny jest jelito cienkie: 1,25(OH)₂-D₃ i PTH zwiększają, a CT zmniejsza wchłanianie Ca, P i Mg w jelicie cienkim. 1,25(OH)₂-D₃ zwiększa ekspresję w enterocytach kanału wapniowego TRPV6 ( transient receptor potential cation channel V6) i kalbindyny 9K (CaBP, calcium-binding protein), co zwiększa jelitową absorpcję wapnia spożytego z pokarmem z 10-15% do 30-40% (22, 34).

W patogenezie zaburzeń metabolizmu kostnego po gastrektomii najważniejsze wydają się: przyspieszenie pasażu treści pokarmowej, często z ominięciem dwunastnicy, upośledzenie wchłaniania D i ewentualnie Ca, natomiast niedobór czy też brak kwasu solnego nie mają istotnego znaczenia (36, 37, 38). Również pętla odprowadzająca jelita czczego po gastrektomii typu Billroth II ma taką samą zdolność aktywnej absorpcji Ca, mierzoną stężeniem VDR w błonie śluzowej, jak dwunastnica (39). Roli hipotetycznego hormonu osteotropowego wydzielanego przez żołądek, gastrokalcyny (40), którego brak po gastrektomii odpowiadałby za osteopenię, nie pełni ghrelina, gdyż nie wpływa na masę kostną (41), natomiast obiecującym kandydatem jest leptyna (42). Leptyna wydzielana przez żołądek na drodze egzokrynnej i endokrynnej (43) ma ambiwalentny wpływ na kości: pośrednio przez pobudzenie współczulnego układu nerwowego w podwzgórzu hamuje wytwarzanie kości, ale bezpośrednio działa anabolicznie, pobudzając różnicowanie osteoblastów i budowanie tkanki kostnej (44).

U pacjentów po gastrektomii stwierdza się zwykle kilka czynników ryzyka osteoporozy, dlatego choroba metaboliczna kości nie musi być następstwem samego zabiegu operacyjnego (36, 45). Wykazano, że przebycie resekcji żołądka zmniejsza BMD mierzoną w bliższym końcu kości udowej o 9%, a w kręgosłupie lędźwiowym o 14% (36, 46). Po resekcjach żołądka może wystąpić zarówno osteoporoza, jak i osteomalacja, jednakże osteoporoza jest zdecydowanie częstsza. Wykorzystując badania metodą DXA, w oparciu o kryteria WHO osteoporozę rozpoznawano u 22% (47), 30% (48) i 37% (49) pacjentów w przypadku badania kręgosłupa lędźwiowego oraz u 61% (47) pacjentów przy pomiarze BMD w szyjce kości udowej. W badaniach tych brak było jednak grup kontrolnych dobranych pod względem wieku. Częstość osteomalacji rozpoznanej na podstawie kryteriów histomorfometrycznych po znakowaniu kości tetracykliną wynosiła 18% (50), ale brak jest badań z zastosowaniem biopsji kości na dużej grupie pacjentów. Rzeczywista częstość osteoporozy w tej grupie pacjentów szacowana jest na 32-42%, a osteomalacji na 10-20% (36). Częstość występowania i nasilenie osteopenii narasta z upływem czasu po gastrektomii,ale nie wiadomo, jaki jest w tym udział obligatoryjnego spadku BMD związanego z procesem starzenia się (36, 51).

Pacjenci po resekcjach żołądka mają zwiększone ryzyko złamania kości. W 30 lat po gastrektomii RR złamania biodra wynosi 2,5 z przewidywaną częstością 25%, natomiast RR złamania kręgu ocenia się na 4,7 z częstością 41% (45). Częstość złamań kości jest większa u kobiet. U mężczyzn po częściowej gastrektomii częstość złamań kręgu wyniosła 19% przy częstości 4% w grupie kontrolnej dobranej wiekiem (RR 4,3) (51). Ryzyko choroby metabolicznej kości i ryzyko złamań kości po gastrektomii jest podobne, niezależnie od metody operacji (Billroth I lub Billroth II) czy też zasięgu resekcji (częściowa lub całkowita) (36). Natomiast zabiegi operacyjne zmniejszające jedynie wydzielanie HCl w żołądku, np. wagotomia bez gastrektomii, nie niosą ze sobą istotnego ryzyka choroby metabolicznej kości (52).

