© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2008, s. 381-388
*Maria Rell-Bakalarska
Osteoporoza w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Rheumatoid arthritis – osteoporosis
Przychodnia Specjalistyczna Instytutu Reumatologii w Warszawie
Kierownik Przychodni: dr n. med. Maria Rell-Bakalarska
Streszczenie
Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) jest najczęstszą układową zapalną chorobą tkanki łącznej (1% dorosłej populacji).W przebiegu rzs dochodzi do osteoporozy (OP) zarówno przystawowej (miejscowej), jak i uogólnionej (wtórnej). Rzs wymieniane jest jako niezależny czynnik ryzyka złamań. Mechanizm patogenezy osteoporozy uogólnionej występującej u ok. 50% chorych jest złożony. Aktywny proces zapalny związany jest ze zwiększonym poziomem cytokin prozapalnych, przede wszystkim TNF alfa i interleukiną-1. TNF alfa stymuluje różnicowanie osteoklastów, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez RANK ligand ( Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Ligand, RANKL - czynnik aktywujący osteoklasty) i w ten sposób prowadzi do utraty masy kostnej.
Utrata masy kostnej jest proporcjonalna do aktywności zapalnej, upośledzenia sprawności funkcjonalnej chorych oraz do stopnia zaawansowania zmian radiologicznych. Wpływ leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs), w tym również terapii biologicznych, na rozwój osteoporozy u tych chorych wymaga dalszych obserwacji.
Ważnym, choć niejednoznacznym czynnikiem rozwoju osteoporozy u chorych na rzs są kortykosteroidy (KS) stosowane u większości chorych z aktywną postacią choroby. KS hamują proces zapalny i przyczyniają się do większej sprawności chorych, z drugiej strony prowadzą jednak w swym mechanizmie działania do rozwoju osteoporozy posteroidowej. Do rozwoju OP posteroidowej u chorych na rzs dochodzi bardzo wcześnie, również przy stosowaniu niewielkich dawek leku. Chorzy leczeni KS, wymagają szczególnej uwagi, złamania dokonują się bowiem przy wyższym BMD (bone mineral density).
Biorąc pod uwagę szczególne narażenie chorych na rzs na rozwój osteoporozy, niezwykle istotna jest wczesna diagnostyka, profilaktyka i terapia.
Summary
Rheumatoid arthritis is the most prevalent connective tissue disease (1% of adult population). The process of Rheumatoid arthritis results in osteoporosis, both primary and secondary. Rheumatoid arthritis is mentioned as an independent fracture risk. Pathogenesis of primary osteoporosis occurring in about 50% of cases is complex. Active inflammatory process is connected with high level of pro-inflammatory cytokines- mainly TNF alpha, IL-1. TNF alpha stimulates osteoclast differentiation both directly and indirectly through RANK ligand (Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Ligand, RANKL -osteoclast differentiation factor activating). Bone mass loss is proportional to the disease activity, degree of disability and radiological change stages. Influence of DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), including Biologic Therapies, on osteoporosis progression needs further observation. Corticosteroids used in most cases of active rheumatoid arthritis are important but not definite factors of osteoporosis development. Corticosteroids, on one hand, inhibit the inflammatory process, and restore joint mobility as well as function. On the other hand in their mechanism they lead to the development of steroids inducted osteoporosis. Rheumatoid arthritis patients can reveal steroids inducted osteoporosis very early, even after small CS doses. Patients treated with corticosteroids need special attention while fractures occur with a higher BMD (Bone Mineral Density). Early osteoporosis diagnostics, prophylaxis and therapy are important for RA patients.
Wstęp
Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) to przewlekła, immunologicznie zależna, zapalna, układowa choroba tkanki łącznej charakteryzująca się niespecyficznym zapaleniem symetrycznych stawów, występowaniem zmian pozastawowych oraz powikłań układowych.
W etiopatogenezie rzs należy uwzględnić czynniki genetyczne, środowiskowe oraz zaburzenia immunologiczne.
