© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2008, s. 496-500
*Cezary Cybulski1, Bartosz Gliniewicz2, Andrzej Sikorski2, Jan Lubiński1
Genetyka kliniczna raka prostaty
Hereditary prostate cancer
1Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
2Klinika Urologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Sikorski
Streszczenie
Badania epidemiologiczne ostatniego dwudziestolecia dowodzą, że czynniki genetyczne mają ogromne znaczenie w etilogii raka gruczołu krokowego, jednakże geny związane z dziedziczną predyspozycją do tego nowotworu pozostają w dużej mierze niepoznane. Za pomocą analizy sprzężeń dotychczas zlokalizowano klika regionów chromosomalnych związanych z predyspozycją do raka gruczołu krokowego, takich jak: HPC1(1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13), 8p22-23. W obrębie tych regionów zidentyfikowano trzy geny potencjalnie związane z rozwojem raka prostaty: ELAC2, RNASEL i MSR1. Jakkolwiek, żaden z nich nie jest genem wysokiej penetracji dla raka prostaty. Wiele badań opisuje zwiększone ryzyko raka stercza u nosicieli mutacji genów nprawy DNA, a zwłaszcza mutacji genu BRCA2. W Polsce prowadzimy badania, których celem jest wyjaśnienie podłoża genetycznego raka prostaty. Dotychczas wykryliśmy związek pomiędzy nosicelstwem mutacji konstytucyjnych genów BRCA1, CHEK2 i NBS1 a zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka prostaty. Nasze badania dowodzą, że do poznanych genetycznych markerów wysokiego ryzyka raka prostaty również można zaliczyć nosicielstwo specyficznych zmian genów BRCA1, CHEK2 i NBS1u mężczyzn, u których w rodzinie stwierdzono co najmniej jedno zachorowanie na raka prostaty u krewnego I lub II stopnia (ryzyko zachorowania zwiększone około 5-15-krotnie). Identyfikacja genetycznych markerów podatności na raka prostaty ma na celu usprawnienie profilaktyki, diagnostyki i postępowania z rakiem stercza w Polsce.
Summary
Epidemiologic research conducted over the last two decades has led us to believe that inherited factors play an important role in the etiology of prostate cancer, but the genes, which underlie the inherited susceptibility are elusive. Through linkage analysis, numerous prostate cancer susceptibility chromosomal loci have been identified including HPC1 (1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13) and 8p22-23. Three candidate susceptibility genes have been positionally cloned – HPC1, HPC2/ELAC2, and MSR1, but any of these is not a high-risk prostate cancer susceptibility gene. The most compelling associations for prostate cancer described to date are with genes involved in the DNA damage repair including, including BRCA2. In Poland, we have initiated a program to identify DNA variants, which confer an increased risk of prostate cancer. We found that germline mutations in BRCA1, CHEK2, NBS1 confer an increased prostate cancer risk in Polish men. Our studies provide evidence that the list of known genetic markers of high risk of prostate cancer can be extended by specific mutations in NBS1, BRCA1and CHEK2 genes in men with a positive family history of prostate cancer in at least one first or second degree relative (the risk increased about 5-15 fold). Identification of genetic markers of prostate cancer susceptibility will improve prevention, diagnosis and management with prostate cancer in Poland.
Rodzinne występowanie raka prostaty opisano już w 1955 roku, lecz pojęcie dziedziczny rak stercza (HPC) funkcjonuje dopiero od 1992 roku, gdy Carter ogłosił wyniki analizy sprzężeń w grupie 691 mężczyzn z rakiem prostaty (PC) (1). Analiza ta wykazała, że aż w 9% przypadków rodzinny rak prostaty wiąże się z występowaniem rzadkiego allela. Penetrację tego allela oszacowano na 88% w wieku 85 lat. W roku 1996 stwierdzono, że allel ten, powodujący wysokie ryzyko PC jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 1 w obrębie prążka 24-25, a miejsce to nazwano HPC1 (2).
