© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2008, s. 394-406
*Marek Tałałaj, Ewa Marcinowska-Suchowierska
Patogeneza i leczenie zmian kostnych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
Pathogenesis and treatment of bone disease in patients with chronic renal failure
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
Główną rolę w patogenezie zmian kostnych stwierdzanych u pacjentów z niewydolnością nerek odgrywają: retencja fosforanów w organizmie, upośledzenie nerkowej hydroksylacji witaminy D, nadmierna reakcja przytarczyc na hipokalcemię oraz oporność szkieletu na działanie parathormonu. U osób z zaawansowaną wtórną nadczynnością przytarczyc osteodystrofia nerkowa manifestuje się znacznym przyspieszeniem przebudowy tkanki kostnej. U około połowy chorych stwierdza się nadmierne zwolnienie zarówno resorpcji, jak i tworzenia kości, określane mianem adynamicznej choroby kości, obejmującej również osteomalację i osteopatię glinowę. Profilaktyka i leczenie zaburzeń metabolizmu tkanki kostnej powinny być ukierunkowane na wyeliminowanie głównych czynników patogenetycznych, prowadzących do rozwoju osteodystrofii nerkowej. Zaleca się ograniczenie spożycia fosforanów do 800-1000 mg dziennie oraz przyjmowanie leków redukujących wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego. Najczęściej stosowany jest węglan wapnia, podawany w czasie posiłków w takich dawkach, aby iloczyn wapniowo-fosforanowy nie przekroczył 55 mg2/dl2. U pacjentów ze zwapnieniami w ścianach naczyń krwionośnych i w tkankach miękkich, z tendencją do podwyższonych stężeń Ca w surowicy krwi należy rozważyć wskazania do stosowania sewelameru. Chorzy powinni również otrzymywać witaminę D3, pod kontrolą kalcemii i fosfatemii. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek uzasadnione jest stosowanie kalcytriolu lub 1a(OH) witaminy D3. Znacznego stopnia nadczynność przytarczyc jest wskazaniem do stosowania wysokich dawek aktywnych metabolitów witaminy D celem ograniczenia sekrecji parathormonu. U chorych dializowanych można w tym celu dodatkowo stosować kalcymimetyki. Leki te podnoszą próg wrażliwości receptorów wapniowych na zewnątrzkomórkowe stężenie wapnia, co prowadzi do obniżenia stężenia PTH i wapnia w surowicy krwi oraz regresji przerostu gruczołów przytarczowych i zwapnień w naczyniach krwionośnych.
Summary
The following factors play the main role in the pathogenesis of bone changes in patients with kidney insufficiency: phosphate retention, deterioration of renal hydroxylation of vitamin D, excessive response of parathyroid glands to hypocalcemia and resistance of the skeleton to the influence of parathormone. In persons with severe secondary hyperparathyroidism renal osteodystrophy manifests with high-turnover bone disease. In approximately half of the patients a significant decrease in both bone resorption and formation processes has been found. It is called low-turnover bone disease and includes osteomalacia and aluminium osteopathy. Prophylaxis and treatment of bone tissue metabolism disturbances should be directed against main pathogenetic factors of renal osteodystrophy. It is recommended to reduce phosphate intake to 800-1000 mg per day and to employ the drugs reducing phosphate absorption from the alimentary tract. Calcium carbonate, most often used, is given with meals in the doses that allow keeping calcium-phosphate product below or equal 55 mg2/dL2. In patients with calcifications in the walls of blood vessels and in soft tisssues as well as with tendency to increased serum calcium concentration treatment with sevelamer should be considered. The patients should be also given vitamin D3 with the control of calcemia and phosphatemia. In patients with terminal renal failure therapy with calcitriol or 1a(OH) vitamin D3 is recommended. Severe hyperparathyroidism is an indication for the treatment with high doses of active metabolites of vitamin D to reduce parathyroid hormone secretion. Dialyzed patients can be additionally treated with calcimimetics. These drugs increase the level of susceptibility of calcium sensing receptors and lead to reduction in serum parathyroid hormone and calcium concentrations and to regression of hypertrophy of parathyroid glands and calcifications of blood vessels.
Wprowadzenie
Nerki odgrywają istotną rolę w regulacji metabolizmu tkanki kostnej. Determinują one ilość jonów wapniowych, magnezowych i fosforanowych wydalanych z moczem, są miejscem biosyntezy aktywnego metabolitu witaminy D oraz biorą udział w degradacji i usuwaniu parathormonu (PTH). Przewlekłe upośledzenie funkcji egzo- i endokrynnych nerek prowadzi do różnorodnych zmian w szkielecie, określanych terminem osteodystrofia nerkowa.
Patogeneza osteodystrofii nerkowej
Postępująca niewydolność nerek prowadzi do narastających zaburzeń homeostazy wapniowo-fosforanowej i metabolizmu witaminy D, których wynikiem jest upośledzenie prawidłowego procesu przebudowy tkanki kostnej. W patogenezie zmian kostnych stwierdzanych u pacjentów z niewydolnością nerek wiodącą rolę odgrywają: retencja fosforanów w organizmie, upośledzenie nerkowej hydroksylacji witaminy D, nadmierna reakcja przytarczyc na hipokalcemię i oporność szkieletu na działanie parathormonu. Do rozwoju osteodystrofii przyczyniają się również zaburzenia metabolizmu PTH, kwasica, niedożywienie, mała aktywność ruchowa pacjentów, ich ograniczona ekspozycja na światło słoneczne, wpływ heparyny oraz kumulacja w ustroju glinu i β2-mikroglobuliny.
Retencja fosforanów. Postępująca redukcja przesączania kłębuszkowego (GFR) powoduje ograniczanie ładunku fosforanów (P) filtrowanych do moczu pierwotnego. Prowadzi to do kumulacji anionów fosforanowych w ustroju, wiązania się ich z kationami wapnia (Ca) i obniżenia stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy krwi. Hipokalcemia, za pośrednictwem receptora wapniowego (CaSR – calcium sensing receptor) obecnego m.in. w komórkach przytarczyc, nasila syntezę i sekrecję parathormonu oraz powoduje postępujący, rozlany lub guzkowy przerost przytarczyc. Wydzielanie PTH jest także stymulowane bezpośrednio przez hiperfosfatemię. Wzrost stężenia PTH w surowicy krwi uchwytny jest już przy obniżeniu filtracji kłębuszkowej do około 60-80 ml/min [1].
Uwalnianie wapnia i fosforanów z kośćca oraz zachodzący pod wpływem PTH wzrost reabsorpcji wapnia i zmniejszenie zwrotnego wchłaniania fosforanów w cewkach nerkowych przyczyniają się do czasowej normalizacji kalcemii i fosfatemii, jednak dalsza redukcja GFR prowadzi do postępującego wzrostu stężenia fosforanów w surowicy krwi oraz hipokalcemii [2].
W warunkach fizjologicznych znaczna większość fosforanów przefiltrowanych w kłębuszkach nerkowych jest reabsorbowana w cewkach proksymalnych. Proces ten jest mediowany przez kotransporter sodowo-fosforanowy typu IIa, przy współudziale kotransportera typu IIc [3, 4].