Inicjacja i podtrzymanie choroby związane jest z zaburzeniem odpowiedzi immunologicznej na nieznany antygen u osoby genetycznie predysponowanej. Istotną rolę odgrywa sieć cytokin prozapalnych wpływających na metabolizm tkanki kostnej i chrząstkę [1]. Częstość występowania rzs w różnych populacjach wynosi 0,5-2%. Kobiety chorują trzykrotnie częściej. Choroba zaczyna się najczęściej obrzękiem, bolesnością i sztywnością poranną stawów rąk. W późniejszym okresie proces zapalny może dotyczyć wszystkich stawów obwodowych, a także szyjnego odcinka kręgosłupa. Reumatoidalne zapalenie stawów w sposób nieuchronny prowadzi do upośledzenia sprawności chorych, kalectwa, wpływa również niekorzystnie na długość życia chorych. Objawy pozastawowe u chorych na rzs związane są zarówno z przebiegiem choroby, jak i ze stosowanymi lekami.
W terapii rzs stosowane są przede wszystkim leki modyfikujące objawy - niesteroidowe leki przeciwzapalne (nlpz) oraz leki modyfikujące przebieg choroby, w tym również leki immunosupresyjne ( Disease Modifying Antirheumatic Drugs – DMARDs).
DMARDs stwarzają szansę na spowolnienie procesu chorobowego, hamują proces zapalny, obniżają wartość laboratoryjnych wskaźników aktywności zapalnej. Jednak mimo stosowanej terapii tradycyjnymi lekami z tej grupy, postępujący charakter choroby obserwowany jest u 60-90% chorych [2].
Pod koniec ubiegłego wieku wprowadzone zostały do terapii, zaliczane również do grupy DMARDs tzw. leki biologiczne – leki głęboko ingerujące w mechanizmy patogenetyczne. Leki te u wielu chorych powodują remisję objawów i zatrzymanie postępu zmian radiologicznych, jednak możliwości powszechnego stosowania tej grupy leków ze względu na koszty są bardzo ograniczone.
Odrębną grupę leków stosowanych u około 50% chorych na rzs stanowią glikokortykoidy (GK) [3].
Reumatoidalne zapalenie stawów a osteoporoza
Osteoporoza jest jednym z istotnych powikłań układowych rzs wpływającym dodatkowo niekorzystnie na sprawność chorych oraz ich jakość życia. Według wielu autorów rzs należy traktować jako istotny czynnik rozwoju osteoporozy [4-11]. Mechanizmy prowadzące do zwiększonej utraty masy kostnej u chorych na rzs są złożone i wciąż nie do końca wyjaśnione. Na skutek zaburzenia równowagi pomiędzy procesami resorpcji i kościotworzenia dochodzi do zmniejszenia gęstości mineralnej i obniżenia jakości mikroarchitektury kości.
W patogenezie uwzględnić należy zarówno czynniki związane z procesem chorobowym, jak i inne niezwiązane z chorobą. Czynnikami powiązanymi z chorobą są: aktywność procesu zapalnego, (cytokiny prozapalne), ograniczona sprawność chorych, stosowana terapia - głównie GK. Istotnymi dla rozwoju osteoporozy mogą być również niezależne bądź częściowo zależne od rzs takie czynniki, jak wiek, płeć, niska szczytowa masa kostna, niedoborowa dieta, zaburzony metabolizm vit. D, polimorfizm genów receptorowych dla witaminy D, obniżona ekspozycja na słońce, poziom PTH i metabolizm wapnia, a także deficyt hormonów płciowych, niewydolność nerek oraz inne schorzenia i leki wywierające negatywny wpływ na gęstość mineralną kości i ryzyko złamań [12-14]. Aktywny proces zapalny związany jest ze zwiększonym poziomem cytokin prozapalnych, przede wszystkim TNF alfa, interleukiną-1. TNF alfa stymuluje różnicowanie osteoklastów, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez RANK ligand ( Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Ligand, RANKL - czynnik aktywujący osteoklasty) i w ten sposób prowadzi do utraty masy kostnej [15, 16]. Hamowanie powstawania osteoklastów jest kluczowym elementem strategii zapobiegania uszkodzenia stawów. Denosumab – w pełni ludzkie przeciwciało neutralizujące RANKL jest atrakcyjnym kandydatem do hamowania związanej z procesem zapalnym utraty masy kostnej [17].
