© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2008, s. 515-518
*Stanisław Zajączek
Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2)
Neurofibromatosis II (NF2)
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych – Zakład Genetyki i Patomorfologii i Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Katedry Patologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
Streszczenie
NF II jest rzadką chorobą autosomalną dominującą warunkowaną mutacjami merliny. Gen zlokalizowano w chromosome 22q12.2. Merlina jet białkiem spółuczestniczącym w kaskadzie regulacyjnej onkogenu RAS. Pomimo zbliżonej nazwy i niektórych objawów jest ona chorobą odrębną od NF I. NF II charakteryzuję się wysokim ryzykiem obustronnych schwannoma nerwu przedsionkowego a takżę innych nowotworów układu nerwowego. Nowotwory pojawiają się niemal u wszystkich chorch przed 30 r.ż. Wczesnym, stwierdzanym już w dzieciństwie, objawem może być motoneuropatia. W połowie przypadków NF II manifestuje się rodowodowo, pozostali pacjenci są nosicielami mutacji de novo, przy czym 25-30% wykazuje mozaikowość. Rozpoznanie kliniczne oparte jest o kryteria NIH. Ocena molekularna mutacji jest stosowana, ale jej efektywność wynosi tylko 65%. Omówiono zasady diagnostyki genetycznej i opieki nad rodzinami obciążonymi NF II.
Summary
NF 2 is a rare autosomal dominant disorder, due to merlin gene mutations. Gene was localised to chromosome 22q12.2. Merlin is a protein probably involved in oncogene RAS signalling pathway. Despite similar name and some clinical signs NF 2 is completely different from NF 1. NF 2 is characterized by high risk of bilateral vestibular schwannomas and other tumors of nervous tissue. Almost all affected persons develop tumours by the age of 30 years. Motoneuropatthy may be a first sign and occurs in some cases in childhood. About 50% of the cases are familial, rest occur due to de novo mutations. 25-30% of non familial cases are mosaic for an NF2 mutation. Large submcroscopic deletions are present in 10-15% of families. Clinical diagnosis can be made by employing NIH consensus criteria. Mutation scanning is used, but it is effective only in about 65% cases. Genetic counselling and familial care are described.
NF2 wykazuje rodowodowe cechy choroby o uwarunkowaniu autosomalnym dominującym, z niemal 100% penetracją, a w jej przebiegu obserwuje się zmiany skórne przypominające NF1; jest ona jednak całkowicie odrębną jednostką chorobową, warunkowaną przez inny gen merliny, zawarty w chromosomie 22q12.2. NF2 występuje rzadko – rozpoznawana jest w populacjach europejskich z częstością 1:210 000, ale jest niedoszacowana, rzeczywista częstość żywych urodzeń oceniana jest na 1:25-45000. Połowa pacjentów to osoby, u których choroba powstała w związku z mutacją germinalną de novo (1, 2, 3, 4).
Rozpoznanie i przebieg kliniczny
Charakterystyczne dla NF2 są trzy grupy objawów: nowotwory – zazwyczaj „schwannoma” gałęzi przedsionkowej narządu słuchowego, zmiany skórne o charakterze café-au-lait (CAL) a niekiedy guzkowatym – ich liczba i wielkość z reguły jest mniejsza aniżeli w NF1 oraz zmiany oczne, takie jak zaćma, zmętnienia soczewki, zmiany barwnikowe i hamartomata siatkówki. Najczęściej występujące w NF2 nowotwory, określane poprzednio jako acoustic neurinoma są obecnie, zgodnie z NIH Consensus Conference of Acoustic Neuroma – 1992 (5) definiowane jako schwannoma narządu przedsionkowego ( vestibular schwannoma – VS). Cechy kliniczne NF2 i częstość ich występowania przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Główne objawy NF2 i odsetkowa częstość ich występowania.
| Objaw | Odsetek chorych z manifestacją |
| Guzy - większość bezobjawowa!!! | |
| VS obustronne | 85 |
| VS jednostronne | 6 |
| Meningioma mózgowia | 45 |
| Meningioma rdzenia przedłużonego | 26 |
| Astrocytoma | 4 |
| Ependymoma | 2,5 |
| Neuropatia obwodowa | 3 |
| Schwannoma obwodowe | 68 |
| CAL | |
| 1 - 6 | 43 |
| 3 - 6 | 8 |
| Zaćma | 81 |
| Hamartoma i zmiany barwnikowe siatkówki | 9 |
Źródło: Opracowanie własne na podstawie Huson SM i Korf B 2002 (3), zmod.