PTH uważany jest za główny czynnik modyfikujący aktywność kotransporterów typu II zlokalizowanych w błonie luminalnej komórek cewek [4, 5]. Wykazano, że hormon ten nasila lizosomalną degradację kotransporterów typu II i redukuje ich liczbę w komórkach cewek proksymalnych [6].
Istotną rolę w homeostazie fosforanowej oraz ograniczaniu hiperfosfatemii w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek pełnią fosfatoniny. Związki te, do których należą m.in. czynnik wzrostowy fibroblastów 23 (FGF23 - fibroblast growth factor 23) oraz FRP-4 (frizzled-related protein-4), obniżają stężenie fosforanów w surowicy krwi przez zmniejszenie ich cewkowej reabsorpcji oraz w wyniku ograniczenia 1α-hydroksylacji witaminy D w nerkach [7]. Szczególne znaczenia może mieć FGF23, który zwiększa fosfaturię poprzez hamowanie kotransportera typu IIa w cewkach proksymalnych nerek oraz znacznie ogranicza syntezę 1,25 (OH)2 witaminy D w nerkach [8, 9, 10]. Wykazano, że mutacje prowadzące do nadmiernej ekspresji FGF23 powodują znacznego stopnia hipofosfatemię, podczas gdy utrata funkcji tego białka zwiększa aktywność kotransportera sodowo-fosforanowego typu IIa i powoduje wzrost fosfatemii u zwierząt doświadczalnych [8, 11, 12].
Stwierdzono, że w warunkach in vitro FGF23 obniża ekspresję mRNA dla parathormonu i zmniejsza sekrecję PTH przez komórki przytarczyc [13]. U myszy transgenicznych charakteryzujących się wysokim poziomem FGF23 dochodzi jednak do obniżenia stężenia wapnia w surowicy krwi, wtórnej nadczynności przytarczyc i pogłębienia hipofosfatemii [12].
Wykazano, że usunięcie przytarczyc u pacjentów z niewydolnością nerek powoduje obniżenie stężenia FGF23 w surowicy krwi [14]. Mogłoby to sugerować, że PTH stymuluje syntezę tego białka. Bardziej prawdopodobna jest jednak hipoteza, że do zmniejszenia produkcji FGF23 przyczynia się, wywołana paratyreoidektomią, hipokalcemia lub niska wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego, gdyż nie stwierdzono obecności mRNA dla tego białka w komórkach przytarczyc [15].
Wykazano, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poziom FGF23 w surowicy krwi jest znacznie podwyższony. Wysokie wartości odnotowano zarówno mierząc stężenie aktywnego peptydu, jak i jego nieaktywnych C-terminalnych fragmentów [16, 17].
W regulacji homeostazy wapniowo-fosforanowej bierze również udział białko á-Klotho. Wykazano, że peptyd ten występuje w formie błonowej i rozpuszczalnej, a kodujące go geny obecne są zarówno w komórkach przytarczyc, jak i w nerkach [18].
Białko α-Klotho wiąże się z receptorami FGF i ułatwia ich aktywację przez FGF23. Wynikiem oddziaływania peptydu jest więc zwiększenie wydalania fosforanów z moczem, hipofosfatemia i wzrost sekrecji PTH przez przytarczyce [19,20]. Wykazano, że białko α-Klotho zwiększa sekrecję PTH przez komórki przytarczyc również w warunkach in vitro [21].
Ponadto białko to bierze udział w regulacji homeostazy wapniowej przez aktywację kanału TRPV5 w cewkach krętych dystalnych nerek [21, 22].
Genetycznie uwarunkowany niedobór białka α-Klotho u myszy powoduje zwiększoną reabsorpcję fosforanów w nerkach i hiperfosfatemię. U zwierząt tych stwierdza się również, analogicznie jak w przypadku niedoboru FGF23, zwiększenie aktywności 1 α-hydroksylazy nerkowej, wzrost stężenia 1,25 (OH)2 witaminy D oraz tendencję do niskich stężeń PTH w surowicy krwi [23, 24].
Podwyższone stężenia fosforanów w surowicy krwi stwierdzono również u ludzi z niedoborem białka α-Klotho [25].
Wtórna nadczynność przytarczyc narastająca u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek przyczynia się do zwiększenia liczby oraz aktywności osteoklastów i przyspieszenia resorpcji tkanki kostnej. Proces ten dotyczy zwłaszcza kości korowej i nasilany jest dodatkowo m.in. przez współistniejącą kwasicę [26]. Wykazano, że wpływ PTH na przebudowę tkanki kostnej mediowany jest przez układ RANKL-RANK-osteoprotegeryna. W wyniku oddziaływania parathormonu na osteoblasty (OB) komórki te zwiększają ekspresję RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-kB Ligand) [27, 28]. Cytokina ta wiąże się następnie ze swoistym receptorem RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor-kB) obecnym na powierzchni preosteoklastów i stymuluje ich proliferację oraz zwiększa aktywność dojrzałych osteoklastów (OC). W procesie tym bierze udział osteoprotegeryna (OPG), produkowana przez osteoblasty oraz komórki zrębu szpiku kostnego. Białko to pełni funkcję rozpuszczalnego receptora-pułapki, który wiąże RANKL, ogranicza jego stymulujący wpływ na osteoklasty i hamuje resorpcję tkanki kostnej [29, 30]. Sugeruje się, że liczba i aktywność OC są determinowane przez stosunek RANKL/OPG [31, 32].
Wykazano, że PTH nie tylko zwiększa ilość mRNA dla RANKL w komórkach osteoblastycznych, ale także hamuje ekspresję genu kodującego OPG, na wszystkich etapach różnicowania się OB [28]. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenie RANKL w surowicy krwi było średnio o 60% wyższe niż u osób zdrowych i dodatnio korelowało ze stężeniem PTH [33]. U chorych przewlekle dializowanych podwyższone było również stężenie OPG, proporcjonalnie do wzrostu stężenia RANKL [34,35]. Wykazano, że wraz z wiekiem dializowanych pacjentów stężenie OPG wzrasta, a stężenie RANKL ulega obniżeniu [36].
U mężczyzn ze schyłkową niewydolnością nerek stężenie RANKL w surowicy krwi było odwrotnie proporcjonalne do stężenia testosteronu, co sugeruje, że RANKL może pośredniczyć w negatywnym oddziaływaniu niedoboru testosteronu na kości w tej grupie pacjentów [37].
Upośledzenie syntezy 1,25(OH) 2 D. Nerki są miejscem biosyntezy 1,25 (OH)2 witaminy D (kalcytriolu). Ten aktywny metabolit witaminy D powstaje w wyniku hydroksylacji 25-OH witaminy D [25(OH)D], w komórkach proksymalnego odcinka nefronu, pod wpływem znajdującej się tam 1α-hydroksylazy. Destrukcja czynnego miąższu nerkowego, a także hamowanie aktywności 1α-hydroksylazy przez hiperfosfatemię i kwasicę powodują obniżanie się stężenia kalcytriolu [1,25(OH)2D] proporcjonalnie do stopnia redukcji GFR [38, 39]. Niedobór 1,25 (OH)2 witaminy D powoduje zmniejszenie wchłaniania Ca z przewodu pokarmowego, ograniczenie jego reabsorpcji w cewkach nerkowych i pogłębienie hipokalcemii. Niedobór kalcytriolu jest też niezależnym czynnikiem stymulującym sekrecję PTH przez przytarczyce [40].