Pełne wyjaśnienie skomplikowanych mechanizmów patogenetycznych ułatwiłoby zrozumienie powiązań reumatoidalnego zapalenia stawów i osteoporozy oraz pozwoliłoby na skuteczniejszą prewencję i terapię osteoporozy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
Osteoporoza u chorych na rzs może przebiegać pod postacią:
– osteoporozy miejscowej – przystawowej, związanej z procesem zapalnym i/lub
– osteoporozy uogólnionej.
Osteoporoza przystawowa związana jest z procesem zapalnym. W etiopatogenezie osteoporozy przystawowej istotną rolę pełnią cytokiny pozapalne – TNF alfa, IL–1, IL–6. TNF alfa – aktywuje osteoklasty, zwiększa wytwarzanie IL–1, wspólnie z IL–1 wzmaga ekspresję genów dla kolagenazy i stromelizyny – enzymów działających degradująco na tkankę łączną. Interleukina 1 powoduje aktywację osteoklastów, hamując jednocześnie syntezę kolagenu w osteoblastach. Osteoklasty aktywuje również Interleukina 6.
Osteoporoza przystawowa opisywana jest w obrazie rtg jako zwiększenie przejrzystości struktury kości okolic przystawowych. Może występować również w innych układowych zapalnych chorobach tkanki łącznej. W reumatoidalnym zapaleniu stawów została zaklasyfikowana jako wczesna postać zmian stawowych - okres I według kryteriów pięciostopniowej skali Larsena-Dale´a [18]. Radiologiczny opis „osteoporoza przystawowa” jest oceną subiektywną, nie opracowano jednak jak dotąd metod obiektywizacji oceny.
Osteoporoza uogólniona
Osteoporoza uogólniona w przebiegu rzs jest osteoporozą wtórną o złożonym wieloczynnikowym mechanizmie etiopatogenetycznym. Osteoporoza uogólniona w przebiegu rzs obserwowana jest częściej u kobiet niż u mężczyzn [19].
Częstość występowania osteoporozy u chorych na rzs oceniana jest różnie przez wielu autorów. Wiąże się to przede wszystkim z różnymi założeniami badawczymi, a także przede wszystkim z uwzględnianiem lub nie efektów stosowanych w terapii glikokortykoidów.
W ocenie powiązań rzs z osteoporozą uwzględnić należy korelacje choroby z ryzykiem złamań kości, ryzykiem upadków oraz stężeniem markerów metabolizmu kostnego i gęstością mineralną kości.
Chorzy na rzs mają zwiększone ryzyko złamań osteoporotycznych. Dotyczy to zarówno złamań kręgów, jak i złamań obwodowych [20-22].
Częstość złamań kręgosłupa u chorych na rzs (nie leczonych glikokortykoidami) w opracowaniu Arai [23] oceniono na 21% (5% w grupie kontrolnej). Wyższa częstość złamań u chorych na rzs ma istotne implikacje kliniczne, uwzględniając wpływ złamań kręgosłupa na ryzyko zgonu [24].
Prawie połowa osteoporotycznych złamań kręgosłupa u chorych na rzs opisywanych jest jako bezbólowe. Częstość asymptomatycznych złamań kręgosłupa zarówno u chorych leczonych KS, jak i u chorych nie leczonych KS jest znacznie wyższa w populacji [25]. Opisanymi czynnikami ryzyka złamań u kobiet chorych na rzs są: wiek, przebyte złamania, pogorszenie jakości życia, przebyte operacje reumoortopedyczne [26]. Złamania szyjki kości udowej u chorych na rzs występują około 10 lat wcześniej niż w populacji [27].