Stężenia Ca i P w surowicy krwi u pacjentów po gastrektomii pozostają często prawidłowe, co może wynikać z mobilizacji Ca z kości, a aktywność fosfatazy alkalicznej oraz poziomy 25(OH)-D oraz PTH w surowicy krwi zachowują się zmiennie (36). Opisywano zmiany stężenia Ca i P w surowicy u 79% (53) i obniżone stężenie 25(OH)-D u 29% pacjentów po gastrektomii (54).

Zaleca się wykonanie badania DXA u pacjentów co najmniej 10 lat po gastrektomii, u kobiet w wieku pomenopauzalnym, mężczyzn powyżej 50 r.ż., pacjentów z hipogonadyzmem i ze złamaniem osteoporotycznym w wywiadach (36).

Z badań na zwierzętach wynika, że w leczeniu osteoporozy po resekcji żołądka skuteczne powinny być zarówno leki antyresorpcyjne, jak i anaboliczne (55). Bisfosfoniany: alendronian i inkadronian zapobiegały osteopenii wywołanej gastrektomią u szczurów (55, 56). U pacjentów po gastrektomii, z obniżoną masą kostną, wykazano skuteczność etydronianu i alendronianu podawanych doustnie przez 2 lata (57, 58). Stwierdzono, że sama suplementacja Ca nie zapobiega osteopenii u zwierząt poddanych gastrektomii (59), natomiast podawanie Ca i/lub D nie zwiększa BMD u pacjentów po resekcji żołądka (53, 58).

Operacje bariatryczne, wykonywane jako metoda leczenia patologicznej otyłości, polegają na zmniejszeniu pojemności żołądka i/lub ominięciu części żołądka i proksymalnego odcinka jelita z dwunastnicą. Zabiegi te mają taki sam negatywny wpływ na metabolizm mineralny i BMD, jak gastrektomia (60). Operacje restrykcyjne: pionowa gastroplastyka opaskowa (VBG, vertical banded gastroplasty) i laparoskopowe założenie regulowanej opaski na żołądek (LAGB, laparoscopic adjustable gastric band), przez wytworzenie małego zbiornika proksymalnie od miejsca założenia opaski zmniejszają objętość przyjmowanego doustnie pokarmu, a dzięki utrzymywaniu wąskiego połączenia między częścią proksymalną i dystalną zwalniają pasaż pokarmu do dystalnego odcinka żołądka (60). Zabiegi restrykcyjne wywołujące dodatkowo zaburzenia wchłaniania, takie jak odprowadzenie żółciowo-trzustkowe, wyłączenie dwunastnicy i ominięcie żołądka z wytworzeniem pętli Roux-en-Y (RYGB, Roux-en-Y gastric bypass) łączą zmniejszenie pojemności żołądka z ominięciem proksymalnego jelita, doprowadzając do typowego zespołu złego wchłaniania (60).

