Choroba Pageta kości (PD) jest ograniczoną, ogniskową chorobą metaboliczną szkieletu, charakteryzującą się nadaktywną przebudową kostną z przewagą procesów resorpcyjnych, okresowo z wyraźnie zwiększoną osteogenezą, doprowadzającą do znacznego zaburzenia struktury i kształtu kości.

Została ona opisana po raz pierwszy w 1876 roku przez sir Jamesa Pageta (1814-1889). W „Transactions” – periodyku Królewskiej Szkoły Medycyny, podał on rozważania i wnioski dotyczące, jak sam podaje, rzadkiej choroby kości. Nazwał ją „ osteitis deformans ”, czyli zniekształcające zapalenie kości, ponieważ był przekonany, że istotą problemu jest proces zapalny toczący się w tkance kostnej, wywoływany przez nieznany czynnik. Dzisiaj wiadomo, że te założenia są nieprawidłowe, ale wiele z Jego spostrzeżeń okazało się niezwykle trafnych i nawet dzisiaj stanowią podstawę opisu zmian w przebiegu tej jednostki chorobowej. Nawet nazwa „osteitis deformans” nadal często pojawia się w piśmiennictwie.

Choroba Pageta kości występuje szczególnie często w krajach Europy Północnej [1]. Badania radiologiczne przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w latach 70. wykazały, że występowanie choroby może sięgać nawet 5,4% w populacji osób powyżej 55 roku życia [2, 3]. Stwierdzono jednocześnie wyraźną korelację częstości występowania choroby i wieku. I tak, w grupie po 85 roku życia częstość występowania choroby jest prawie 5-krotnie wyższa w porównaniu z grupą osób poniżej 60 roku życia [4]. Podobna analiza przeprowadzona w Stanach Zjednoczonych wykazała niższą częstość występowania choroby, bo 2,3% w populacji między 65 a 74 rokiem życia [5]. Ocenia się, że na terenie Anglii i Walii chorych jest 118 000 kobiet i 144 000 mężczyzn [6]. Tym samym potwierdzają się dane o proporcji w rozkładzie zachorowań w obu płciach – częściej chorują mężczyźni, a stosunek mężczyźni/kobiety wynosi 1,5/1. Udowodniono również zwiększone rodzinne ryzyko zachorowania – jest ono 3-7 razy większe niż w całej populacji [7].

W Polsce brak jest danych na temat rozpowszechnienia choroby.

Patrząc na rozkład częstości występowania PD w skali całego świata, zwraca uwagę jej bezpośredni związek z krajami historycznie powiązanymi z Anglią, czyli na wschodnim wybrzeżu Stanów Zjednoczonych, w Kanadzie, Australii i Nowej Zelandii [8].

Patogeneza choroby wiązana jest z nadmierną aktywacją osteoklastów (OC). Sugerowano, że proces ten jest wynikiem przebytego zakażenia wirusowego.

W 1977 Rebel opublikował wyniki własnych prac, w których wykrył nietypowe wtręty w obrębie jąder i cytoplazmy osteoklastów pochodzących od pacjentów z PD [9]. Stwierdzono, że były one podobne do nukleokapsydów paramyksowirusów. Znajdowano jednak również materiał typowy dla innych rodzin wirusów, takich jak wirus odry (MV) lub RSV (respiratory syncytial virus) [10]. Dwa lata później podobne informacje podał kontynuując te badania Basle, donosząc o stwierdzeniu cząstek wirusa odry i innych paramyksowirusów [11]. Współpracujący z Rebelem Mills potwierdził w 1984 roku obecność antygenów wirusa odry i RSV (respiratory syncytial wirus) w osteoklastach pacjentów z osteitis deformans i ich brak w przypadku innych chorób metabolicznych kości, wykorzystując techniki immunocytochemiczne [12]. Pojawiały się też inne próby wyjaśnienia procesu powstawania charakterystycznych dla choroby Pageta, zmian kostnych. Cytowany przez Resnicka i Niwayamę [13] Henneman opublikował w 1964 roku pracę, w której dowodził, że istotą schorzenia jest uogólniona, wrodzona patologia tkanki łącznej. Idea ta jednak szybko upadła i większość znawców tematu powróciła do teorii pierwotnej infekcji wirusowej [14].

Badania przeprowadzone w ostatnich latach istotnie poszerzyły wiedzę na temat etiopatogenezy choroby Pageta kości. Wykazano, że osoby z PD, szczególnie w jej postaci wieloogniskowej, charakteryzują się znacznie podwyższonym stężeniem RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-kB Ligand) oraz, w mniejszym stopniu, osteoprotegeryny (OPG) w surowicy krwi [15]. Wykazano również podwyższone stężenie interleukiny-6 w surowicy krwi w tej grupie pacjentów [16]. Stwierdzono ponadto, że u chorych z PD komórki zrębu kości wykazują obecność RANKL i stymulują aktywność OC za pośrednictwem receptora RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor-kB) [17].