Zwiększone ryzyko upadków jest potencjalnie skojarzone ze zwiększoną częstością złamań osteoporotycznych. Kaz [28] wykazał, że kobiety chorujące na rzs mają zwiększone ryzyko upadków. Ryzyko upadków jest większe u chorych z wyższymi wskaźnikami aktywności zapalnej, gorszą oceną jakości życia, (kwestionariusz oceny jakości życia – Health Assessment Questionnaire - HAQ), upośledzoną zdolnością do wstawania z krzesła oraz zdolnością chodzenia, a także ogólną liczbą zajętych procesem chorobowym stawów. Bardzo istotnym czynnikiem ryzyka jest również zajęcie w przebiegu choroby stawów skokowych i kolanowych. Właściwa terapia rzs ma wpływ na zmniejszenie ryzyka upadków, traktowana może być również w tym aspekcie jako element prewencji złamań osteoporotycznych u chorych na rzs.
Nieliczne są badania oceniające stężenie markerów metabolizmu kostnego u chorych na rzs. U chorych z aktywnym przebiegiem rzs część autorów stwierdza wysokie tempo obrotu kostnego (podwyższone stężenie osteokalcyny w surowicy, podwyższone stężenie pirydynoliny w moczu).
Wzrost stężenia markerów metabolizmu kostnego obserwowany był również u kobiet przed menopauzą chorych na rzs [29]. Podwyższone stężenie NTx (N-terminal telopeptide) w moczu u pacjentów z rzs stwierdzał Arai, nie obserwując różnicy w stężeniu tego metabolitu u chorych ze złamaniami kręgosłupa w porównaniu z chorymi bez takich złamań [23].
Częstość obniżenia gęstości mineralnej kości ocenianej badaniem DXA (dual X-ray absorptiometry) u chorych na rzs różni się w ocenie podawanej przez różnych autorów. Różnice dotyczą również ocenianej lokalizacji [28, 30, 31]. Haugeberg [30] nie obserwował obniżenia gęstości mineralnej kości w obrębie kręgosłupa lędźwiowego u młodszych chorych. Znamienną redukcję opisywał jedynie u chorych powyżej 60 roku życia.
W ocenie korelacji BMD oraz rzs uwzględnić należy: aktywność procesu chorobowego, czas trwania choroby, stopień zaawansowania zmian radiologicznych rzs, stopień upośledzenia funkcji oraz stosowane leki.
Aktywny proces zapalny już we wczesnym okresie choroby w ocenie wielu autorów wywiera wpływ na gęstość mineralną kości w ocenie densytometrycznej [32, 33]. Większość badaczy podkreśla istotną zależność między aktywnością procesu chorobowego a stopniem ubytku gęstości mineralnej kości [34, 35]. Doniesienia niejednoznacznie oceniające wpływ aktywności rzs na rozwój osteoporozy są nieliczne i dotyczą niewielkich grup pacjentów [31, 36].
U chorych na rzs istnieje wyraźna statystycznie znamienna korelacja między postępem choroby ocenianym stopniem zaawansowania zmian radiologicznych (rtg rąk i stóp) a obniżeniem BMD w badaniu DXA [33, 34, 37].
Upośledzenie sprawności chorych jest znanym czynnikiem rozwoju osteoporozy. Reumatoidalne zapalenie stawów wywiera istotny wpływ na sprawność chorych i prowadzi w miarę upływu lat do kalectwa. Stopień niepełnosprawności chorych oceniany jest za pomocą skali Steinbrockera [38]. Istnieją doniesienia mówiące jednoznacznie o zależności między stopniem niepełnosprawności a stopniem zaawansowania osteoporozy [33, 39, 40].
Spośród leków stosowanych w terapii rzs najistotniejszy wpływ na gęstość mineralną kości wywierają glikokortykoidy. Osteoporoza posteroidowa jest jednym z najczęstszych objawów niepożądanych przewlekłego stosowania GK. Przez wielu autorów rzs wymieniane jest jako trzecia po astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc przyczyna przewlekłego (powyżej 3 miesiące) stosowania tej grupy leków. Brak polskich badań epidemiologicznych dotyczących częstości przewlekłego stosowania GK u chorych z rzs.