Nadmierna reakcja przytarczyc na hipokalcemię. Badania kliniczne wykazały, że przy jednakowym poziomie kalcemii przytarczyce pacjentów z niewydolnością nerek syntetyzują więcej PTH niż u osób z prawidłową filtracją kłębuszkową. To przestawienie punktu regulacji jest szczególnie wyraźne u pacjentów z zaawansowaną nadczynnością przytarczyc i ich guzkową przebudową [40, 41, 42]. Sugeruje się, że do nadmiernej sekrecji parathormonu przyczyniają się:
– niski poziom kalcytriolu w surowicy krwi powodujący odblokowanie transkrypcji genu PTH i wzrost poziomu mRNA dla pre-pro PTH,
– hiperplazja i hipertrofia komórek przytarczyc oraz
– zmniejszenie liczby receptorów dla 1,25(OH)2D w gruczołach przytarczowych [40, 43].
Oporność szkieletu na działanie parathormonu. Nieadekwatna reakcja szkieletu na mobilizujące wapń oddziaływanie PTH odgrywa istotną rolę w pogłębianiu hipokalcemii i narastaniu wtórnej nadczynności przytarczyc. Do oporności kośćca przyczyniają się: hiperfosfatemia, obniżony poziom 1,25(OH)2D oraz wiązanie się toksyn mocznicowych z receptorami dla kalcytriolu w tkankach docelowych [44]. Do hamowania resorpcji kości przyczyniają się też prawdopodobnie C-końcowe fragmenty PTH kumulujące się u pacjentów z niewydolnością nerek. Peptydy te, w przeciwieństwie do całej cząsteczki hormonu oraz do (1-34) N-końcowych jego fragmentów, nie aktywują cyklazy adenylowej i mogą powodować ograniczenie aktywności OC oraz nasilenie hipokalcemii [29, 45]. Sugeruje się, że oporność szkieletu na działanie PTH może też wynikać z podwyższonego poziomu osteoprotegeryny [29, 30].
Wykazano, że oznaczanie w surowicy krwi stężenia tzw. intact PTH prowadzi do uzyskania wartości, która jest sumą stężeń, aktywującego cyklazę adenylową, 1-84 PTH oraz dużych C-terminalnych fragmentów, głównie 7-84, o działaniu hipokalcemizującym. U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do wzrostu stężenia intact PTH oraz postępującego wolniej wzrostu 1-84 PTH. W miarę zmniejszania się GFR obniża się więc stosunek stężeń parathormonu składającego się z 84 aminokwasów do 7-84 PTH [46].
Stosowanie heparyny podczas dializoterapii. Wieloletnie leczenie heparyną może prowadzić do klinicznie jawnej osteoporozy. Wykazano, że lek ten zwiększa liczbę i aktywność osteoklastów, nasilając w ten sposób resorpcję tkanki kostnej oraz hamuje syntezę kolagenu typu I [47, 48].
Kumulacja glinu w organizmie. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji glinu w organizmie. Metal ten gromadzi się przede wszystkim w tkance kostnej, centralnym układzie nerwowym oraz szpiku. W szkielecie glin osadza się na granicy kości uwapnionej i osteoidu, powodując upośledzenie mineralizacji nowo powstającej tkanki kostnej. Przyczynia się to do rozwoju osteomalacji, której sprzyja również hamowanie przez glin sekrecji PTH [49, 50].
Kumulacja b 2-mikroglobuliny w organizmie. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych przez wiele lat terapii nerkozastępczej dochodzi do nagromadzenia w organizmie amyloidu, zbudowanego głównie z b2-mikroglobuliny (b2m), o ciężarze cząsteczkowym 11800 D. b2m jest fizjologicznym białkiem usuwanym z organizmu przez układ moczowy. U pacjentów z niewydolnością nerek poziom b2m w surowicy krwi może wzrosnąć nawet 50-krotnie, co sprzyja jej polimeryzacji. Czynnikiem przyspieszającym rozwój amyloidozy jest kwasica oraz obecność endotoksyn bakteryjnych w płynie dializacyjnym [51, 52]. Przeprowadzone dotychczas badania nie pozwalają natomiast jednoznacznie określić roli biozgodności błon dializacyjnych w progresji choroby [53, 54].
Zmiany kostne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
Nazwą osteodystrofia nerkowa obejmuje się różnorodne zmiany stwierdzane w szkielecie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U osób z nasiloną wtórną nadczynnością przytarczyc dochodzi do nadmiernego przyspieszenia przebudowy tkanki kostnej (ang. high-turnover bone disease), które w swojej zaawansowanej fazie manifestuje się obrazem osteitis fibrosa. U około połowy chorych stwierdza się patologiczne zwolnienie zarówno resorpcji, jak i tworzenia kości, określane mianem adynamicznej choroby kości ( adynamic bone disease – ABD). W tej grupie mieści się także osteomalacja oraz osteopatia glinowa. W szkielecie pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzane bywają również zmiany typowe dla osteodystrofii mieszanej, cechy osteoporozy, ogniska osteosklerotyczne i objawy amyloidozy kośćca.
Osteodystrofia z szybką przebudową kości. Nadczynność przytarczyc powoduje przyspieszenie przebudowy kości i może prowadzić do rozwoju zmian typu o steitis fibrosa. Histomorfometryczna ocena tkanki kostnej ujawnia w tych przypadkach cechy pobudzenia zarówno resorpcji, jak i tworzenia tkanki kostnej, zanik jej warstwowej struktury oraz obecność kości plecionkowatej o chaotycznym układzie włókien kolagenu, z ogniskami osteosklerozy. Badanie radiologiczne może uwidocznić nadżerki podokostnowe, zlokalizowane najczęściej w paliczkach dłoni i stóp, dystalnych częściach obojczyków, w kości kulszowej i łonowej oraz okolicy stawów krzyżowo-biodrowych. Izotopowa scyntygrafia szkieletu ujawnia symetryczne obszary zwiększonego wychwytu znakowanych bisfosfonianów, zlokalizowane najczęściej w czaszce, mostku, obojczykach, trzonach kręgowych oraz dystalnych częściach kości udowych i piszczelowych [55].
Adynamiczna choroba kości, osteomalacja. Częstość występowania adynamicznej choroby kości u pacjentów dializowanych pozaustrojowo może sięgać 59% [56], chociaż częściej oscyluje około 30% [57]. U pacjentów z ABD poziom parathormonu pozostaje w zakresie wartości referencyjnych dla osób zdrowych lub jest tylko nieznacznie podwyższony. Wobec istniejącej u chorych z mocznicą oporności szkieletu na oddziaływanie PTH stężenia takie są z reguły niewystarczające dla utrzymania prawidłowej szybkości przebudowy kośćca. Badanie histomorfometryczne pozwala stwierdzić u tych pacjentów obniżoną aktywność zarówno resorpcji, jak i tworzenia kości oraz prawidłową objętość osteoidu [58,59]. W okresie szerokiego stosowania preparatów glinu adynamiczną chorobę kości uważano za wczesne stadium osteopatii glinowej.