Najmniejszy negatywny wpływ na metabolizm mineralny wywierają zabiegi czysto restrykcyjne (LAGB), największy te, które prowadzą do ominięcia długiego odcinka jelita proksymalnego (RYGB, odprowadzenie żółciowo-trzustkowe). Konsekwencje tych zabiegów są podobne jak w resekcji żołądka typu Billroth II (37, 38). Ominięcie dwunastnicy powoduje opóźnione mieszanie się spożywanych pokarmów z solami żółciowymi i enzymami trzustkowymi, co prowadzi do zaburzonego wchłaniania tłuszczów i rozpuszczalnych w nich witamin, zwłaszcza D i K. Zaburzeniu ulega również krążenie jelitowo-wątrobowe aktywnych metabolitów witaminy D, w tym 1,25(OH)₂-D. Spowodowane jest to kolonizacją bakteryjną pętli aferentnej z następową dekoniugacją kwasów żółciowych, zaburzeniem wchłaniania tłuszczów i postępującą utratą z żółcią dihydroksymetabolitów D. Utrata funkcji rezerwuarowej żołądka i jednoczesny pasaż składników mineralnych i tłuszczów do jelita cienkiego, przy zaburzonym wchłanianiu tłuszczów, może również upośledzać wchłanianie Ca w mechanizmie zmydlania powstających w jelicie cienkim kwasów tłuszczowych (37, 38). Dodatkowo do zaburzeń wchłaniania Ca może przyczyniać się ominięcie dwunastnicy i różnie długiego, zależnie od typu zabiegu bariatrycznego, proksymalnego odcinka jelita czczego, gdzie proces ten jest najefektywniejszy szczególnie w odpowiedzi na zwiększone stężenie 1,25(OH)₂-D₃ w surowicy. Ponieważ Ca wytrąca się z roztworów przy pH powyżej 6,1, optymalne warunki dla jego wchłaniania zapewniają tylko dwunastnica i proksymalne jelito czcze, w których pH po przyjęciu posiłku wynosi średnio 6,0 przy zakresie wahań 3,5-6,7 (38). Również zaburzenia wchłaniania witaminy B₁₂ i kwasu foliowego, których niedobór występuje odpowiednio u 26-70% i 35% pacjentów po RYGB (60), mogą mieć znaczenie dla rozwoju zaburzeń metabolizmu kostnego. Istotny może być także spadek stężenia leptyny i wzrost stężenia adiponektyny w surowicy krwi w następstwie utraty wagi po operacji bariatrycznej (61). Adiponektyna może obniżać masę kostną, pobudzając pośrednio osteoklasty (62).

W ciągu 9 miesięcy po laparoskopowym RYGB dochodzi do pobudzenia resorpcji kości manifestującego się ponad 4-krotnym zwiększeniem wydalania N-końcowego peptydu kolagenu typu I z moczem oraz blisko 8% spadku BMD w bliższym końcu kości udowej (63). Zabieg ten powoduje również wtórną nadczynność przytarczyc, którą stwierdza się po 9 miesiącach od operacji u 53% kobiet. Sugeruje się, że przyczyną wzrostu stężenia PTH w 20% był niedobór witaminy D (64). Spadek BMD po RYGB był największy w 1 roku po zabiegu i wynosił 9,3% w biodrze i 4,5% w kręgosłupie lędźwiowym (65). W bliższym końcu kości udowej oznacza to obniżanie się BMD o prawie 0,8% na miesiąc w ciągu roku po operacji bariatrycznej. W 2 i 3 roku po zabiegu spadek masy kostnej staje się wolniejszy (65). Po 3 i więcej latach po RYGB niższą zawartość minerału kostnego w szyjce kości udowej stwierdzano tylko u kobiet w wieku pomenopauzalnym, ze wzrostem markerów resorpcji kości i cechami wtórnej nadczynności przytarczyc (66). Abbasi i wsp. w grupie pacjentów średnio 4,5 roku po operacjach bariatrycznych wywołujących zaburzenia wchłaniania stwierdzili, w oparciu o kryteria WHO, osteoporozę u 12,5%, a osteopenię u blisko 40% badanych, zaś niedobór D aż u 76% pacjentów (67). Po zabiegu VBG obserwowano w ciągu 2 lat spadek BMD w bliższym końcu kości udowej powiązany ze wzrostem biochemicznych markerów resorpcji kości (68). U kobiet w wieku przedmenopauzalnym w rok po LAGB wykazano pobudzenie resorpcji kości z 2-krotnym wzrostem stężenia C-końcowego peptydu kolagenu typu I w surowicy krwi, bez istotnego spadku BMD w szyjce kości udowej (69).

Wpływ operacji bariatrycznych na ryzyko złamań nie jest znany (61). Chociaż zaleca się rutynowo suplementację Ca i D po tego typu zabiegach (60), to w okresie 6 miesięcy postępowanie takie nie przynosi wzrostu BMD (66).