Choć mechanizmy działania KS na kość u chorych na rzs nie zostały wciąż ostatecznie wyjaśnione i prowadzone są badania nad efektem GK w procesie zapobiegania degradacji chrząstki u tych chorych [41], stosowanie GK, podobnie jak przebyte złamanie osteoporotyczne kości, uznawane jest wciąż za istotny czynnik ryzyka złamania [42].
GK stosowane w rzs, działając silnie przeciwzapalnie, zmniejszają aktywność procesu chorobowego będącego czynnikiem usposabiającym do rozwoju osteoporozy śródzapalnej, zapobiegają niepełnosprawności, która w zaawansowanej postaci traktowana jest jak niezależny czynnik rozwoju osteoporozy. Jednocześnie działają niekorzystnie na gęstość mineralną kości i mogą być powodem osteoporozy posteroidowej. Osteoporoza posteroidowa jest osteoporozą wtórną, w której rozwoju istotną rolę odgrywa choroba podstawowa będąca przyczyną stosowania tej formy terapii.
Według Loddenkemper prawidłowa gęstość mineralna kości obserwowana jest jedynie u 17% chorych leczonych przewlekle KS [43].
Do rozwoju osteoporozy dochodzi już w ciągu pierwszych kilku miesięcy stosowania GK [44]. Utrata masy kostnej jest szczególnie nasilona między 3 a 6 miesiącem terapii. Ryzyko złamań wzrasta szybko po rozpoczęciu doustnej terapii GK niezależnie od przebiegu choroby, wieku i płci [45]. Glikokortykoidy u chorych na rzs stosowane są przewlekle najczęściej w postaci doustnej.
W ciągu ostatnich lat zmieniło się podejście do dawki bezpiecznej podawanego steroidu. Należy przyjąć, że nie istnieje tzw. dawka bezpieczna.
KS prowadzą do wzrostu ryzyka złamań osteoporotycznych. Wywierają wpływ nie tylko na mineralizację kości, ale również na macierz kostną i jakość kości [46]. Mechanizm ten ma znaczenie również u chorych z wczesną, aktywną postacią rzs, leczonych małymi dawkami KS, u których wzrasta ryzyko złamań [47]. Chociaż u 40 -50% chorych na rzs stosowane są GK, publikacje oceniające wpływ wzajemnych zależności - aktywności choroby oraz stosowanych w terapii GK w aspekcie ich wpływu na rozwój osteoporozy – są stosunkowo nieliczne i dotyczą niewielkich grup chorych [48, 49]. Według opracowaniu Loddenkemper [43] prawidłowe BMD stwierdzono zaledwie u 17,2% pacjentów z rzs leczonych GK. Według Mullerovej [50] u pacjentów z rzs leczonych GK obserwowana jest większa redukcja gęstości mineralnej kości oraz większa częstość złamań niż u chorych leczonych GK z powodu astmy lub tocznia rumieniowatego układowego. Większość badaczy opisywała istotny wpływ GK stosowanych w rzs na BMD oceniane w zakresie b.k.k.u. (bliższego końca kości udowej) [51, 52]. U chorych z bardzo aktywną postacią narządową, z zapaleniem naczyń (Vasculitis) niereagujących na konwencjonalne metody terapii, GK w dużych dawkach (dawki metylprednizolonu 0,25-1,0 g) są podawane w postaci wlewów dożylnych, tzw. „pulsów”. Wbrew wcześniejszym obserwacjom również dożylnie podawane pulsy metyloprednizolonu wywierają wpływ na obniżenie wartości BMD [53]. Brak w dotychczasowych opracowaniach oceny wpływu tej formy terapii na ryzyko złamań.
W dostępnej literaturze brak publikacji na temat wpływu na gęstość mineralną kości i ryzyko złamań dostawowej formy podawania KS, chociaż jest to forma stosowana u chorych na rzs stosunkowo często.
Brak również publikacji oceniającej domięśniową formę podania.
Inną grupą leków, które w różnych mechanizmach działania mogą mieć wpływ na rozwój osteoporozy, są leki modyfikujące przebieg choroby. Najczęściej stosowanym obecnie lekiem z tej grupy jest metotreksat (MTX), rzadziej stosowana jest cyklosporyna. Nowym lekiem z grupy DMARDs jest leflunomid (LFM). Częstość stosowania pozostałych, starszych leków modyfikujących przebieg choroby (sole złota, Sulfasalazyna, Chlorochina) ulega stopniowemu zmniejszeniu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Choy EHS, Panayi GS: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2001, 344, 907–916.