Od tego czasu poznano kilka loci, które zawierają geny związane z wysokim ryzykiem raka prostaty. Niestety nie udało się dotąd w obrębie tych miejsc odnaleźć konkretnych genów, które odpowiadałyby za znaczący odsetek przypadków HPC i miały istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Chociaż podłoże molekularne HPC nadal pozostaje zagadką, nie ma wątpliwości, że znaczny odsetek PC rozwija się na podłożu dziedzicznej predyspozycji. Badania epidemiologiczne wskazują, że geny dominujące wysokiej predyspozycji mogą odpowiadać za 5-10% kolejnych PC oraz 30-40% przypadków występowania tego nowotworu w młodym wieku (3). Wyniki badań zgodności zachorowań bliźniąt jednojajowych na nowotwory wskazują, że czynniki genetyczne odpowiadają aż za 42% przypadków PC (4). W świetle tych obserwacji PC jest uwarunkowany genetycznie w większym stopniu niż inne nowotwory u człowieka.
Ryzyko raka prostaty a wywiad rodzinny
Rodzinne występowanie PC jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka PC (3). Kolejne czynniki obejmują poziom PSA oraz wynik przezodbytniczego badania palpacyjnego stercza (5). Wiele badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone znacznie ryzyko nowotworu u braci i synów pacjentów z PC. Ryzyko raka w zależności od wywiadu rodzinnego przedstawiono w tabeli 1. Należy podkreślić, że ryzyko, zwłaszcza wystąpienia raka w młodym wieku, zwiększa się szczególnie u krewnych osób z PC zdiagnozowanym wcześnie. Niektóre badania wykazują, ze ryzyko jest wyższe u braci niż u synów mężczyzn z PC (co może odpowiadać dziedziczeniu sprzężonemu z X lub autosomalnemu recesywnemu obserwowanemu w niektórych rodzinach HPC).
Tabela 1. Wywiad rodzinny a ryzyko raka prostaty (PC).
| Wywiad rodzinny | Ryzyko względne |
| Ujemny | 1 |
| Ojciec z PC w lub po 60 rż. | 1,5 |
| 1 brat z PC w lub po 60 rż. | 2 |
| Ojciec z PC przed 60 rż. | 2,5 |
| 1 brat z PC przed 60 rż | 3 |
| 2 krewnych I° z PClub II° przez kobietę | 4 |
| 3 lub więcej krewnych z PC | 5 |
Kryteria kliniczne rozpoznawania HPC (Carter; Ryc. 1a i 1 b) (6)
Ryc. 1a. Rodowód przedstawiający rodzinę spełniającą kryteria definitywnej diagnozy HPC.
Ryc. 1b. Rodowód przedstawiający przypadek HPC rozpoznany z wysokim prawdopodobieństwem, lecz niespełniający kryteriów definitywnej diagnozy.
1. Rozpoznanie definitywne HPC – spełniona jest co najmniej jedna z cech:
a) PC u 3 lub więcej krewnych I°;
b) PC w 3 kolejnych pokoleniach;
c) PC w wieku poniżej 56 lat u co najmniej 2 krewnych.
2. Rozpoznanie HPC z wysokim prawdopodobieństwem (HPC-wp) – spełniona jest co najmniej jedna z cech:
a) PC u 3 lub więcej krewnych bez spełnienia warunków a) i/lub b) dla diagnozy definitywnej;
b) PC u 2 krewnych, z których co najmniej jeden rozpoznano poniżej 60 r.ż. i/lub stwierdzono transmisję pionową bez spełnienia warunku c) dla diagnozy definitywnej;
c) co najmniej jednego PC rozpoznano poniżej 50 r.ż. bez spełnienia kryteriów dla diagnozy definitywnej.
Charakterystyka kliniczna HPC
Najważniejsze charakterystyczne cechy HPC to: rodowodowo autosomalny dominujący typ dziedziczenia oznaczający występowanie raka prostaty u blisko połowy męskich członków rodziny z HPC (tylko wyjątkowo HPC wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujące sprzężone z X), oraz młody wiek zachorowania średnio poniżej 56 roku życia, a więc około 6-7 lat młodszy niż w przypadkach sporadycznych (2). W związku z rozwojem nowotworu w młodszym wieku większy odsetek pacjentów z HPC umiera z powodu tego nowotworu (75%) niż ma to miejsce w przypadkach sporadycznych (50%) (7, 8).
