© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2008, s. 491-495
*Cezary Cybulski1, Karol Krzystolik2, Jan Lubiński1
Choroba von Hippel-Lindau
Von Hippel-Lindau disease
1 Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych, Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
2Katedra i Klinika Okulistyki, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik: prof. dr hab. med. Danuta Karczewicz
Streszczenie
Choroba von Hippel-Lindau (VHL) jest zespołem zwiększonej genetycznej predyspozycji do nowotworów wykazującym rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Schorzenie jest wywołane mutacjami germinalnymi genu VHL. Częstość występowania choroby ocenia się na 1/36 000 osób. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z chorobą VHL. Nosiciele mutacji genu VHL obarczeni są ryzykiem występowania różnych nowotworów. Do istotnych z klinicznego punktu widzenia oraz charakterystycznych dla schorzenia zmian narządowych zaliczamy: naczyniaki zarodkowe ( hemangioblastoma)móżdżku i rdzenia kręgowego (OUN-HB), naczyniaki zarodkowe siatkówki (R-HB), raka jasnokomórkowego nerki (CC-RCC), guzy chromochłonne nadnerczy ( pheochromocytoma), guzy neuroendokrynne (PNET) oraz guzy worka endolimfatycznego (ELST). Zmiany takie jak torbiele i torbielakogruczolaki ( cystadenoma) nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego macicy, również często występują w przebiegu VHL, lecz zwykle są bezobjawowe i nie stanowią znaczącego problemu klinicznego (1). Nowotwory u pacjentów z chorobą VHL, rozwijają się wieloogniskowo, obustronnie oraz w młodym wieku. Rozpoznanie choroby VHL stawia się w oparciu o kryteria rodowodowo-kliniczne i/lub analizę nosicielstwa mutacji genu VHL. Opieka nad rodzinami z VHL polega na zastosowaniu programu badań profilaktyczno-diagnostycznych u osób z grupy ryzyka, który ma na celu wczesne wykrywanie i leczenie zmian nowotworowych. Ma to kluczowe znaczenie kliniczne, dlatego też wszystkie przypadki ze zmianami narządowymi charakterystycznymi dla VHL, również te, które nie spełniają klinicznych kryteriów rozpoznania VHL, powinny być poddane konsultacji genetycznej. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr VHL przy Międzynarodowym Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie. W ramach Rejestru prowadzona jest analiza molekularna mutacji genu VHL, badania profilaktyczno-diagnostyczne oraz leczenie pacjentów z VHL.
Summary
Von Hippel-Lindau (VHL) disease is a rare autosomal dominant disorder. It occurs with a frequency 1/36 000 live births. We estimate that there are appoximatelly 1000 VHL patients in Poland. VHL disease is caused by germline mutations in the VHL tumour suppressor gene. Carriers of germline mutations in VHL gene develop hemangioblastomas of the central nervous system and retina, renal cell carcinomas and pheochromocytomas, islet cell tumours of the pancreas, endolymphatic sac tumours, cysts and cystadenoma in the kidney, pancreas, epididymis and broad ligament. Tumors in VHL patients are often multifocal, bilateral and of early onset. The diagnosis of VHL is based on clinical criteria and analysis of mutations in the VHL gene. The management with VHL individuals involves clinical screening according to carefully planned surveillance schedule and early treatment of VHL tumours. The appropriate management may reduce morbidity and mortality. VHL gene testing and clinical evaluation should be performed, and family history should be obtained in all patients affected by VHL-associated lesions, also those with apparently sporadic tumours. In 1997, we established the Polish VHL Registry at the International Hereditary Cancer Cencer in Szczecin. The Regisry provides appriopriate management of patients affected with VHL disease in the Polish population, including DNA testing, surveillance and early treatment of VHL individulals.
Mutacje germinalne genu VHL
Za rozwój VHL odpowiedzialne są mutacje konstytucyjne genu supresorowego VHL zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 3p25-26 (2). Sekwencja kodująca genu zawarta w 3 eksonach koduje białko o długości 213 aminokwasów. U większości osób z VHL mutacja konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona od dotkniętego chorobą rodzica. U ok. 20% przypadków choroba rozwija się w następstwie nowej mutacji (mutacje de novo), a wywiad rodzinny odnośnie występowania choroby VHL w tych przypadkach jest ujemny. Rzadko (<1%) mutacja de novo rozwija się na etapie rozwoju zarodka i wówczas występuje jedynie w niektórych komórkach organizmu, a jej nosiciela nazywa się mozaiką (3).