2. Pincus T, Callahan LF: How many types of patients meet classification criteria for rheumatoid arthritis? J Rheumatol, 1994, 21(8), 1385-1389.
3. Morand EF. Effects of glucocorticoids on inflammation and arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007 May;19(3):302-7.
4. Kanis JA, et al.: Assessment of fracture risk. Osteoporos Int, 2005, 16(6), 581-589.
5. Badurski JE: Aktualne możliwości oraz wymogi diagnostyki i leczenia osteoporozy pomenopauzalnej. Polska Fundacja Osteoporozy, Biuletyn Informacyjny, Nr 5/2005
6. Czerwiński E: Zasady rozpoznawania osteoporozy. Medycyna po Dyplomie, 2005, 14, 141.
7. Sambrook PN: The skeleton in rheumatoid arthritis: com-mon mechanisms for bone erosion and osteoporosis? J Rheumatol, 2000, 27, 2541–2542.
8. Sinigaglia L, et al.: A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2000, 27, 2582-2589.
9. Haugeberg G, et al.: Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2000, 43, 522-530.
10. Řrstavik RE, et al.: Vertebral deformities in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med, 2004, 164, 420-425.
11. Řrstavik RE, et al.: Self reported nonvertebral fractures in rheumatoid arthritis and population based controls: incidence and relationship with bone mineral density and clinical variables. Ann Rheum Dis, 2004, 63, 177-182.
12. Oelzner P, et al.: Z Rheumatol. 2007 Jul;66(4):337-40. The mechanism of bone loss in rheumatoid arthritis. Description based on a case report.
13. Oelzner P, et al.: Hypercalcemia in rheumatoid arthritis: relationship with disease activity and bone metabolism. Rheumatol Int, 2006, 26, 908-915.
14. Rass P, et al.: Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and associated osteoporosis. Rheumatol Int, 2006, 26, 964-971.
15. Da Silva JAP, et al.: Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis, published ewidence an prospective trial data.Ann Rheum Dis, 2006, 65(3), 285-293.
16. Walsh N, et al.: Rheumatic diseases: the effects of inflammation on bone. Immunological Revies, 2005, 208, 228-251.
17. Schett G:Erosive arthritis. Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 1:S2.
18. Larsen A, Dale K, Eek M: Radiogrphic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol Diagn, 1977, 18, 481-491.
19. Nolla JM, et al.: Frequency of osteoporosis in 187 men with rheumatoid arthritis followed in a university hospital. J Rheumatol, 2006, 33, 1472-1475.
20. Hooyman JR, et al.: Consensus Group on management of glucocorticoid-induced - a population-based study. Arthritis Rheum, 1984, 27, 1353-1361.
21. Gough AKS, et al.: Generalized bone loss in patient with early rheumatoid arthritis. Lancet, 1994, 344, 23-27.
22. Harzy T, et al.: [Radiological characteristics of the lumbar spine in patients with rheumatoid arthritis] Presse Med. 2007 Oct;36(10 Pt 1):1385-9. Epub 2007 May 16.
23. Arai K, et al.: Risk factors for vertebral fracture in menopausal or postmenopausal Japanese women with rheumatoid arthritis: a cross-sectional and longitudinal study. J Bone Miner Metab, 2006, 24, 118-124.
24. Hasserius R, et al.: Long-term morbidity and mortality after a clinically diagnosed vertebral fracture in the elderly-a 12- and 22-year follow-up of 257 patients. Calcif Tissue Int, 2005, 76, 235-242.
25. Angeli A, et al.: High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone. 2006;39(2):253-9. Epub 2006 Mar 30. Comment in: Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007 Feb;3(2):86-7.
26. Furuya T, et al.: J Rheumatol. 2007 Feb;34(2):303-10. Epub 2006 Nov 15. Risk factors associated with incident clinical vertebral and nonvertebral fractures in Japanese women with rheumatoid arthritis: a prospective 54-month observational study.