Z drugiej strony osteoklasty osób chorych na PD wykazują nadmierną reakcję na RANKL oraz na aktywny metabolit witaminy D: 1,25 (OH)₂ D₃ [18,19]. Komórki te charakteryzują się także zwiększoną ekspresją TAF_II-17, składnika kompleksu transkrypcyjnego TF_IID, który pełni rolę koaktywatora transkrypcji mediowanej przez receptor witaminy D [20].

Istotną rolę w patogenezie PD przypisuje się czynnikom genetycznym. Opisano liczne rodziny, w których choroba dziedziczyła się w sposób autosomalny dominujący [21, 22].

Zidentyfikowano co najmniej 4 mutacje genowe predysponujące do rozwoju PD. Wykazano, że rozwijająca się w młodym wieku rodzinna postać choroby związana jest z mutacją w TNFRSR11A kodującym RANK, zaś polimorfizm genu TNFRSR11B, który koduje OPG, zwiększa ryzyko wystąpienia klasycznej postaci PD. Najistotniejsze znaczenie kliniczne mogą mieć jednak mutacje genu p62 (sekwestozomu 1). Ich obecność stwierdzono u około 30% pacjentów z rodzinną chorobą Pageta, a także u części chorych ze sporadyczną postacią PD [22, 23]. Stwierdzono, że p62 odgrywa wiodącą rolę w aktywacji RANK przez m.in. TNF-α i IL-1, za pośrednictwem interakcji z atypowymi kinazami białkowymi ζPKC i λPKC [24,25]. Wykazano, że u pacjentów z mutacją w genie p62 dochodzi do namnażania się preosteoklastów przy niższych stężeniach RANKL, TNF- α i 1,25 (OH)₂ witaminy D₃ niż u osób zdrowych [26].

Rola tej mutacji pozostaje jednak niejasna, gdyż nie u wszystkich osób ze zmianami w obrębie p62 dochodzi do rozwoju PD [27, 28, 29]. Sugeruje się, że czynniki genetyczne, takie jak mutacja p62, mogą nasilać proces tworzenia się osteoklastów, nie powodują jednak powstania patologicznych OC i charakterystycznych ognisk patologicznej przebudowy kości [26].

Mimo lepszego zrozumienia etiopatogenezy PD, choroba stanowi nadal ogromny problem kliniczny i wciąż pozostaje nieuleczalna. W blisko 70% przypadków przebiega bezobjawowo, co utrudnia postawienie właściwego rozpoznania [30]. Chociaż dysponujemy wieloma środkami dającymi możliwość osiągnięcia i utrzymania długotrwałej remisji, istnieją trudności w ustaleniu, który z pacjentów powinien zostać poddany terapii. Biorąc pod uwagę liczbę pacjentów z chorobą Pageta kości, którzy są zagrożeni wystąpieniem powikłań, i fakt, że wielu z nich wymagać będzie wielokrotnych kursów leczenia i wieloletniego monitorowania, nietrudno zauważyć problem finansowy z tym związany. Nie jest on ograniczony tylko do krajów z wysokim wskaźnikiem zachorowalności dla tej choroby. Jak podkreśla amerykańska Fundacja Pageta [2], problem nabrał wymiaru międzynarodowego, a może nawet globalnego. Rosnąca migracja z jednej strony i koszty opieki nad pacjentami z drugiej strony nie mogą mieć charakteru lokalnego. Konieczne są poszukiwania rozwiązań systemowych, a przede wszystkim unifikowanie postępowania w postaci jasnych i precyzyjnych zbiorów zasad postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.

Aktualne wskazania do leczenia opierają się na teoretycznych podstawach i ustalane są empirycznie. Nadal istnieją rozbieżności, nawet wśród wybitnych znawców zagadnienia, dotyczące postępowania w konkretnych przypadkach klinicznych. Problemem jest wybór leku, ustalenie jego dawki, schemat podawania i kontroli efektów terapii oraz postępu choroby. Dlatego celowe wydaje się przeprowadzenie gruntownej, wielokierunkowej analizy materiału w ośrodkach zajmujących się tym tematem oraz prezentacja i popularyzacja wyników tych opracowań oraz wynikających z nich wniosków [31].

Złożonym problemem klinicznym jest transformacja nowotworowa w kierunku mięsaka kostnopochodnego w PD. Według niektórych autorów ryzyko zezłośliwienia ogniska jest kilka tysięcy razy większe niż wystąpienia pierwotnego mięsaka kości w populacji ogólnej [31].

W obrazie klinicznym choroby dominują bóle (kostne i stawowe), deformacje (łukowate wygięcia kości długich oraz deformacje czaszki), złamania patologiczne („pełne” złamania z przemieszczeniem odłamów i nieprzemieszczone linijne pęknięcia o typie „złamań beleczki kredy”), objawy neurologiczne (głuchota, objawy uciskowe nerwów twarzowych, zespoły ciasnoty kanału kręgowego, wtrętowe zapalenie mięśni kończyn dolnych) oraz transformacja nowotworowa [32, 33].