Achlorhydria, czyli brak wydzielania kwasu solnego w żołądku, może być spowodowana zanikiem błony śluzowej z komórkami okładzinowymi w proksymalnej części żołądka na tle jej autoimmunologicznego zapalenia (niedokrwistość złośliwa) lub działaniem leków antysekrecyjnych blokujących pompę protonową w komórkach okładzinowych (inhibitory pompy protonowej).

Ponieważ enzymatyczny rozkład kompleksów Ca ze składnikami pokarmowymi oraz rozpuszczanie soli Ca następują w roztworze o kwaśnym pH, brak kwasu solnego w żołądku mógłby utrudniać uwalnianie Ca z pokarmu i soli wapniowych. W praktyce obecność kwasów organicznych w przyjmowanych posiłkach zapewnia w świetle proksymalnego odcinka jelita czczego umiarkowanie niskie pH, wystarczające do rozpuszczenia i jonizacji soli Ca oraz jego prawidłowego wchłaniania, nawet przy całkowitej achlorhydrii (37, 38). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą wchłanianie Ca z pokarmu było prawidłowe (70, 71), natomiast z trudno rozpuszczalnego węglanu wapnia, podawanego na czczo obniżone, ale ulegające normalizacji po jego podaniu z pokarmem (71). Kwas solny jest więc nieodzowny jedynie dla prawidłowego wchłaniania Ca z trudno rozpuszczalnych soli przyjmowanych na czczo.

Brak kwasu solnego w żołądku może zaburzać wchłanianie kwasu foliowego, przez utrudnienie dekoniugacji folanów zawartych w pokarmie do monoglutaminianu, a także wchłanianie witaminy B₁₂, przez utrudnienie uwalniania kobalaminy przyjmowanej z pokarmem w postaci związanej z białkami ( food cobalamine malabsorption).

W niedokrwistości złośliwej brak czynnika wewnętrznego, spowodowany zanikiem komórek okładzinowych żołądka, uniemożliwia wchłanianie kobalaminy na drodze receptorowej w jelicie krętym. Konsekwencją niedoboru kwasu foliowego i/lub witaminy B₁₂ jest wzrost stężenia homocysteiny w osoczu, co jest uznawane za czynnik ryzyka osteoporozy i złamań (72, 73, 74). Hiperhomocysteinemia może zaburzać powstawanie wiązań krzyżowych kolagenu i upośledzać jakość kości (75). Ponadto homocysteina bezpośrednio aktywuje osteoklasty i nasila resorpcję tkanki kostnej (76). W grupie osób z najwyższym stężeniem homocysteiny w osoczu ryzyko osteoporotycznego złamania pozakręgowego było 2-krotnie podwyższone (72). RR złamania biodra w przypadku kobiet wynosiło 2, a u mężczyzn 4 (73).

Za zwiększone ryzyko złamania w przypadku hiperhomocysteinemii może odpowiadać przede wszystkim niskie stężenie kwasu foliowego, a nie witaminy B₁₂ w surowicy krwi (74, 77, 78). Wykazano, że u kobiet w wieku pomenopauzalnym zmiana BMD w kręgosłupie lędźwiowym koreluje ze stężeniem kwasu foliowego w surowicy krwi, a nie z poziomami witaminy B₁₂ i homocysteiny (78). Do osteopenii w niedokrwistości złośliwej może się jednak przyczyniać także zmniejszona aktywność proliferacyjna osteoblastów lub ich prekursorów spowodowana niedoborem witaminy B₁₂ (79).

U kobiet w wieku pomenopauzalnym z niedokrwistością złośliwą BMD w kręgosłupie lędźwiowym była niższa o 16% w porównaniu z kobietami z grupy kontrolnej (70). Stężenie PTH i 1,25(OH)₂-D w surowicy krwi było u tych pacjentek prawidłowe, a stężenie 25(OH)-D nawet podwyższone, co wyklucza niedobór witaminy D (70). Częstość złamań kości u chorych z niedokrwistością złośliwą jest 2-3-krotnie większa od oczekiwanej (80).

