Streszczenie
Szacuje się, że około 5-10% nowotworów jest wynikiem obecności konstytucyjnej mutacji w pojedynczym genie o wysokiej penetracji. Geny związane z rozwojem nowotworów pełnią funkcje genów supresorowych, onkogenów czy genów mutatorowych jak hMLH1, hMSH2i hMSH6, które są odpowiedzialne za naprawę DNA. Mutacje w genach hMLH1 i hMSH2stanowią większość zmian wykrywanych u pacjentów z HNPCC. Konstytucyjne mutacje w pozostałych genach naprawy DNA ( hMSH6, hPMS2, hMLH3, hPMS1) są rzadkie i stanowią około 10% wykrywanych zmian w HNPCC. Jak dotąd w genie hMSH6opisano ponad 200 różnych wariantów/mutacji (www.med.mun.ca/MMRvariants). Ponad 60% z tych zmian zlokalizowanych jest w eksonach 4, 5 i 9. Według danych literaturowych u nosicieli mutacji w genie hMSH6najczęściej występują nowotwory jelita grubego, trzonu macicy i jajnika, ponadto rodziny z mutacją w tym genie często nie spełniają kryteriów rodowodowych HNPCC. Obecnie w polskiej populacji zidentyfikowano 10 patogenicznych zmian i 15 wariantów o nieustalonej jednoznacznie patogeniczności. Analiza mutacji w genie hMSH6powinna być wykonywana u pacjentów chorujących na raka jelita grubego, trzonu macicy lub jajnika z rodzinną historią tych nowotworów. Ponadto badanie takie powinno być rozważone u pacjentów z mnogimi nowotworami pierwotnymi (jednym z nich powinien być rak jelita grubego, trzonu macicy lub jajnika) oraz u probantów ze sporadycznym, zdiagnozowanym w młodym wieku rakiem jelita grubego. Analizy laboratoryjne powinny rozpocząć się od badania immunohistochemicznego genu hMSH6, a następnie być kontynuowane poprzez analizę metodami DHPLC/sekwencjonowanie regionów kodujących genu (począwszy od eksonów 4, 5 i 9).

Summary
It is estimated, that 5-10% of human cancers are a result of a constitutional mutation in a single, highly penetrant gene. Genes involved in tumour development play the function of tumour suppressor genes, oncogenes or mutator genes such as hMLH1, hMSH2, or hMSH6, responsible for DNA mismatch repair (MMR). hMSH2 and hMLH1 genes account for the majority of HNPCC patients harbouring mutations in MMR genes. Constitutional mutations in other MMR genes ( hMSH6, hPMS2, hMLH3, hPMS1) are rare, accounting for about 10% of all MMR mutations in HNPCC.
Thus far, more than 200 different variants/mutations have been described in the hMSH6 gene (www.med.mun.ca/MMRvariants). More than 60% of the identified changes are located in exons 4, 5 and 9. According to the literature, hMSH6 mutation carriers are affected most frequently by cancers of the colorectum, endometrium or ovaries and hMSH6 families often do not match the HNPCC diagnostic criteria.
Currently, in the Polish population, 10 pathogenic and 15 variants of unknown significance in the hMSH6 gene have been identified.
hMSH6 should be investigated for the occurrence of germline abnormalities in probands affected by colorectal cancer (CRC), endometrial cancer (EC) or ovarian cancer (OC) who have a family history of these tumours. Additionally, hMSH6 examination should be considered for probands with multiple primary tumours (one of them is CRC, EC or OC) or probands with sporadic, early onset CRC. It is appropriate to begin analysis by hMSH6 immunostaining, followed by DHPLC/sequencing examination of the coding regions.