27. Arai K, et al.: Proximal femoral fracture in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2007;17(4):317-21. Epub 2007 Aug 20.
28. Kaz Kaz H, et al.: Fall-related risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2004, 43, 1267-1271.
29. Manrique F, et al.: Abnormalities of Bone Mineral Density and Bone Metabolism in Venezuelan Patients with Rheumatoid Arthritis. J Clin Rheumatol, 2003, 9, 219-227.
30. Haugeberg G, et al.: Reduced bone mineral density in male rheumatoid arthritis patients: frequencies and associations with demographic and disease variables in ninety-four patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis Register. Arthritis Rheum, 2000, 43, 2776-2784.
31. Hamalainen H, et al.: The development of bone mineral density and the occurrence of osteoporosis from 15 to 20 years of disease onset in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 2005, 23, 193-198.
32. Ferraccioli G, Casatta L, Bartoli E: Increase of bone mineral density and anabolic variables in patients with rheumatoid arthritis resistant to methotrexate after cyclosporin A therapy. J Rheumatol, 1996, 23, 1539-1542.
33. Urbanek R i wsp.: Występowanie osteoporozy u pacjentów z reumatoidalym zapaleniem stawów. Przegl Lek, 2000, 57, 103-107.
34. Lodder MC, et al.: Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density. Ann Rheum Dis, 2004, 63, 1576-1580.
35. Sivas F, et al.: The relation between joint erosion and generalized osteoporosis and disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 2006, 26, 896-899.
36. Haugeberg G, et al.: Hand cortical bone mass and its associations with radiographic joint damage and fractures in 50-70 year old female patients with rheumatoid arthritis: cross sectional Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) collaborative study. Ann Rheum Dis, 2004, 63, 1331-1334.
37. Tourinho TF, et al.: Rheumatoid arthritis: evidence for bone loss in premenopausal women. J Rheumatol, 2005, 32, 1020-1025.
38. Steinbrocker O, Treger H, Cornelius H: Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA, 1949, 140, 659.
39. Gough AKS, et al.: Generalized bone loss in patient with early rheumatoid arthritis. Lancet, 1994, 344, 23-27.
40. Joffe I, Epstein S: Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis: pathogenesis and management. Arthritis Rheum, 1991, 20, 256–272.
41. Morand EF: Effects of glucocorticoids on inflammation and arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007 May;19(3):302-7.
42. Brown JP, Josse RG: Clinical practice guidelines for the diagnosis and menagement of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002, 167, Suppl. 10, S1-S34.
43. Loddenkemper K, et al.: Correlation of different bone markers with bone density in patients with rheumatic diseases on glucocorticoid therapy. Rheumatol Int, 2006, 26(4), 331-6. Epub 2005 May 11.
44. Pennisi P, Trombetti A, Rizzoli R: Glucocorticoid-induced osteoporosis and its treatment. Clin Orthop Relat Res, 2006, 443, 39-47.
45. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C: The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int, 2002, 13, 777-787.
46. Kanis JA, et al.: A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Min Res, 2004, 19, 893-889.
47. van Everdingen AA, et al.: Low-dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis: discordant effects on bone mineral density and fractures? Clin Exp Rheumatol. 2003 Mar-Apr;21(2): 155-60.
48. Joffe I, Epstein S: Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis: pathogenesis and management. Semin Arthritis Rheum, 1991, 20, 256-272.
49. Zink A, et al.: Practice variation in the treatment of rheumatoid arthritis among German rheumatologists. J Rheumatol, 2001, 28, 2201-2208.
50. Mullerova H, et al.: Characteristics of patients with osteopenia treated with glucocorticoids at the Osteoporosis Clinic of the Medical Faculty Hospital in Hradec Kralove. Vnitr Lek, 2003, 49, 32-36.
51. Hall GM, et al.: The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women. Arthritis Rheum, 1993, 36,1510-1516.
52. Habib GS, Haj S: Bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis treated with corticosteroids. Clin Rheumatol, 2005, 24, 129-133.
