W najnowszych polskich zaleceniach dotyczących postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie, sformułowanych przez wielodyscyplinarną grupę roboczą, zagadnieniu osteoporozy związanej z przewlekłym leczeniem glukokortykoidami poświęcono osobny podrozdział [1 ]. Osteoporoza posteroidowa rzeczywiście wymaga szczególnej uwagi, gdyż jest w istocie zespołem zaburzeń o wiele bardziej złożonym niż tylko zwiększona resorpcja kości charakterystyczna dla wieku menopauzy. Dlatego też postępowanie zapobiegające złamaniom u chorego leczonego przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidu jest szczególnie trudne, a powinno być podjęte jak najwcześniej – najlepiej już w momencie decyzji o rozpoczęciu terapii lekiem steroidowym [2 ].

Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza syntezę kolagenu przez osteoblasty. Nieznacznie wyższe jego stężenia wywierają jednak szereg niekorzystnych działań: opóźniają dojrzewanie i tworzenie kolonii komórek kościotwórczych, hamują syntezę kolagenu, osteokalcyny, białka GLA, fosfatazy alkalicznej i zaburzają mineralizację macierzy kostnej. W osteoblastach „zapadają się” budujące cytoszkielet włókna aktyny, przez co komórka zmienia swój kształt i ulega apoptozie. Glukokortykoidy pobudzają syntezę kolagenazy III - metaloproteazy uczestniczącej w degradacji macierzy kostnej. Leczenie steroidami hamuje syntezę insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-1, IGF-2), hamuje ekspresję receptora dla IGF-2, wpływa też na syntezę większości białek wiążących IGF, co dodatkowo moduluje aktywność anaboliczną czynników wzrostowych. W wyniku powyższych zmian w każdym cyklu przebudowy kości powstaje około 30% tkanki mniej niż w warunkach prawidłowych [3, 4, 5 ]

Działanie glukokortykoidów na osteoklasty również zależy od dawki. Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza różnicowanie komórek kościogubnych. Aktywność osteoklastów na skutek działania wysokich jego stężeń może być zarówno obniżona, prawidłowa, jak i zwiększona. Glukokortykoidy w stężeniach „farmakologicznych”, działając bezpośrednio na osteoklasty, opóźniają ich rekrutację i dojrzewanie. Z drugiej strony jednak na skutek działania wysokich stężeń glukokortykoidów na osteoblasty hamowana jest w nich synteza osteoprotegeryny, a pobudzane wytwarzanie RANKL, co zwiększa aktywność komórek kościogubnych. Przyspieszenie resorpcji tkanki kostnej może wynikać też z rozwijającej się w przebiegu steroidoterapii wtórnej nadczynności przytarczyc oraz obniżonej syntezy hormonów gonadowych (estrogenów, testosteronu) i androgenów nadnerczowych [2, 3, 6 ].

Glukokortykoidy w dużych dawkach zaburzają aktywny przezbłonowy transport wapnia. Hamują ekspresję genów zależnych od witaminy D₃, na przykład genu dla kalbindyny – błonowego białka wiążącego wapń i dla samego receptora dla witaminy D. U większości chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii znacząco zmniejsza się wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, zwiększa się za to kalciuria, która nasila ujemny bilans wapniowy. Prowadzi to z kolei do powtarzającej się stymulacji przytarczyc i w rezultacie do wtórnej ich nadczynności. Wydzielanie PTH jest również pobudzane bezpośrednio przez glukokortykoidy. Podczas steroidoterapii wzrasta wrażliwość osteoblastów i komórek cewek nerkowych na parathormon. Pierwotnie może to prowadzić do poprawy bilansu wapniowego (zwiększone tworzenie czynnych metabolitów witaminy D, wydajniejsza absorpcja wapnia w jelitach i reabsorpcja w nerkach), jednakże w rezultacie długotrwałego działania niefizjologicznie wysokich stężeń parathormonu na tkankę kostną zwiększa się resorpcja kości.

Podczas przewlekłej steroidoterapii opisywano zarówno zmniejszone, jak i zwiększone stężenia 25OH i 1,25OHD₃ w surowicy – zależy to najprawdopodobniej od stopnia pobudzenia przytarczyc i podaży wapnia. Rozwija się ponadto oporność na witaminę D. W pierwszych dniach steroidoterapii może dochodzić do podwyższenia stężenia kalcytoniny w surowicy, co hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów, nasila jednak ujemny bilans wapniowy. Przedłużająca się steroidoterapia hamuje wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy [7, 8].