Występowanie innych nowotworów w rodzinach z HPC
Badania epidemiologiczne zgodnie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia PC u krewnych osób z tym nowotworem, lecz badania asocjacji PC z innymi nowotworami nie są jednoznaczne. Wydaje się, że w pewnych rodzinach występuje zwiększone ryzyko PC oraz innych nowotworów takich jak guzy mózgu, rak żołądka i rak piersi, jednak większość badań wskazuje, że w zdecydowanej większości rodzin z HPC inne nowotwory nie występują ze zwiększoną częstością. Kwestia ta pozostanie nierozstrzygnięta do chwili zidentyfikowania zdecydowanej większości genów predysponujących do HPC i obserwacji fenotypu nosicieli mutacji tych genów (9).
Najczęstsze zespoły dziedzicznej predyspozycji do nowotworów a ryzyko PC
Nosiciele mutacji konstytucyjnych genów BRCA1i BRCA2 predysponujących do dziedzicznego raka piersi i jajnika prawdopodobnie znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka PC. Dane odnośnie związku mutacji genu BRCA1z etiologią PC nie są jednoznaczne. W populacji Żydów Aszkenazyjskich opisano 2-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na PC u nosicieli mutacji 185delAG i 5382insC genu BRCA1 (10, 11, 12). Jednak badania innych grup etnicznych nie potwierdzają związku pomiędzy nosicielstwem mutacji genu BRCA1a predyspozycją do raka prostaty (13, 14, 15, 16). Przyczyn tych rozbieżności można upatrywać w odmiennych spektrach mutacji genu BRCA1 i/lub obecności różnych czynników modyfikujących w specyficznych populacjach.
Związek mutacji genu BRCA2ze zwiększonym ryzykiem PC jest stosunkowo dobrze udokumentowany. Oszacowano, że ryzyko zachorowania na PC u nosicieli mutacji genu BRCA2jest zwiększone około 5 razy, 7-krotnie do 65 roku życia, a nawet 20-krotnie do 56 roku życia (9). Ostatnie badania wskazują, że u nosicieli mutacji genu BRCA2diagnozowane są nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (głównie G3, 4) w młodszym wieku (średnio o 5 lat). Ponadto średni okres przeżycia nosicieli mutacji z HPC jest krótszy o około 10 lat (2 lata w porównaniu do 12,4 lat u osób bez mutacji). Jednakże mutacje BRCA2 (czy BRCA1) są stosunkowo rzadkie i mogą odpowiadać jedynie za niewielki odsetek przypadków zachorowań na PC, który w większości jest „site specific” (co oznacza, że w rodzinie występują jedynie PC bez innych nowotworów).
Ponadto rak prostaty występuje z nieznacznie większą częstością u pacjentów z zespołem Cowdena, Li-Fraumeni, dziedzicznym rakiem żołądka wywołanym mutacjami E-kadheryny (3, 9).
Geny dziedzicznej predyspozycji do PC
Ogromne nadzieje pokładano w poszukiwaniach genu wysokiego ryzyka raka prostaty poprzez badania rodzin z agregacją tego nowotworu za pomocą analizy sprzężeń. W ten sposób zlokalizowano wiele regionów chromosomalnych predysponujących do HPC, np: HPC1(1q25-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20, (20q13). W obrębie tych regionów zidentyfikowano jedynie trzy geny, między innymi RNASEL oraz MSR1. Mutacje germinalne genów RNASEL i MSR1zidentyfikowano w rodzinach z agregacją raków prostaty w USA, a częste polimorfizmy tych genów opisano jako zmiany niskiej penetracji dla raka gruczołu krokowego (17, 18, 19). Niestety związek tych potencjalnych genów wysokiej penetracji z etiologią PC nie został potwierdzony w kolejnych analizach w tym w badaniach w polskiej populacji (20). Najprawdopodobniej właściwe geny wysokiego ryzyka PC nie zostały jeszcze zidentyfikowane.
Podłoże dziedziczne PC w znacznym stopniu może wynikać z nosicielstwa zmian o umiarkowanie zwiększonej penetracji. Współdziałanie takich zmian w wielu genach oraz dodatkowo wpływ czynników środowiskowych może znacząco zwiększać ryzyko PC. Wydaje się, że uszkodzenia DNA nieznacznie modyfikujące ryzyko zachorowania odpowiadają za mało nasilone rodzinne agregacje zachorowań. Taki patomechanizm może mieć dominujące znaczenie kliniczne, bowiem słaba rodzinna agregacja PC jest częsta (~ 20% ogółu PC). Zsumowany efekt „słabych” mutacji mógłby nawet prowadzić do klasycznego HPC.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Carter BS, et al.: Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992, 89: 3367-71.