PD rozwija się powoli, a w wielu przypadkach, przez wiele lat nie wykazuje żadnych klinicznych cech progresji. Wystąpienie objawów, głównie dolegliwości bólowych i znacznych deformacji z wtórnymi zmianami zwyrodnieniowymi w stawach tworzonych przez zajęte kości, jest uciążliwe dla pacjenta i najczęściej jest momentem podjęcia diagnostyki i postawienia właściwego rozpoznania klinicznego [33].

Choroba Pageta może obejmować jedną kość (lokalizacja jednoogniskowa) lub kilka miejsc szkieletu (lokalizacja wieloogniskowa). Kości zajęte są pierwotnie i nie obserwuje się rozprzestrzeniania procesu na inne lokalizacje w trakcie rozwoju choroby [32]. Najczęstszą lokalizacją zmian są kości miednicy i kość krzyżowa (ponad 60% przypadków), następnymi w kolejności – kręgosłup (50%), czaszka i kość udowa (40%), kość piszczelowa, ramienna i obojczyk (20%). Kości rąk i stóp oraz twarzoczaszka są rzadko zajęte [32].

Rozważania na temat diagnostyki choroby Pageta kości należy rozpocząć od omówienia możliwości obrazowania w tym zakresie. Od czasów sir Jamesa Pageta bowiem charakterystyczny obraz kości zajętych tym procesem jest podstawą do postawienia rozpoznania [13]. Jest on na tyle typowy, że Borejko i Dziak [32] w rozdziale na temat niektórych rzadkich chorób kości piszą: „Obraz radiologiczny jest zwykle charakterystyczny i rozpoznanie ustala się zwykle na pierwszy rzut oka”. Istnieją jednak przypadki, w których obraz ten nie jest tak typowy i konieczne jest przeprowadzenie wnikliwego różnicowania, często z wykorzystaniem innych technik obrazowania, jak tomografia komputerowa lub tomografia jądrowego rezonansu magnetycznego.

Objawy radiologiczne występują fazowo i tym samym wiążą się z określeniem etapu rozwoju choroby. W pierwszym okresie choroby dochodzi do aktywacji osteoklastów, co powoduje miejscową stymulację procesów resorpcyjnych w tkance kostnej. W praktyce klinicznej ten okres rozwoju choroby określa się jako fazę resorpcyjną lub rzadziej – fazę lityczną [13]. W obrazie radiologicznym stwierdzamy wówczas typowe ogniska osteolityczne z zanikiem utkania beleczkowego kości [13, 32]. Początkowo mają one wyraźnie ograniczony charakter (korowe ubytki „przecinkowate”), umiejscawiają się głównie w okolicach końców stawowych kości długich i stopniowo rozprzestrzeniają się w kierunku trzonów. Po pewnym czasie ulegają połączeniu w większe twory i wówczas układają się w postaci ubytków korowych o kształcie litery V („objaw ociekającego wosku”).

Na tym samym etapie rozwoju choroby w przypadku zajęcia czaszki stwierdzić można zmiany zanikowe opisywane jako osteoporosis circumscripta - plackowate ogniska ubytkowe, zlokalizowane głównie z zakresie blaszki zewnętrznej kości potylicznej lub rzadziej kości czołowej (ryc. 1) [34].

W kolejnym etapie, nadal w fazie resorpcyjnej, proces niszczenia tkanki kostnej doprowadza do powstania zlewnych ognisk ubytkowych. Pojawiają się typowe zmiany radioprzezierne o typie torbielowatych ubytków. Mogą być one miejscem złamań patologicznych z powodu osłabienia wytrzymałości tkanki kostnej [34].

Odczynowe zwiększenie aktywności kościotwórczej charakteryzuje następny okres rozwoju choroby, określany jako faza mieszana. Niekontrolowany proces osteogenezy powoduje pogrubienie beleczek kostnych, zaburzenie ich przebiegu i rozmieszczenia oraz postępujące pogrubienie warstwy korowej. Dochodzi do stopniowego poszerzania się zewnętrznych wymiarów kości, a niesymetryczny charakter tego procesu powoduje powstawania zaburzeń osi i deformacji. W obrębie miednicy zmiany te określa się często jako wełnisty rysunek beleczkowy (ryc. 2). Najczęściej jednak używanym określeniem jest porównanie do kłębków waty lub bawełny (ang. cotton wool) (ryc. 3).

Niekiedy w obrębie czaszki można napotkać obraz naprzemiennie występujących drobnych ognisk resorpcyjnych i osteosklerotycznych, dający charakterystyczne „pstre” utkanie sklepienia. Zjawisko to określa się jako „obraz pieprzu i soli”.

Innym, rzadkim objawem radiologicznym jest hiperostoza kości sklepienia czaszki. Występuje ona wówczas, gdy tworzenie kości nie było poprzedzone obecnością zmian resorpcyjnych i charakteryzuje się wyraźnym pogrubieniem oraz sklerotyzacją całej lub części pokrywy czaszki (ryc. 4).