Sugeruje się, aby u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, szczególnie u kobiet po menopauzie i u mężczyzn po 50 r.ż., wykonać badanie metodą DXA i suplementować oprócz witaminy B₁₂ także Ca i D. W leczeniu osteoporozy lub przy zwiększonym RB10 złamania skuteczne powinny być zarówno leki antyresorpcyjne, jak i anaboliczne. W ciężkiej osteoporozie powikłanej złamaniami uzyskano spektakularny przyrost BMD, dołączając etydronian do suplementacji witaminy B₁₂ (81).

Jatrogenna achlorhydria spowodowana działaniem inhibitorów pompy protonowej (IPP) nigdy nie jest całkowita, o czym może świadczyć różna wysokość wewnątrzżołądkowego pH zależna od polimorfizmu enzymu (CYP2C19) metabolizującego te leki oraz spadek wewnątrzżołądkowego pH w godzinach wieczorno-nocnych pomimo przyjmowania tych leków. Konsekwencje metaboliczne długotrwałego leczenia IPP są dobrze znane, ale w praktyce należy się liczyć tylko z zaburzeniami wchłaniania witaminy B₁₂ i to najwcześniej po 3-5 latach terapii (82). W przeciwieństwie do resekcji żołądka oraz niedokrwistości złośliwej nie dochodzi tu do przerwania jelitowo-wątrobowego krążenia kobalaminy, a więc jej zapasy w wątrobie mogą wystarczyć na dłużej. Dodatkowo hipergastrynemia wywoływana przez IPP powoduje zwiększenie liczby komórek okładzinowych w błonie śluzowej żołądka (83).

IPP mogą zmniejszać o 40% jelitowe wchłanianie Ca z jego trudno rozpuszczalnej soli CaCO₃, podawanego na czczo, co wykazano u kobiet przyjmujących przez tydzień omeprazol (84). Autorzy nie stwierdzili jednak zmian kalcemii u pacjentów leczonych omeprazolem przez 3 lata (85). Wystąpieniu zaburzeń wchłaniania Ca może zapobiec przyjmowanie węglanu wapnia z posiłkiem lub w dłuższym odstępie czasowym od IPP.

Chociaż stwierdzono obniżenie BMD u zwierząt doświadczalnych, którym podawano omeprazol (86), to takiego efektu nie wykazano u pacjentów leczonych IPP. Trwające 12 miesięcy leczenie omeprazolem nie spowodowało obniżenia BMD w szyjce kości udowej ani w kręgosłupie lędźwiowym (87). Niekorzystnego wpływu IPP na BMD nie stwierdzono również w trakcie obserwacji trwającej 3 lata (publikacja w przygotowaniu).

Badania epidemiologiczne wskazują jednak na nieznaczny wzrost ryzyka złamań kości u pacjentów przyjmujących IPP (88, 89). Obserwacje przeprowadzone w Danii wykazały, że przyjmowanie IPP w okresie ostatnich 12 miesięcy wiązało się ze wzrostem ryzyka złamania biodra do 1,45 i złamania kręgu do 1,6. Względne ryzyko złamania nie korelowało z dawką IPP i było mniejsze niż RR związane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (odpowiednio 1,49 i 3,69) (88). Retrospektywne badania populacji angielskiej pozwoliły stwierdzić, że trwające dłużej niż 1 rok przyjmowanie IPP wiązało się ze zwiększeniem RR złamania biodra do 1,44 (do 2,65 u osób leczonych wysoką dawką IPP), podczas gdy terapia trwająca co najmniej 4 lata szła w parze ze wzrostem RR do 1,59 (89). Stosowanie słabszych leków antysekrecyjnych, antagonistów receptora histaminowego H₂, w pierwszym badaniu zmniejszyło ryzyko złamania, w drugim zwiększyło.