2. Smith JR, et al.:. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science 1996, 274: 1371-4.
3. Bratt O: Hereditary prostate cancer: clinical aspects. J Urol 2002, 168: 906-13.
4. Lichtenstein P, et al.: Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000, 343: 78-85.
5. Virtanen A, Gomari M, Kranse R, Stenman UH: Estimation of prostate cancer probability by logistic regression: free and total prostate-specific antigen, digital rectal examination, and heredity are significant variables. Clin Chem 1999, 45: 987-94.
6. Carter BS, et al.: Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993, 150: 797-802.
7. Bratt O, Damber JE, Emanuelsson M, Gronberg H: Hereditary prostate cancer: clinical characteristics and survival. J Urol 2002, 167: 2423-6.
8. Keetch DW, et al.: Clinical and pathological features of hereditary prostate cancer. J Urol 1996, 155: 1841-3.
9. Sigurdsson S, et al.: BRCA2mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 1997, 75: 758-61.
10. Struewing JP, et al.: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997, 336: 1401-8.
11. Warner E, et al.: Prevalence and penetrance of BRCA1and BRCA2gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999, 91: 1241-7.
12. Giusti RM, et al.: A twofold increase in BRCA mutation related prostate cancer among Ashkenazi Israelis is not associated with distinctive histopathology. J Med Genet 2003, 40: 787-92.
13. Thompson D, Easton DF: Breast Cancer Linkage Consortium: Cancer incidence in BRCA1mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002, 94: 1358-65.
14. Sinclair CS, et al.: BRCA1and BRCA2have a limited role in familial prostate cancer. Cancer Res 2000, 60: 1371-5.
15. Ikonen T, et al BRCA1 and BRCA2mutations have no major role in predisposition to prostate cancer in Finland. J Med Genet 2003, 40, E98.
16. Zuhlke KA, et al.: Truncating BRCA1mutations are uncommon in a cohort of hereditary prostate cancer families with evidence of linkage to 17q markers. Clin Cancer Res 2004, 10: 5975-80.
17. Carpten J, et al.: Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1. Nat Genet 2002, 30, 181-4.
18. Casey G, et al.: RNASEL Arg462Gln variant is implicated in up to 13% of prostate cancer cases. Nat Genet 2002, 32: 581-3.
19. Xu J, et al.: Germline mutations and sequence variants of the macrophage scavenger receptor 1 gene are associated with prostate cancer risk. Nat Genet 2002, 32: 321-5.
20. Cybulski C, et al.: DNA variation in MSR1, RNASEL and e-cadherin genes and prostate cancer in Poland. Urol Int 2007, 79: 44-9,
21. Kibel AS, Suarez BK, Belani J, Oh J: CDKN1A and CDKN1B polymorphisms and risk of advanced prostate carcinoma. Cancer Res 2003, 63: 2033-6.
22. Angéle S, et al.: ATM polymorphisms as risk factors for prostate cancer development. Br J Cancer 2004, 91: 783-7.
23. Rybicki BA, et al.: DNA repair gene XRCC1 and XPD polymorphisms and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2004, 13: 23-9.
24. Dong X, et al.: Mutations in CHEK2associated with prostate cancer risk. Am J Hum Genet 2003, 72: 270-80.
25. Seppala EH, et al.: CHEK2variants associate with hereditary prostate cancer. Br J Cancer 2003, 89: 1966-70.
26. Cybulski C, et al.: NBS1is a prostate cancer susceptibility gene. Cancer Res 2004, 64: 1215-9.
27. Cybulski C, et al.: BRCA1mutations and prostate cancer in Poland. Eur J Cancer Prev 2007 (in press).
28. Cybulski C, et al.: A novel founder CHEK2mutation is associated with increased prostate cancer risk. Cancer Res 2004, 64: 2677-9.
29. Cybulski C, et al.: A large germline deletion in the CHEK2kinase gene is associated with an increased risk of prostate cancer. J Med Genet 2006, 43: 863-6.
30. von Eschenbach A, et al.: American Cancer Society guidelines for the early detection of prostate cancer: update, Cancer 1997, 80: 1805-7.
31. Machoy P, Lubiński J: Dziedziczny rak prostaty. Urologia Polska 2002, 55: 3.