53. Haugeberg G, et al.: Bone loss in patients treated with pulses of methylprednisolone is not negligible: a short term prospective observational study. Ann Rheum Dis, 2004, 8, 940-944.
54. Maenpaa HM, et al.: Insufficiency fractures in patients with chronic inflammatory joint diseases. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20, 77-79.
55. Di Munno O, et al.: Disease-modifying antirheumatic drugs and bone mass in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum, 2005, 23, 137-144.
56. Tascioglu F, Oner C, Armagan O: The effect of low-dose methotrexate on bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 2003, 23, 231-235.
57. Dolan AL, et al.: Does active treatment of rheumatoid arthritis limit disease-associated bone loss? Rheumatology, 2002, 41, 1047-1051.
58. Minaur NJ, et al.: Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis II In vivo effects on bone mineral density. Rheumatology, 2002, 41, 741-749.
59. Torikai E, et al.: Mod Rheumatol. 2006;16(6):350-4. Epub 2006 Dec 20. The effect of methotrexate on bone metabolism markers in patients with rheumatoid arthritis.
60. Launius BK, et al.: Osteoporosis: The dynamic relationship between magnesium and bone mineral density in the heart transplant patient. Crit Care Nurs Q, 2004, 27, 96-100.
61. Ferraccioli G, Casatta L, Bartoli E: Increase of bone mineral density and anabolic variables in patients with rheumatoid arthritis resistant to methotrexate after cyclosporin A therapy. J Rheumatol, 1996, 23, 1539-1542.
62. U. Lange, J. Teichmann1, U. Müller-Ladner and J. Strunk Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-a antibody: a prospective open-label pilot study Rheumatology 2005 44(12):1546-1548.
63. Marotte H, et al.: A 1-year case-control study in patients with rheumatoid arthritis indicates prevention of loss of bone mineral density in both responders and nonresponders to infliximab. Arthritis Res Ther. 2007;9(3):R61.
64. Seriolo B, et al.: Bone metabolism changes during anti-TNF-alpha therapy in patients with active rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci, 2006, 1069, 420-427.
65. Korczowska I, et al.: Change In biomarkers of osteoporosis In rheumatoid arthritis patients treated with infliksimab. Pol Arch Med Wewn, 2004, 111,673-678.
66. Lange U, et al.: Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective open-label pilot study. Rheumatology, 2005, 44, 1546-1548.
67. Boomsma MM, et al.: Prevalence of reduced bone mineral density in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis and the role of immunosuppressive therapy: a cross-sectional study. Osteoporos Int, 2002, 13, 74-82.
68. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C: Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of fractures. Bone, 2000, 27, 563-568.
69. Ringe JD, et al.: Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol Suppl, 2005, 76, 33-40.
70. Richy F, et al.: Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: A comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int, 2005, 76, 176-186.
71. Scharla SH, Schacht E, Lempert UG: Alfacalcidol versus plain vitamin D in inflammation induced bone loss. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep;76:26-32.
72. Lems WF, et al.: Positive effect of alendronate on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with rheumatoid arthritis on chronic treatment with low-dose prednisone: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2006;17(5):716-23. Epub 2006 Feb 3.
73. Ringe JD, et al.: Intermittent intravenous ibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid-induced osteoporosis: results from a long-term comparative study. Osteoporos Int. 2003 Oct;14(10):801-7.
74. Dennis M. Black, et al.: Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.N Engl J Med 2007;356:1809-22.
75. Marie P, et al.: Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium In bone. Calcif. Tissue Int. 2001; 69: 121-129.
76. Jiang Y, et al., Effect of strontium ranelate on 3D cortical and trabecular microstructure In postmenopausal osteoporsis In mulicenter double blind and placebo controlled studies. Osteoporsis Int 2006;18: 2 abst OC 40.
77. Meunier5 PJ, et al.: The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004 Jan 29;350(5):459-68.
78. Seeman E, et al.: Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res. 2006 Jul;21(7):1113-20.
79. Sambrook PN: How to prevent steroid induced osteoporosis. Ann Rheum Dis, 2005, 64, 176-178.