Mechanizm negatywnego wpływu IPP na jakość kości pozostaje niejasny, gdyż należałoby oczekiwać zahamowania resorpcji szkieletu w wyniku blokowania pompy protonowej w osteoklastach oraz anabolicznego wpływu hipergastrynemii na tkankę kostną.

Dopóki dalsze badania nie wyjaśnią wpływu IPP na ryzyko złamania, zaleca się jedynie rygorystyczne przestrzeganie wskazań do przewlekłego leczenia IPP, stosowanie najmniejszej skutecznej dawki oraz suplementację Ca (89). Trudno rozpuszczalne związki Ca powinny być przyjmowane wraz z posiłkiem.

Patogeneza zaburzeń metabolizmu kostnego w chorobie trzewnej jest wieloczynnikowa, a istotne znaczenie mają zarówno mechanizmy systemowe, jak i lokalne. Z czynników ogólnych najważniejszą rolę odgrywają zaburzenia wchłaniania przede wszystkim Ca, ale i D przez uszkodzone enterocyty jelita cienkiego, z następową hipokalcemią i/lub hipowitaminozą D, co prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc (32, 36, 90, 91). Uszkodzone lub niedojrzałe enterocyty zawierają znikome ilości kalbindyny, zależnego od witaminy D białka transportującego Ca. Może też dochodzić do zaburzeń wchłaniania cynku przez enterocyty. Niedobór cynku wraz z niedożywieniem przyczyniają się do zmniejszenia wytwarzania IGF-1, białka wywierającego anaboliczny wpływ na tkankę kostną (36). Spośród czynników lokalnych ważne znaczenie mają cytokiny prozapalne (91, 92) i autoprzeciwciała przeciwko transglutaminazie tkanki kostnej (93) wytwarzane w chorobie trzewnej i wpływające negatywnie na metabolizm kości. Oprócz wzrostu stężenia w surowicy cytokin pobudzających resorpcję kości (IL-1 i IL-6) (91, 92), istotny może być spadek stężenia cytokin hamujących osteoklastogenezę (IL-12 i IL-18) (91, 94). U około połowy pacjentów z chorobą trzewną stwierdzano w surowicy krwi autoprzeciwciała klasy IgA przeciwko transglutaminazie kostnej (93). U części chorych stwierdza się niedobór hormonów płciowych (32, 36, 91).

Badanie DXA wykazało obniżenie BMD do wartości T-score ≤ -2,5 w kręgosłupie lędźwiowym u 26% (95) i 34% (96), a w szyjce kości udowej u 27% (96) pacjentów z chorobą trzewną. Częstość występowania niskiej masy kostnej (T-score ≤ -2,5) w świeżo rozpoznanej chorobie szacowana była odpowiednio na 28% i 15% (36). Późniejsze badania Lewisa i Scotta wykazały jednak, że odsetek pacjentów z niską wartością BMD w świeżo rozpoznanej chorobie trzewnej wynosi jedynie 14% w przypadku pomiaru dokonanego w kręgosłupie lędźwiowym i 7%, gdy wykonywano skany bliższego końca kości udowej (97). Zbiorcza analiza opublikowanych badań dokonana przez tych samych autorów podaje średnią częstość występowania niskiej BMD, spełniającej kryteria osteoporozy wg WHO odpowiednio na 26% i 11% (32). Typowe zmiany biochemiczne stwierdzane u pacjentów z chorobą trzewną, korelujące z niską BMD, to podwyższone stężenie PTH i 1,25(OH)₂-D, a obniżone 25(OH)-D w surowicy krwi (36).

U dorosłych pacjentów leczonych dietą bezglutenową częstość występowania niskiej masy kostnej pozostaje ciągle większa niż w grupie kontrolnej (36, 95, 96). Mimo przestrzegania przez wiele lat diety bezglutenowej, chorzy ci mają wciąż niższą BMD w kręgosłupie lędźwiowym i bliższym końcu kości udowej, obniżone wchłanianie jelitowe Ca i podwyższone markery obrotu kostnego w porównaniu z grupą kontrolną (98, 99).