Obecnie jest ona najczęściej spowodowana podawaniem pacjentom już we wczesnej fazie niewydolności nerek dużych dawek soli wapnia i aktywnych metabolitów witaminy D, powodujących supresję wydzielania PTH. Wysoka częstość adynamicznej choroby kości może też wynikać z rosnącej liczby chorych z cukrzycą, którzy charakteryzują się relatywnie niższym poziomem PTH oraz niskim stężeniem w surowicy krwi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) [60]. Do wolnej przebudowy kości predysponuje też trwające lub przebyte leczenie glikokortykosteroidami oraz przebycie subtotalnej paratyreoidektomii [59, 61]. ABD stwierdzana jest również częściej u pacjentów dializowanych otrzewnowo [57]
Sugerowano, że w patogenezie ABD odgrywać może rolę neuropeptyd Y (NPY). Wykazano, że u myszy białko to zwalnia tempo przebudowy kości, wpływając niezależnie od PTH na komórki osteoblastyczne. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenie NPY w surowicy krwi koreluje ujemnie z aktywnością kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej, która jest biochemicznym markerem kościotworzenia. Wyższe stężenia NPY stwierdzono u pacjentów dializowanych otrzewnowo [62].
U niewielkiej z reguły grupy pacjentów z wolną przebudową szkieletu dochodzi do upośledzenia mineralizacji nowo powstającej tkanki kostnej i rozwoju zmian osteomalacyjnych. Czynnikami sprzyjającymi powstaniu zaburzeń mineralizacji są: zbyt niska podaż wapnia i fosforanów, niedobór witaminy D, cukrzyca, kwasica, długotrwałe przyjmowanie fenytoiny i fenobarbitalu, obustronna nefrektomia oraz przebyta paratyreoidektomia. Do zaburzeń mineralizacji prowadzi również kumulacja glinu [61, 63, 64].
U części pacjentów z niewydolnością nerek stwierdza się osteodystrofię mieszaną. Badanie histomorfometryczne tkanki kostnej ujawnia w tym przypadku zarówno cechy adynamicznej choroby kości, jak i obszary przyspieszonej przebudowy szkieletu.
Stwierdzane u pacjentów z mocznicą zaburzenia hormonalne, a zwłaszcza niedobór hormonów płciowych, niedożywienie, kwasica, mała aktywność fizyczna, niedostateczna ekspozycja na promieniowanie słoneczne, przebyte leczenie glikokortykosteroidami to przykłady czynników, które w tej grupie chorych zwiększają ryzyko rozwoju osteoporozy.
Wzrost zagrożenia złamaniami szkieletu może być wynikiem zarówno ścieńczenia i zwiększenia porowatości kości korowej, typowych dla nadczyności przytarczyc, jak i ze zbyt wolnej przebudowy tkanki kostnej, upośledzającej fizjologiczny proces reperacji mikrouszkodzeń kości [55].
Badania eksperymentalne pozwoliły stwierdzić, że do rozwoju ciężkiej postaci osteoporozy dochodzi u transgenicznych myszy pozbawionych genu kodującego osteoprotegerynę [65].
Próby określenia wpływu układu RANKL/OPG na gęstość mineralną kości (BMD – bone mineral density) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie przyniosły jednak jednoznacznych wyników. Pomiary dokonane techniką dwuenergetycznej absorpcjometrii rentgenowskiej wykazały, że BMD mierzona w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, zbudowanym w przeważającej części z kości beleczkowej, dodatnio koreluje ze stężeniem osteoprotegeryny, a ujemnie ze stężeniem RANKL w surowicy krwi [34]. Wartość BMD w szyjce kości udowej, gdzie dominuje kość korowa, wykazuje natomiast ujemną korelację ze stężeniem OPG [66].
Amyloidoza szkieletu. Najwcześniejszą kliniczną manifestacją amyloidozy, będącej następstwem gromadzenia się β2-mikroglobuliny w organizmie, jest zespół cieśni nadgarstka. W bardziej zaawansowanej fazie choroby u pacjentów stwierdza się torbiele kostne, zlokalizowane najczęściej w kościach śródręcza i okolicach dużych stawów, oraz złamania patologiczne i zapalenia tkanek okołostawowych [67]. Objawy kliniczne amyloidozy szkieletu rozwijają się szybciej u osób w starszym wieku, natomiast w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie nerkozastępcze w wieku 20 lat, dopiero po średnio 12 latach dializoterapii choroba ujawnia się u 50% chorych [68, 69].
Kliniczne następstwa zaburzeń homeostazy wapniowo-fosforanowej
W większości przypadków kliniczne objawy osteodystrofii nerkowej są niespecyficzne i występują dopiero w okresie zaawansowanej niewydolności nerek. Stosunkowo częste są bóle kości zlokalizowane w okolicy lędźwiowej oraz w rejonie stawów biodrowych, kolanowych i skokowych. U dzieci i młodzieży dochodzi niekiedy do deformacji szkieletu.
U chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek może wystąpić tzw. miopatia proksymalna, manifestująca się osłabieniem i bólami mięśni, zwłaszcza kończyn dolnych.
Odkładanie się złogów fosforanu wapnia w ścianie małych i średnich tętnic może być przyczyną niedokrwienia obwodowych części kończyn, nasilenia choroby wieńcowej oraz kalcyfilaksji, czyli martwicy skóry i tkanki podskórnej w obszarze zaopatrywanym przez zamkniętą tętniczkę.
Wysalanie się złogów w okolicach dużych stawów prowadzi do artropatii i zwapniającego zapalenia tkanek okołostawowych, natomiast zwapnienia w mięśniu sercowym mogą powodować niewydolność krążenia i zaburzenia przewodnictwa [55, 70].
Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej
U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek stwierdza się zwykle hiperfosfatemię i hipokalcemię. Hiperfosfatemię obserwuje się z reguły dopiero po obniżeniu się GFR poniżej 30-40 ml/min. W tym samym okresie dochodzi do niewielkiego zwykle obniżenia poziomu Ca w surowicy krwi. Wyraźniejszą tendencję do hipokalcemii obserwuje się u chorych z osteomalacją oraz u pacjentów leczonych CAPD, u których częściej dochodzi do niedoborów 25(OH)D.
Podwyższone stężenie Ca w surowicy krwi stwierdza się rzadko, ale w każdym przypadku wymaga ono dokładnej diagnostyki. Hiperkalcemia może być wynikiem podawania dużych dawek soli wapnia oraz witaminy D i jej aktywnych metabolitów, a także nieadekwatnego stężenia Ca w płynie dializacyjnym. Do wzrostu stężenia Ca w surowicy krwi dochodzi też w przebiegu chorób nowotworowych, sarkoidozy i unieruchomienia pacjenta. Hiperkalcemia może być objawem autonomizującej się nadczynności przytarczyc, będącej zwykle następstwem znacznego, zwłaszcza guzkowego przerostu gruczołów. Tendencję do podwyższonego stężenia Ca obserwuje się również w przebiegu znacznego spowolnienia przebudowy kości, które ogranicza możliwości odkładania wapnia w szkielecie [55].
Aktywność kostnej frakcji fosfatazy zasadowej (bALP) w surowicy krwi jest zwykle podwyższona u pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i dobrze koresponduje ze stężeniem PTH w surowicy krwi oraz szybkością przebudowy tkanki kostnej ocenianą badaniem histomorfometrycznym. Wysoka aktywność bALP stwierdzana jest również w osteomalacji. Oznaczanie innych biochemicznych markerów resorpcji i tworzenia tkanki kostnej jest mało przydatne u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek [55].