Na skutek ujemnego bilansu wapniowego i hamowania aktywności osteoblastów w tkance kostnej powstają ogniska demineralizacji. Osteoporoza posteroidowa jest więc osteoporozą z elementami osteomalacji.

U chorych leczonych glukokortykoidami może wystąpić jałowa martwica kości. Dotyczy najczęściej głowy kości udowej, głowy kości ramiennej i dalszej nasady kości udowej. Powikłanie to rozwija się w wyniku zaburzeń w ukrwieniu tkanki kostnej. Wydzielany przez osteoblasty naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) pobudza unaczynienie nowo tworzonej kości. Stwierdzono, że glukokortykoidy hamują wytwarzanie VEGF w osteoblaście, co prowadzi do zaburzeń unaczynienia, a następnie martwicy nowo powstającego osteoidu. Ogniska jałowej martwicy kości to obszary o obniżonej wytrzymałości mechanicznej na złamania [5].

Mechaniczne obciążanie kości jest niezbędne dla prawidłowej przebudowy tkanki kostnej. Na powierzchni naprężanych beleczek generowane są ładunki elektryczne (tak zwany efekt piezoelektryczny), co pobudza komórki – i kościogubne i kościotwórcze. Obciążanie szkieletu, a więc ruch wykorzystujący mięśnie antygrawitacyjne, wpływa w ten sposób pozytywnie na przebudowę i odbudowę tkanki kostnej, sprzyja utrzymaniu prawidłowej masy kości, gojeniu mikrozłamań, zachowaniu prawidłowej mikroarchitektury. Kataboliczne działanie steroidów dotyczy również tkanki mięśniowej. Na skutek zmniejszenia masy i siły mięśni słabną naprężenia przekazywane na kości podczas ruchu, a tym samym słabszy jest efekt piezoelektryczny. Jednocześnie zaburzona jest statyka ciała, co wraz z otyłością o typie centralnym zwiększa ryzyko złamań trzonów kręgowych. Osłabienie mięśni kończyn dolnych sprzyja upadkom, zwiększając ryzyko złamań we wszystkich lokalizacjach.

W efekcie powyższych zjawisk chory poddany steroidoterapii traci często powyżej 10% masy kostnej rocznie. Ubytek ten zaznacza się szczególnie wyraźnie w pierwszym roku leczenia. Odbudowywana tkanka kostna różni się od powstałej w warunkach fizjologii: cechuje ją upośledzony stopień mineralizacji, niepełnowartościowa część białkowa, zaburzona mikroarchitektura, a co za tym idzie jest niezwykle podatna na złamania [9 ].

Jak wiadomo, ryzyko złamania kości zależy nie tylko od stopnia jej uwapnienia i rozmiarów, czyli parametrów możliwych do określenia badaniem densytometrycznym. Bardzo ważna jest też jakość tkanki kostnej, wynikająca między innymi z jej mikroarchitektury i struktury części białkowej. Stąd też ryzyko złamań w przebiegu mającej wpływ na wszystkie te czynniki steroidoterapii jest znacznie wyższe niż oszacowane na podstawie BMD i wieku chorego. Ryzyko to zależne jest od czasu leczenia, stosowanej dawki glukokortykoidu (dziennej i kumulacyjnej), płci chorego, przebytych złamań i choroby podstawowej, będącej przyczyną włączenia steroidoterapii.

Obniżanie się gęstości mineralnej kości i wzrost ryzyka złamań zaznacza się szczególnie wyraźnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy stosowania glukokortykoidów. Szczególnie podatne na złamanie są kości o najwyższej zawartości aktywnej metabolicznie tkanki kostnej gąbczastej. Są to trzony kręgowe, żebra, spojenie łonowe. Steroidoterapia zwiększa jednak również ryzyko złamań kości długich (bliższa nasada kości udowej, kość promieniowa). Złamania goją się wolno, często z nadmiernym odczynem okostnowym. [5]

Za podstawę do interwencji terapeutycznej w Polsce w przypadku osteoporozy nie związanej ze steroidoterapią, według najnowszych zaleceń, ma służyć stwierdzenie, że 10-letnie ryzyko złamań pacjenta jest wysokie, a więc wynosi ponad 20%. Wskazaniem do profilaktyki jest „ryzyko średnie” – 10-20%, ale w przypadku osteoporozy posteroidowej już kwalifikuje chorego do leczenia [1]. Takie wczesne włączenie leczenia jest bardzo silnie uzasadnione, co może zilustrować poniższy przykład. W badaniu GIOP częstość wszystkich złamań u kobiet po menopauzie leczonych glukokortykoidami wyniosła 17,3% przez rok, przy średnim T-score -1,8. [10 ].Przy analogicznej gęstości mineralnej kości u kobiet po menopauzie ryzyko złamań byłoby niskie (poniżej 1% rocznie, poniżej 10% w ciągu 10 lat) lub średnie (w grupie po 65 roku życia).