Kryteria upoważniające do rozpoznania NF2, zmodyfikowane w stosunku do NIH Consensus ze względu na dogodność w stosowaniu (2) przedstawiają się następująco:
1) Obustronne VS potwierdzone histopatologicznie lub widoczne w MRI przy użyciu gandolinium,
lub:
2) Krewny I° z wykrytym NF2 i wystąpienie u badanego
a) jednostronnego VS
lub:
b) współwystępowania przynajmniej dwu z niżej wymienionych cech:
meningioma, glioma, schwannoma, podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień śródmózgowych,
3) Jednostronny VS i współwystępowanie przynajmniej dwu z cech niżej wymienionych:
meningioma, glioma, schwannoma, podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień śródmózgowych,
lub:
4) Dwa lub więcej meningioma i współwystępowanie przynajmniej jednej z wymienionych zmian:
glioma, schwannoma, podtorebkowe zmętnienia soczewki, zwapnienia śródmózgowe.
Guzy VS pojawiają się obustronnie, synchronicznie lub metachronicznie u 85-95% chorych; w przypadku manifestacji asynchronicznej odstęp czasu pomiędzy ich pojawianiem się wynosi średnio 7,5 roku (~20 lat).
Pierwszymi, niecharakterystycznymi objawami VS są szum w uszach, zawroty głowy, stopniowa i trudno uchwytna utrata słyszenia (3, 6, 7).
Schwannoma z inną niż narząd słuchowy lokalizacją występują również często i są obserwowane u 75-90% pacjentów. Mogą być zlokalizowane również w rdzeniu przedłużonym. Tylko 26% z nich powoduje u pacjenta dolegliwości zgłaszane w chwili wykrywania choroby. Radiologicznie a także w ocenie śródoperacyjnej in situ są one nieodróżnialne od nerwiakowłókniaków rdzenia występujących w NF1; rozstrzyga różnicowanie histopatologiczne (3).
Zmiany café-au-lait wyjątkowo tylko osiągają charakterystyczną dla NF1 liczbę sześciu, są mniejsze aniżeli w NF1, nigdy nie towarzyszą im zmiany barwnikowe okolic pachowych.
Guzy nerwów obwodowych manifestują się klinicznie jako (3, 7):
– guzki skórne – „NF2 plaques” – widoczne u ok. połowy chorych, dobrze odgraniczone wygórowania o szorstkiej powierzchni, otoczone zwykle owłosieniem, nieprzekraczające średnicy 2 cm;
– „guzki NF1 podobne” – widoczne u ok. 40% pacjentów.
Zmiany nerwów obwodowych wykazują zawsze strukturę schwannoma.
Objawy oczne (zmętnienia podtorebkowe, różne formy zaćmy, przerost barwnikowy siatkówki i jej hamartomaty) tylko wyjątkowo zgłaszane są jako uchwytne dla pacjenta zaburzenia widzenia (3, 6, 7).
Pierwsze zgłaszane przez chorych objawy NF1 pojawiają się zazwyczaj ok. 20 r.ż. (2-52 lat), średni wiek rozpoznania w wyspecjalizowanych ośrodkach oceniano na 27-28 lat jednak aż u 10% chorych rozpoznanie można postawić ok. 10 r.ż. w okresie bezobjawowym (3, 6).