Przy ocenie stężenia parathormonu w surowicy krwi należy uwzględniać stopień zaawansowania niewydolności nerek.
Wobec narastającej oporności tkanki kostnej na jego oddziaływanie zakresy wartości referencyjnych PTH są tym wyższe, im większy jest stopień upośledzenia filtracji kłębuszkowej. Sugeruje się, aby oznaczać nie tylko poziom intact PTH, mierzony przy pomocy testów wykorzystujących przeciwciała reagujące z determinantami antygenowymi zarówno w N-końcowej, jak C-końcowej części parathormonu, ale także stężenie C-końcowej części PTH parathormonu wpływającej hamująco na przebudowę szkieletu. Postępowanie takie umożliwia obliczenie stężenia 1-84 PTH w surowicy krwi [29, 71].
U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek celowe jest oznaczenie stężenia 25(OH)D, który jest wykładnikiem zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Obniżone stężenie tego metabolitu jest wskazaniem do jego uzupełnienia.
Stężenie glinu w surowicy krwi u osób zdrowych nie przekracza 10 mg/l. Przyjmuje się, że poziom powyżej 60 mg/l sugeruje nadmierną kumulację glinu w organizmie i uzasadnia wykonanie testu z deferoksaminą. Preparat ten chelatuje glin zawarty w magazynach tkankowych i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi [72].
Leczenie osteodystrofii nerkowej
Profilaktyka i leczenie zaburzeń homeostazy Ca - P i metabolizmu tkanki kostnej u pacjentów z niewydolnością nerek powinny być ukierunkowane na wyeliminowanie głównych czynników patogenetycznych, prowadzących do rozwoju osteodystrofii nerkowej.
Zalecenia dietetyczne
Hiperfosfatemia jest pierwszym etapem na drodze prowadzącej do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc. Przyczynia się też ona w znacznym stopniu do powstawania zwapnień w ścianach naczyń krwionośnych i w narządach miąższowych. Zawartość fosforu w diecie zależy głównie od ilości spożywanego mięsa oraz produktów nabiałowych. Ocenia się, że kobiety mieszkające w krajach europejskich spożywają przeciętnie 1000 mg fosforu/dobę, a mężczyźni 1500 mg dziennie [73].
Wykazano, że w zaawansowanej niewydolności nerek ograniczenie spożycia fosforu w diecie do 700 mg/dobę pozwala na utrzymanie normofosfatemii [74]. Dieta taka jest jednak trudna do przestrzegania i grozi rozwojem niedożywienia. W praktyce najczęściej zaleca się spożywanie 800-1000 mg fosforu dziennie. Ograniczenia dietetyczne dotyczą także pacjentów dializowanych, gdyż trwająca przeciętnie 4 godziny hemodializa pozwala usunąć z organizmu jedynie około 1000 mg fosforu. Większe ilości tego pierwiastka mogą być usuwane z ustroju poprzez powolne codzienne i/lub nocne hemodializy [75, 76].
Preparaty ograniczające wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego
Celem leczenia jest utrzymanie stężenia Ca, P i PTH w surowicy krwi w granicach wartości referencyjnych dla poszczególnych etapów zaawansowania przewlekłej niewydolności nerek. Wartości tych parametrów przedstawione zostały w tabeli 1, zgodnie wytycznymi amerykańskimi opracowanymi przez NFK K/DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quallity Initiative) [72] oraz zaleceniami Grupy Roboczej Zespołu Krajowego Konsultanta Medycznego w Dziedzinie Nefrologii [77].
Tabela 1. Zalecane wartości wskaźników gospodarki wapniowo-fosforanowej w poszczególnych stadiach przewlekłej choroby nerek.
| Stadium przewlekłej choroby nerek | GFR (ml/min) | Fosfor (mg/dl) | PTH (pg/ml) |
| 1-2 | >60 | 2,9 - 4,6 | Ł
60 |
| 3 | 30-59 | 2,7 - 4,6 | 35 - 70 |
| 4 | 15-29 | 2,7 - 4,6 | 70 - 150 |
| 5 | < 15 | 3,5 - 5,5 | 150 - 300 |
W przeszłości celem ograniczenia wchłaniania fosforanów z przewodu pokarmowego, stosowane były związki glinu, zwłaszcza wodorotlenek [Al(OH)3]. Preparaty te pozwalają zredukować jelitową absorpcję fosforu o 35-70% [78]. Wykazano jednak, że wieloletnie stosowanie związków aluminium u osób z niewydolnością nerek prowadzi do kumulacji glinu w organizmie - proporcjonalnej do dawki i okresu stosowania. Metal ten gromadzi się głównie w szkielecie oraz w centralnym układzie nerwowym i może prowadzić m.in. do rozwoju osteomalacji, encefalopatii oraz niedokrwistości [79, 80]. Sole glinu pozostają jednak preparatami najsilniej wiążącymi fosforany w przewodzie pokarmowym, dostępnymi w praktyce klinicznej.
Sugeruje się, aby wykorzystywać je tylko w wyjątkowych sytuacjach, jak najkrócej i w możliwie niskich dawkach, np. u dializowanych pacjentów z fosfatemią powyżej 8,5 mg/dl, utrzymującą się mimo stosowanej terapii. Należy bezwzględnie unikać równoczesnego stosowania cytrynianów, które zwiększają wchłanianie glinu z przewodu pokarmowego [72].
Miejsce związków glinu zajęły w ostatnich latach sole wapnia.
W Polsce stosowany jest węglan wapnia, który wiąże fosforany znacznie słabiej niż sole glinu [81], dlatego aby uzyskać efektywną kontrolę fosfatemii, konieczne może być podawanie pacjentom dużych dawek tego preparatu [82]. Dla możliwie skutecznego wiązania fosfanów w świetle przewodu pokarmowego CaCO3 musi ulec rozpuszczeniu w kwaśnym środowisku. Upośledzone wydzielanie kwasu solnego w żołądku, często stwierdzane u pacjentów z niewydolnością nerek, oraz stosowanie leków blokujących receptor H2 lub inhibitorów pompy protonowej może dodatkowo ograniczać skuteczność terapii [83]. Węglan wapnia powinien być podawany w czasie posiłków, w dawce dostosowanej do oszacowanej ilości fosforanów w pożywieniu. Takie postępowanie pozwala nie tylko optymalizować wiązanie fosforanów, ale ogranicza zarazem wchłanianie wapnia [84]. W trakcie leczenia należy monitorować iloczyn wapniowo-fosforanowy, którego wartość nie powinna przekraczać 55 mg2/dl2 [77]. Ocenia się, że stosowanie wysokich dawek CaCO3 może być przyczyną dodatniego bilansu wapniowego i hiperkalcemii nawet u 1/3 pacjentów [82, 85].
W niektórych krajach wprowadzono do praktyki klinicznej octan wapnia. Związek ten jest blisko 10 000 razy lepiej rozpuszczalny w wodzie niż sól kwasu węglowego. Wykazano ponadto, że ta sama dawka elementarnego wapnia podana w postaci octanu wiąże 2-krotnie więcej fosforu niż węglan, redukując zarazem ilość wapnia wchłanianego z przewodu pokarmowego [81, 86, 87].