Około 2/3 mutacji genu VHL stanowią małe zmiany występujące wewnątrz eksonów: substytucje pojedynczych zasad, małe delecje i małe insercje. Duże delecje wykrywa się u blisko 1/3 pacjentów z VHL. Za pomocą sekwencjonowania regionu kodującego połączonego z analizą dużych delecji ilościową techniką Southerna, mutacje germinalne VHL stwierdza się u blisko 100% rodzin z chorobą VHL (4). W naszym Ośrodku wykonujemy analizy (sekwencjonowanie, „long-range PCR” oraz „multiplex PCR”) umożliwiające identyfikację wszystkich typów mutacji genu VHL. Dotychczas wykryliśmy mutacje germinalne genu VHL w 34 polskich rodzinach dotkniętych chorobą: w tym duże delecje części lub całego genu VHL u 13/34 rodzin, a małe mutacje wewnątrzgenowe u 21/34 niespokrewnionych polskich rodzin z VHL (5, 6, 7). Analiza genu VHL jest rutynowo przeprowadzana u pacjentów z chorobą VHL rozpoznaną definitywnie oraz u osób z podejrzeniem choroby VHL. Szczególne znaczenie należy przypisać badaniu DNA w przypadkach podejrzanych o VHL, lecz niespełniających klinicznych kryteriów VHL. W takich trudnych diagnostycznie przypadkach wynik badania molekularnego często przesądza o rozpoznaniu.
Podział kliniczny VHL
Zaobserwowano, że rodziny z chorobą VHL różnią się pod względem manifestacji narządowych choroby, co zależy od charakteru uszkodzenia genu VHL. W pewnych rodzinach (około 90% ogółu rodzin z VHL) występują naczyniaki zarodkowe ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki, rak nerki, lecz nie stwierdza się występowania pheochromocytoma. Rodziny, w których nie występuje pheochromocytoma określa się jako VHL typu 1. W około 10% rodzin stwierdza się zmiany w obrębie siatkówki, układu nerwowego, nerek oraz dodatkowo występowanie guza nadnerczy. Rodziny, w których występuje pheochromocytoma określa się jako VHL typu 2 i dzieli się na 3 podtypy w zależności od częstości występowania raka nerki: typ 2A – niewielkie ryzyko raka nerki, typ 2B – częste występowanie raka nerki. Rzadko stwierdza się przypadki, w których obserwuje się rodzinne występowanie pheochromocytoma, bez innych manifestacji narządowych VHL. Takie przypadki określane są jako VHL typu 2C.
Analiza genu VHL ujawniła, że prawie wszystkie przypadki choroby VHL typu 2 wywołane są poprzez niewielkie uszkodzenie genu VHL (uszkodzenie pojedynczych nukleotydów w DNA powodujące zaburzenie jednego aminokwasu w białku VHL, które są określane mianem mutacji typu „missense”), a większość pacjentów z VHL typu 1 posiada rozległe uszkodzenie genu VHL (o charakterze delecji lub insercji) (8).
Podział kliniczny choroby VHL jest niezwykle istotny z praktycznego punktu widzenia, gdyż członkowie rodzin typu 2 obciążeni są znacznym ryzykiem guza nadnerczy i powinni być bardzo starannie badani w kierunku występowania pheochromocytoma, bowiem guz nadnerczy jest często pierwszym objawem choroby u tych pacjentów (8).
Kliniczne kryteria rozpoznania VHL
Rozpoznanie choroby VHL stawiane jest na podstawie spełnienia następujących kryteriów rodowodowo- -klinicznych:
1) u członka rodziny obciążonej chorobą VHL, u którego występuje co najmniej jedna ze zmian typu R-HB, OUN-HB, pheochromocytoma, mnogie torbiele nerek lub trzustki, brodawczak najądrza, CC-RCC;
2) u osoby z negatywnym wywiadem rodzinnym w przypadku stwierdzenia 2 lub więcej zmian charakterystycznych dla VHL (co najmniej dwa guzy typu OUN- -HB lub R-HB, lub pojedynczy haemangioblastoma w połączeniu ze zmianą trzewną charakterystyczną dla VHL (9, 10).