Wczesnymi objawami są zwykle dolegliwości wywołane przez VS. Rozwój klinicznie uchwytnego inwalidztwa słuchu trwa zwykle wiele lat i nawet duże VS mogą pozostawać bezobjawowe. Ponieważ interwencja operacyjna wiąże się z reguły z utratą słuchu, utrudnia to decyzję o jej podjęciu (3).
Klinicznie NF2 wykazuje znaczną heterogenność objawów, jednak zazwyczaj występuje w jednej z dwóch form:
– umiarkowanej (typ Gardnera 1A)z początkiem zwykle ok. 25 r.ż, dominującym zespołem objawowym związanym z VS i stosunkowo słabą ekspresją innych guzów i zmian skórnych;
– ciężkiej (typ Wishart 2B)z początkiem przed 25 r.ż., VS stwierdzanymi tylko u połowy chorych; częstymi, dużymi, mnogimi guzami o innych lokalizacjach; szybkim przebiegiem i zgonem zwykle przed okresem prokreacji (1, 3, 7, 8).
Ostatecznie choroba pozostaje zawsze nieuleczalna i prognoza jest zła; średnie przeżycie od chwili rozpoznania u pacjentów wyspecjalizowanych ośrodków brytyjskich wynosi ok. 15 lat, a średnia długość życia ok. 36 lat (3).
Diagnostyka molekularna NF2
Zlokalizowany w chromosomie 22 i o znanej sekwencji gen NF2 składa się z 16 konstytutywnie 1 alternatywnie wycinanego eksonu. Na skutek alternatywnego odczytywania sekwencji gen koduje przynajmniej 2 formy białka – merliny o odrębnej ekspresji tkankowej. Sekwencja genu NF2 wykazuje homologię z genami rodziny określanej jako „białka 4,1”; ich funkcja w komórce – podobnie jak samej merliny – polega na pośredniczeniu w interakcjach pomiędzy środowiskiem zewnętrznym komórek a cytoszkieletem.
Charakterystyka mutacji w guzach typu schwannoma, zwłaszcza utrata heterozygotyczności mutacji konstytucyjnych, kwalifikuje gen NF 1 do grupy supresorów. Obserwowane mutacje konstytucyjne to zwykle utraty znacznych obszarów lub całego genu oraz mutacje typu „stop”, powodujące znaczne skrócenie cząsteczki białka – merliny i utratę jego funkcji. Fenotypy „łagodne” typu Gardnera 1A, obserwuje się u nosicieli mutacji uszkadzających część karboksylową merliny. Fenotypy „ciężkie” typu Wishart 2B pojawiają się zwykle u nosicieli mutacji typu „stop” ze znacznym skróceniem białka lub u nosicieli dużych delecji (6, 7).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Evans DGR, Huson SM, Neary W. A Genetic Study of Type 2 Neurofibromatosis. II. Guideliness for Genetical Counselling. J Med Genet 1992, 29: 847-52.
2. Gusella J. Neurofibromatosis at the Millenium, The National Neurofibromatosis Foundation Millenium Lecture, 2000, http://www.nf.org
3. Huson SM, Korf B. Phakomatoses, In: Emery´s and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill-Livingstone, London 2002, 3: 3162-202.
4. Narod SA, et al.: Neurofibromatosis Type 2 Appears to be a Genetically Heterogenous Disease. Am J Hum Genet 1992, 51: 486-96.
5. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Acoustic Neuroma. Neurofibromatosis Res Newsl 1992, 8: 1-7.
6. Evans DG, Sainio M, Baser ME: Neurofibromatosis type 2. J Med Genet, 2000, 37, 12, 897-904.
7. Evans DGR, Huson SM, Neary W: A Clinical Study of Type 2 Neurofibromatosis. Quart J Med 1992, 304: 603-18.
8. Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis, 2nd Ed J Hopkins Univ Press, Baltimore 1986.
9. Gutmann DH, Consensus Group: The Diagnostic Evaluation and Multidisciplinary Menagement of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2, J Am Med Assoc 1997, 278: 51-7.