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Silver J: Pathogenesis of parathyroid dysfunction in end-stage renal disease. Adv Ren Replace Ther 2002; 9: 159-67.
2. Delmez JA, Slatopolsky E: Hyperphosphatemia: its consequences and treatment in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1992;19: 303-17.
3. Beck L, et al.: Targeted inactivation of Npt2 in mice leads to severe renal phosphate wasting, hypercalciuria, and skeletal abnormalities. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5372-5377.
4. Tenenhouse H: Regulation of phosphorus homeostasis by the type IIa Na/phosphate cotransporter. Annu Rev Nutr 2005; 25:197-214.
5. Forster IC, et al.: Proximal tubular handling of phosphate: A molecular perspective. Kidney Int 2006; 70:1548-1559.
6. Pfister MF, et al.: Parathyroid hormone leads to the lysosomal degradation of the renal type II Na/Pi cotransporter. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1909-1914.
7. Schiavi SC, Kumar R: The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis. Kidney Int. 2004; 65: 1-14.
8. Larsson T, et al.: Transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23 under the control of the a1(I) collagen promoter exhibit growth retardation, osteomalacia, and disturbed phosphate homeostasis. Endocrinology 2004; 145:3087-3094.
9. Shimada T, et al.: FGF-23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa. Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 409-414.
10. Bai XY, et al.: The autosomal dominant hypophosphatemic rickets R176Q mutation in fibroblast growth factor 23 resists proteolytic cleavage and enhances in vivo biological potency. J Biol Chem 2003; 278: 9843-9849.
11. Shimada T, et al.: FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homoeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19: 429-435.
12. Bai X, et al.: Transgenic mice overexpressing human fibroblast growth factor 23(R176Q) delineate a putative role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders. Endocrinology 2004; 145: 5269-5279.
13. Krajisnik T i wsp: Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1a-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells. J Endocrinol 2007; 195:125-131.
14. Sato T, et al.: Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2004; 44: 481-487.
15. Nakanishi S, et al.: Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients. Kidney Int 2005; 67: 1171-1178.
16. Larsson T, et al.: Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int 2003; 64: 2272-2279.
17. Imanishi Y, et al.: FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Kidney Int 2004; 65: 1943-1946.
18. Matsumura Y, et al.: Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242: 626-630.
19. Kurosu H, et al.: Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem 2006; 281: 6120-6123.
20. Urakawa I, et al.: Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006; 444: 770-774.
21. Imura A, et al.: α-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science 2007; 316: 1615-1618.
22. Chang Q, et al.: The β-glucuronidase klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005; 310: 490-493.
23. Razzaque MS, Lanske B: Hypervitaminosis D and premature aging: Lessons learned from Fgf23 and Klotho mutant mice. Trends Mol Med 2006; 12: 298-305.
24. Kuro-o M, et al.: Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51.
25. Ichikawa S, et al.: A homozygous missense mutation in human KLOTHO causes severe tumoral calcinosis. J Clin Invest 2007; 117: 2684-2691.
26. Bushinsky DA, Frick KK: The effects of acid on bone. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9: 369-79.
27. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al.: Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 95: 3597-3602.
28. Huang JC, Sakata T, Pfelger LL, et al.: PTH differentially regulates expression of RANKL and OPG. J Bone Miner Res 2004; 19: 235-244.
29. Kokot F, Ficek R, Bułanowski M: Dwa oblicza parathormonu – osteogeneza i osteoliza. Nefrol Nadc Tętn 2006; 24: 8-12.
30. Cundy T, et al.: Recombinant osteoprotegerin for juvenile Paget´s disease. N Engl J Med 2005; 353: 918-23.
31. Hofbauer LC, Heufelder AE: The role of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases. Clinical review 114: hot topic. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2355-2363.
32. Yasuda H, et al.: A novel molecular mechanism modulating osteoclast differentiation and function. Bone 1999; 25: 109-113.
33. Avbersek-Luznik I, Balon BP, Rus I, Marc J: Increased bone resorption in HD patients: is it caused by elevated RANKL synthesis? Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 566-70.
34. Shaarawy M, et al.: Circulating levels of osteoprotegerin and receptor activator of NF-kappaB ligand in patients with chronic renal failure. Clin Chem Lab Med. 2007; 45: 1498-503.
35. Nitta K, et al.: The progression of vascular calcification and serum osteoprotegerin levels in patients on long-term hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003; 42: 303-309.
36. Doumouchtsis KK, et al.: sRANKL/osteoprotegerin complex and biochemical markers in a cohort of male and female hemodialysis patients. J Endocrinol Invest. 2007; 30: 762-6.
37. Doumouchtsis KK, et al.:The effect of sexual hormone abnormalities on proximal femur bone mineral density in hemodialysis patients and the possible role of RANKL.Hemodial Int. 2008; 12: 100-7.
38. Holick MF: Vitamin D and the kidney. Kidney Int 1987; 32: 912.
39. Kraut JA: The role of metabolic acidosis in the pathogenesis of renal osteodystrophy. Adv Ren Replace Ther 1995; 2: 40-51.
40. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A: Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 1999; 73 (Suppl): S14-S19.
41. Brown EM, et al.: Abnormal regulation of parathyroid hormone release by calcium in secondary hyperparathyroidism due to chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 172-9.
42. McCarron DA, et al.: Parathyroid function in persistent hyperparathyroidism: relationship to gland size. Kidney Int 1982; 22: 662-70.
43. Drueke TB: The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int 1995;48: 259-72.
44. Patel SR, et al.: Inhibition of calcitriol receptor binding to vitamin D response elements by uremic toxins. J Clin Invest 1995; 96: 50-9.
45. Bringhurst FR, et al.: Peripheral metabolism of PTH: fate of biologically active amino terminus in vivo. Am J Physiol 1988; 255: 886-93.
46. Donadio C, et al.: Parathyroid hormone and large related C-terminal fragments increase at different rates with worsening of renal function in chronic kidney disease patients. A possible indicator of bone turnover status? Clin Nephrol 2007; 67: 131-9.
47. Głowacki J: The effects of heparin and protamine on resorption of bone particles. Life Sci 1983;33: 1019-24.
48. Hurley MM, Kream BE, Raisz LG: Structural determinants of the capacity of heparin to inhibit collagen synthesis in 21-day fetal rat calvariae. J Bone Miner Res 1990;5: 1127-33.
49. Blumenthal NC, Posner AS: In vitro model of aluminum-induced osteomalacia: inhibition of hydroxyapatite formation and growth. Calcif Tissue Int 1984;36: 439-41.
50. Morrissey J, et al.: Suppression of parathyroid hormone secretion by aluminum. Kidney Int 1983; 23: 699-704.
51. Sonikian M, Gogusev J, Zingraff J: Potential effect of metabolic acidosis on beta2-microglobulin generation: in vivo and in vitro studies. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 350-6.
52. Lonnemann G, Koch KM: Efficacay of ultra-pure dialysate in the therapy and prevention of hemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl.4): 17-22.
53. Hakim RM, et al.: The effect of membrane biocompatibility on plasma beta 2-microglobulin levels in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 472-8.
54. Jaradat MI, Moe SM: Effect of hemodialysis membranes on beta 2-microglobulin amyloidosis. Semin Dial 2001; 14: 107-12.