Charakterystyka zmian narządowych
Nowotwory związane z VHL w odróżnieniu od nie-dziedzicznych często rozwijają się obustronnie, wieloogniskowo oraz w młodszym wieku. Około 67% pacjentów z VHL rozwija co najmniej jedną charakterystyczną zmianę narządową przed 30 rokiem życia, a aż 99% pacjentów w wieku 65 lat. Choroba może ujawniać się występowaniem zmian w jednym lub kilku narządach (tab. 1). Pierwszą rozpoznawaną zmianą jest: haemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego lub siatkówki u około 85% pacjentów, rak nerki u około 10% chorych oraz guz chromochłonny nadnerczy u około 5% pacjentów (10).
Tabela 1. Występowanie poszczególnych rodzajów zmian narządowych u pacjentów z VHL oraz prawdopodobieństwo występowania choroby VHL wśród ogółu osób, u których stwierdzono jedną ze zmian charakterystycznych dla tej choroby (wartości przybliżone) (1).
| Rodzaj zmiany | Ryzyko pojawienia się zmiany u osób z VHL w wieku 30 lat | Ryzyko pojawienia się zmiany u osób z VHL w wieku 60 lat | Średni wiek rozpoznania | Najwcześniejszy wiek rozpoznania | Prawdopodobieństwo choroby VHL wśród ogółu pacjentów z daną zmianą |
| OUN-HB | 44% | 84% | 30 lat | 11 lat | Guz móżdżku 20%
Guz rdzenia 80% |
| R-HB | 38% | 70% | 25 lat | <1 roku życia | 85% |
| CC-RCC | 5% | 69% | 37-44 lat | 15 lat | <1% |
| Pheochro-mocytoma | VHL typu 2 40% | VHL typu 2 65% | 20-27 lat | 8 lat | 7% (23% Niemcy) |
| VHL typu 1 0% | VHL typu 1 0% |
| Torbiele lub guzy lite trzustki | ? | ? | 41 lat | 15 lat | ? |
| ELST | ? | ? | ? | ? | blisko 100% |
| Brodawczaki najądrza | ? | ? | ? | 17 lat | blisko 100% |
? – brak danych w literaturze.
Nowotworami najwcześniej stwierdzanymi w przebiegu choroby są naczyniaki zarodkowe siatkówki. Nieleczone guzy siatkówki prowadzą najczęściej do postępującego upośledzenia wzroku. Zaleca się leczenie bezobjawowych naczyniaków za pomocą laseroterapii lub kriokoagulacji (11).
Naczyniaki zarodkowe OUN w przebiegu VHL mogą występować w każdej części OUN, choć najczęściej, w ok. 75% przypadków, lokalizują się w móżdżku. W początkowej fazie rozwoju guzy te są bezobjawowe. Objawy zależą od lokalizacji guza, jego wielkości, a także ewentualnych zwyżek ciśnienia śródczaszkowego. W przypadku lokalizacji móżdżkowej najczęściej pojawiają się bóle i/lub zawroty głowy, nudności i wymioty, zaburzenia chodu, splątana mowa, oczopląs i inne objawy móżdżkowe oraz dysmetria i porażenie n. IX. Objawy mogą pojawiać się nagle po stosunkowo niewielkim urazie głowy lub kręgosłupa. W wyniku produkcji erytropoetyny przez guz może występować czerwienica. Jest to ważny wskaźnik, ponieważ ponowne pojawienie się poliglobulii po leczeniu operacyjnym może wskazywać na wznowę.
W haemangioblastoma rdzenia przedłużonego główne objawy to bóle głowy, nudności i wymioty, ataksja, ubytki w zakresie czucia i motoryki, zaburzenia połykania i oddychania, nadmierne ślinienie.
Objawy mogące sugerować występowanie haemangioblastoma rdzenia kręgowego są bardzo niespecyficzne. Mogą to być bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia powierzchniowego i/lub głębokiego. Zarówno w obrębie rdzenia kręgowego jak i przedłużonego może występować jamistość rdzenia ( syringomyelia). Guzy OUN bezobjawowe wymagają monitorowania, natomiast zmiany powodujące objawy neurologiczne usuwa się za pomocą zabiegów neurochirurgicznych (1).