W cytowanych powyżej zaleceniach określono, że złamaniami zagraża już dawka powyżej 5 mg prednizonu stosowana przez 3 miesiące. Okazuje się, że ryzyko złamań może zwiększać się nawet przy leczeniu dawkami niższymi: przy 2,5 mg prednizonu dziennie wynosi 1,55. Ze zwiększeniem dawki rośnie lawinowo: przy przekroczeniu 7,5 mg dziennie wzrasta aż do 5,2 w pierwszym roku leczenia [11 ]. Należy zwrócić uwagę na fakt, że powyższe dawki glukokortykoidu są stosowane w leczeniu substytucyjnym niedoczynności kory nadnerczy – 5 mg prednizonu to odpowiednik zaledwie 20 mg (1 tabletki) Hydrokortyzonu! Według niektórych badaczy ryzyko złamań zwiększa się nawet przy wieloletnim stosowaniu glukokortykoidów wziewnie, również zależąc od dawki dobowej i kumulacyjnej [12, 13 ]. Ryzyko złamań zwiększają: płeć żeńska, niska masa ciała (BMI<20), palenie papierosów, upadki i przebyte złamania w wywiadach. Szczególne narażenie na złamania dotyczy chorych leczonych glukokortykoidami z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów [14].

Przez ostatnią dekadę proponowano różne progi dla podjęcia interwencji terapeutycznej. W 1998 roku na przykład w Wielkiej Brytanii zaproponowano, żeby leczenie rozpoczynać jednocześnie z włączeniem steroidoterapii, jeżeli u chorego wskaźnik T jest niższy niż -1,5. [15 ]. Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne zaleca leczenie przeciwzłamaniowe u każdej kobiety po menopauzie i każdego mężczyzny, jeżeli planujemy trwające ponad trzy miesiące leczenie dawką co najmniej 5 mg prednizolonu [16 ]. Z kolei zalecenia australijskie stawiają granicę progu terapeutycznego na T-score = -2,5 SD, a pomiędzy -1 a -2,5 zalecają jedynie profilaktykę, rozumianą jednak jako stosowanie wapnia, witaminy D, bisfosfonianów oraz hormonalnej terapii zastępczej [17 ]. Tak więc standard ten zaleca leczenie przy T-score poniżej -1SD, choć nazywa to „profilaktyką”. W standardach japońskich z 2005 roku uwzględniono dodatkowe czynniki ryzyka – dawkę glukokortykoidu i przebyte złamania. Każdy pacjent rozpoczynający steroidoterapię, jeżeli doznał już złamania osteoporotycznego, miał być leczony niezależnie od wyniku badania densytometrycznego. Jeżeli wyjściowa gęstość mineralna kości jest niższa niż 80% YA (około -1,7 SD), zalecono leczenie. Gdy jest wyższa – leczenie należy rozpocząć, jeżeli stosowana dawka dobowa przekracza 5 mg prednizonu [18 ].

Opublikowane we wrześniu zeszłego roku, a wspominane już kilkakrotnie zalecenia polskie w części dotyczącej osteoporozy posteroidowej wymieniają trzy wskazania do włączenia leczenia farmakologicznego u chorego przewlekle zażywającego glukokortykoidy. Pierwszym jest przebyte złamanie osteoporotyczne; po jego potwierdzeniu należy rozpocząć terapię nawet bez wykonania pomiaru gęstości mineralnej kości. Drugie wskazanie to stwierdzenie „średniego” ryzyka złamań wyliczonego na podstawie płci, wieku i BMD (pomiędzy 10 a 20% w ciągu 10 lat). Trzecim wskazaniem jest stwierdzenie gęstości mineralnej kości poniżej -1,5 SD w stosunku do płci i wieku (Z-score<-1,5).

Leczenie osteoporozy posteroidowej