55. Goodman WG, Coburn JW, Ramirez JA, Slatopolsky E, Salusky IB: Renal osteodystrophy in adults and children. In: Primer of the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolizm. Raven Press 2nd Ed.1993, 304-323.
56. Ferreira A, et al.: Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 405-12.
57. Sherrard DJ, et al.: The spectrum of bone disease in end-stage renal failure-an evolving disorder. Kidney Int 1993; 43: 436–442.
58. Fournier A, Moriniere P, Marie A: Adynamic bone disease - is it actually a disease? Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 454-7.
59. Salusky IB, et al.: Bone disease in pediatric patients undergoing dialysis with CAPD or CCPD. Kidney Int 1988; 33: 975-82.
60. Cannata-Andia JB: Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 15-17.
61. Pei Y, et al.: Non-invasive prediction of aluminum bone disease in hemo- and peritoneal dialysis patients. Kidney Int 1992; 41: 1374-82.
62. Panuccio V, et al.: Neuropeptide Y and markers of osteoblast activity in dialysis patients: a cross-sectional study. Am J Kidney Dis 2007; 50: 1001-8.
63. Felsenfeld AJ, et al.: Osteomalacia after parathyroidectomy in patients with uremia. Ann Intern Med 1982; 96: 34-9.
64. deVernejoul MC, et al.: Increased bone aluminum deposition after subtotal parathyroidectomy in dialyzed patients. Kidney Int 1985; 27: 785-91.
65. Bucay N, et al.: Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Devel 1998; 12: 1260-1268.
66. Doumouchtsis KK, et al.: Associations between osteoprotegerin and femoral neck BMD in hemodialysis patients. J Bone Miner Metab 2008; 26: 66-72.
67. Drueke TB: Beta-2-microglobulin amyloidosis and renal bone disease. Miner Electol Metab 1991;17: 261-72.
68. Gejyo F, Narita I: Current clinical and pathogenetic understanding of beta2-m amyloidosis in long-term haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2003; 8 (Suppl): S45-9.
69. Jadoul M, Garbach C, van Ypersele C: Pathological aspects of beta(2)-microglobulin amyloidosis. Semin Dial 2001; 14: 86-9.
70. Kok M, Case D, Billingsly J: The use of bone scintigraphy to evaluate metastatic calcification caused by end-stage renal disease and secondary hyperparathyroidism. Clin Nucl Med 2003; 28: 144-5.
71. Friedman PA: PTH revisited. Kidney Int 2004; 66 (Suppl 9), S13-19.
72. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl 3): S1-201.
73. Willet WC, Buzzard M: Nature of variation in diet in nutritional epidemiology. In Willet WC, 2nd ed. New York, Oxford University Press; 1998. P. 33-49.
74. Ford JC, Pope JF, Hunt AEGerald B: The effect of diet education on the laboratory values and knowledge of hemodialysis patients with hyperphosphatemia. J Ren Nutr 2004; 14: 36-44.
75. Hou SH, et al.: Calcium and phosphorus fluxes during hemodialysis with low calcium dialysate. Am J Kidney Dis 1991; 18: 217-24.
76. Mucsi I, et al.: Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated with nocturnal hemodialysis. Kidney Int 1998; 53: 1399-404.
77. Nowicki M, Czekalski S, Rutkowski B: Zalecenia Grupy Roboczej Zespołu Krajowego Konsultanta Medycznego w Dziedzinie Nefrologii dotyczące zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek – uaktualnienie 2005. Nefrol Nadc Tętn 2005; 20: 7-21.
78. Ramirez JA, et al.: The absorption of dietary phosphorus and calcium in hemodialysis patients. Kidney Int 1986; 30: 753-9.
79. Alfrey AC, LeGendre GR, Kaehny WD. The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminum intoxication. N Engl J Med 1976; 294: 184-8.
80. Andreoli SP, Bergstein JM, Sherrard DJ. Aluminum intoxication from aluminum-containing phosphate binders in children with azotemia not undergoing dialysis. N Engl J Med 1984; 310: 1079-84.
81. Sheikh MS, et al.: Reduction of dietary phosphorus absorption by phosphorus binders. A theoretical, in vitro, and in vivo study. J Clin Invest 1989; 83: 66-73.
82. Slatopolsky E, et al.: Calcium carbonate as a phosphate binder in patients with chronic renal failure undergoing dialysis. N Engl J Med 1986; 315: 157-61.
83. Emmet M: A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int 2004; 66: 25-32.
84. Sechet A, et al.: Role of calcium carbonate administration timing in relation to food intake on its efficiency in controlling hyperphosphatemia in patients on maintenance dialysis. Artif Organs 1998; 22: 564-8.
85. Muhhamedi MA, et al.: Iatrogenic hypercalcemia in hemodialysis patient Clin.Nephrol 1991; 36: 258-61.
86. Caravaca F, et al.: Calcium acetate versus calcium carbonate as phosphate binders in hemodialysis patients. Nephron 1992; 60: 423-7.
87. Schaefer K, et al.: The treatment of uraemic hyperphosphataemia with calcium acetate and calcium carbonate: a comparative study. Nephrol Dial Transplant 1991; 6: 170-5.
88. Goodman WG, et al.: Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478-83.
89. Wang AY, et al.: Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 159-68.
90. Goodman WG, et al.: Vascular Calcification Work Group.: Vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43: 572-9.
91. Giachelli CM, et al.: Vascular calcification and inorganic phosphate. Am J Kidney Dis 2001; 38 (Suppl 1): S34-7.
92. McCullogh PA, Soman S: Cardiovascular calcification in patients with chronic renal failure: are we on target with this risk factor? Kidney Int 2004; (Suppl): S18-24.
93. Ducy P, et al.: Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. Cell 1997; 89: 747-54.
94. Jono S, et al.: Vascular calcification in chronic kidney disease. J Bone Miner Metab. 2006; 24: 176-81.
95. Jono S, et al.: Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation 2002; 106: 1192-1194.
96. Kiechl S, et al.: Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109: 2175-2180.
97. Mautner SL, et al.: Coronary artery disease: prediction with in vitro electron beam CT. Radiology 1994; 192: 625-630.
98. Schinke T, et al.: The serum protein alpha2-HS glycoprotein/fetuin inhibits apatite formation in vitro and in mineralizing calvaria cells. A possible role in mineralization and calcium homeostasis. J Biol Chem 1996; 271: 20789-20796.
99. Caglar K, et al.: Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 61-8.
100. Mehrotra R, et al.: Serum fetuin-A in nondialyzed patients with diabetic nephropathy: relationship with coronary artery calcification. Kidney Int 2005; 67: 1070-1077.
101. Ketteler M, et al.: Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 2003; 361: 827–833.
102. Moe SM, Chen NX: Pathophysiology of Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Cir Res 2004; 95: 560-567.
103. McCullogh PA, Sandberg Dumler F, Yanez JE: Determinants of coronary vascular calcification in patients with chronic kidney disease and end stage renal disease: a systemic revue. J Nephrol 2004; 17: 205-25.
104. Giachelli CM: Vascular calcification mechanisms. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2959-64.
105. Sharples EJ, et al.: Coronary artery calcification measured with electron-beam computerized tomography correlates poorly with coronary artery angiography in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2004; 43: 313-9.