Torbiele nerek, częste w przebiegu VHL, nie powodują dolegliwości. CC-RCC zwykle rozwija się w obrębie torbieli. Objawy, przebieg kliniczny i powikłania CC-RCC są w zasadzie podobne jak w sporadycznych przypadkach raka nerki. Rak nerki w przebiegu VHL występuje jednak około 20 lat wcześniej, występuje obustronnie i wieloogniskowo. Ponieważ przerzuty CC-RCC w przebiegu choroby VHL pojawiają się stosunkowo późno, zmiany torbielowato-lite należy obserwować i usuwać dopiero, gdy osiągną wielkość powyżej 3 cm. Zaleca się zabieg oszczędzający nerkę – „nephron sparing surgery” (12, 13).
Większość zmian w trzustce ma charakter bezobjawowych pojedynczych lub częściej mnogich torbieli. Guzy lite w obrębie tego narządu występują rzadziej, a wśród nich dominują guzy neuroendokrynne (PNET) tzw. wyspiaki trzustki (14).
Worek i przewód endolimfatyczny są ektodermalnymi wypustkami części błoniastej labiryntu ucha wewnętrznego. Guzy worka endolimfatycznego (ELST; „endolymphatic sac tumor”) wzrastając niszczą struktury ucha wewnętrznego i w następstwie powodują różnego stopnia upośledzenie słuchu. Nowotwory ELST wykrywane są u około 10% pacjentów z VHL. Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie guza (15).
Częste u mężczyzn z VHL są brodawczaki najądrza (1). Zmiany te nie wymagają leczenia.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Krzystolik K, Cybulski C, Lubiński J: Choroba Hippel-Lindau. Neur i Neurochir Pol 1998, 32 (XLVIII), 5.
2. Latif F, et al.: Identification of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Science 1993, 260: 1317-20.
3. Sgambati MT, et al.: Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. Am J Hum Genet 2000, 66: 84-91.
4. Stolle C, et al.: Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 1998, 12: 417-23.
5. Cybulski C, et al.: Long polymerase chain reaction in detection of germline deletions in the von Hippel-Lindau tumour suppressor gene. Hum Genet 1999, 105: 333-6.
6. Cybulski C, et al.: Germline mutations in von Hippel-Lindau (VHL) gene in patients from Poland: disease presentation in patients with deletions of the entire VHL gene. J Med Genet 2002, 39: E38.
7. Cybulski C, Krzystolik K, Lubiński J: Gene symbol VHL, Disease: von Hippel-Lindau syndrome. Hum Genet 1999, 104: 194.
8. Chen F, et al.: Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995, 5: 66-75.
9. Maher ER, et al.: Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991, 28: 443-7.
10. Maher ER, et al.: Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990, 77: 1151-63.
11. Krzystolik K, i wsp.: Choroba von Hippel-Lindau, Okulistyka 2000, 1: 60-5.
12. Krzystolik K, i wsp.: Wczesna diagnostyka bezobjawowych raków nerek w rodzinach z zespołem von Hippel-Lindau w Polsce. Urologia Polska 1998, 51: 171-81.
13. Słojewski M, i wsp.: Zastosowanie techniki nephron-sparing surgery (NSS) w leczeniu nowotworów nerek w przebiegu zespołu von Hippel-Lindau. Urol Pol 1998, 51: 182-90.
14. Bickler S, et al.: Pancreatic involvement in Hippel-Lindau disease. West J Med 1984, 140: 280-2.
15. Manski TJ, et al.: Endolymphatic sac tumors. A source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease. JAMA 1997, 277: 1461-6.
16. Manger T, et al.: Bilateral laparoscopic transperitoneal adrenalectomy in pheochromocytoma. Langenbecks Arch Chir 1997, 382: 37-42.
17. Walther MM, et al.: Management of hereditary pheochromocytoma in von Hippel-Lindau kindreds with partial adrenalectomy. Urol 1999, 161: 395-8.
18. Walther MM, Linehan WM: Von Hippel-Lindau disease and pheochromocytoma. JAMA 1996, 275: 839-40.
19. Walther MM, et al.: Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma. J Urol 1999, 162: 659-64.
20. Maddock IR, et al.: A genetic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 1996, 33: 120-7.