106. Block GA, et al.: Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607-17.
107. Block GA, Port FK: Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis 2000; 35: 1226-37.
108. Block GA, et al.: Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-18.
109. Qunibi WY, et al.: Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients: The Calcium Acetate Renagel Evaluation (CARE Study). Kidney Int 2004; 65: 1914-26.
110. Sadek T, et al.: Sevelamer hydrochloride with or without alphacalcidol or higher dialysate calcium vs calcium carbonate in dialysis patients: an open-label, randomized study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 582-8.
111. Goldsmith DR, et al.: Sevelamer hydrochloride: a review of its use for hyperphosphataemia in patients with end-stage renal disease on haemodialysis. Drugs. 2008; 68: 85-104.
112. Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245-52.
113. Collins AJ, et al.: Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients. Clin Nephrol 2000; 54: 334-41.
114. Braunlin W, et al.: Bile acid binding to sevelamer HCl. Kidney Int. 2002; 62: 611-9.
115. Ritz E, Gross ML: Hyperphosphatemia in renal failure. Blood Purif. 2005; 23: 6-9.
116. Behets GJ, et al.: Lanthanum carbonate: a new phosphate binder. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13: 403-9.
117. Drüeke TB: Lanthanum carbonate as a first-line phosphate binder: the „cons”.Semin Dial. 2007; 20: 329-32.
118. Recker R, et al.: The efficacy of calcifediol in renal osteodystrophy. Arch Intern Med 1978; 138 (Spec No): 857-63.
119. Salusky IB, et al.: „High-dose” calcitriol for control of renal osteodystrophy in children on CAPD. Kidney Int 1987; 32: 89-95.
120. Brown AJ, et al.:The roles of calcium and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the regulation of vitamin D receptor expression by rat parathyroid glands. Endocrinology 1995; 136: 1419-25.
121. Kanis JA, et al.: Renal osteodystrophy in nondialysed adolescents. Long-term treatment with 1alpha-hydroxycholecalciferol. Arch Dis Child 1977; 52: 473-81.
122. Brandi L, et al.: Long-term effects of intravenous 1 alpha (OH)D3 combined with CaCO3 and low-calcium dialysis on secondary hyperparathyroidism and biochemical bone markers in patients on chronic hemodialysis. Nephron. 1996;74: 89-103.
123. Brandi L, et al.: Intermittent intravenous followed by intermittent oral 1 alpha(OH)D3 treatment of secondary hyperparathyroidism in uraemia. J Intern Med 1996; 239: 353-60.
124. Moriniere P, et al.: Improvement of severe secondary hyperparathyroidism in dialysis patients by intravenous 1 alpha(OH) vitamin D3, oral CaCO3 and low dialysate calcium. Kidney Int Suppl 1993; 41: S121-4.
125. Reichel H: Medical management of renal hyperparathyroidism. Pulse treatment with vitamin D metabolites or not? Nephrol Dial Transplant. 1994;9(10):1368-70.
126. Salusky IB, et al.: Pharmacokinetics of calcitriol in continuous ambulatory and cycling peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis. 1990 Aug;16(2):126-32.
127. Slatopolsky E, et al.: Effects of calcitriol and non-calcemic vitamin D analogs on secondary hyperparathyroidism. Kidney Int Suppl. 1992 Oct;38:S43-9.
128. Finch JL, et al.: Differential effects of 1,25-(OH)2D3 and 22-oxacalcitriol on phosphate and calcium metabolism. Kidney Int 1993; 43: 561-6.
129. Sprague SM, et al.: Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 1483-90.
130. Takahashi F, et al.: A new analog of 1,25-(OH)2D3, 19-NOR-1,25-(OH)2D2, suppresses serum PTH and parathyroid gland growth in uremic rats without elevation of intestinal vitamin D receptor content. Am J Kidney Dis 1997; 30: 105-12.
131. Slatopolsky E, Cozzolino M, Finch JL: Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)2D2 and 1alpha-hydroxyvitamin D2 on calcium and phosphorus in normal and uremic rats. Kidney Int 2002; 62: 1277-84.
132. Finch JL, Brown AJ, Slatopolsky E: Differential effects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 and 19-nor-1,25-dihydroxy-vitamin D2 on calcium and phosphorus resorption in bone. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 980-5.
133. Mallick NP, Berlyne GM: Arterial calcification after vitamin-D therapy in hyperphosphatemic renal failure. Lancet 1968; 2: 1316-20.
134. Lamawansa MD, et al.:. Vitamin D3 exacerbates intimal hyperplasia in balloon-injured arteries. Br J Surg 1996; 83: 1101-3.
135. Rebsamen MC, et al.: 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 induces vascular smooth muscle cell migration via activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Circ Res 2002; 91: 17-24.
136. Panichi V, et al.: Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 1463-9.
137. Andress DL: Vitamin D In chronic Sidney disease: a systemie role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int 2006; 69: 33-43.
138. Teng M, et al.: Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115-25.
139. Teng M, et al.: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003; 349: 446-56.
140. Torres PU: Clinical experience with cinacalcet HCl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 5): 27-33.
141. Goodman WG, et al.: A calcimimetic agent lowers plasma parathyroid hormone levels in patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2000; 58: 436-45.
142. Lindberg JS, et al.:The calcimimetic AMG 073 reduces parathyroid hormone and calcium x phosphorus in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 248-54.
143. Block GA, et al.: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004; 350: 1516-25.
144. Wada M, et al.: Calcimimetic NPS R-568 prevents parathyroid hyperplasia in rats with severe secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2000; 57: 50-8.
145. Wada M, et al.: NPS R-568 halts or reverses osteitis fibrosa in uremic rats. Kidney Int 1998; 53: 448-53.
146. Cunningham J, et al.: Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 68: 1793-800.
147. Lindberg JS, et al.: Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol 2005;16: 800-7.
148. Lien YH, Silva AL, Whittman D: Effects of cinacalcet on bone mineral density in patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1232-7.
149. Velasco N, et al.: Successful treatment of calciphylaxis with cinacalcet-an alternative to parathyroidectomy? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1999-2004.
150. Odenwald T, et al.: Acute blood pressure effects and chronic hypotensive action of calcimimetics in uremic rats. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 655-62.
151. Ogata H, et al.: Beneficial effects of calcimimetics on progression of renal failure and cardiovascular risk factors. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 959-67.
152. Matuszkiewicz-Rowińska J, et al.: The benefits of hormone replacement therapy in pre-menopausal women with oestrogen deficiency on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14: 1238-43.
153. Lehmann G, Hein G, Wolf G: The osteoporosis patient with renal insufficiency: what has to be taken into account in the selection and administration of antiosteoporosis medication?: Z Rheumatol. 2006; 65: 378, 380-2.
154. Miller PD, et al.: Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials. J Bone Miner Res 2005; 20: 2105-15.
155. Linnebur SA, Milchak JL: Assessment of oral bisphosphonate use in elderly patients with varying degrees of kidney function. Am J Geriatr Pharmacother 2004; 2: 213-8.
156. Miller PD, et al.: Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment. Osteoporos Int. 2007; 18: 59-68.
157. Rudser KD, et al.: Fracture risk after parathyroidectomy among chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2401-7.
158. Milliner DS, et al.: Clearance of aluminum by hemodialysis: effect of desferrioxamine. Kidney Int Suppl 1986; 18: S100-3.
