© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, s. 597-600
*Dorota Sands
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu mukowiscydozy
Progress in diagnosis and treatment of cystic fibrosis
Klinika Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr med. Barbara Radomyska
Streszczenie
Mukowiscydoza (CF) jest wieloukładową chorobą monogenową, której wczesne rozpoznanie (przesiew noworodkowy) ma istotny wpływ na lepsze rokowanie. Choć dotychczasowe leczenie jest objawowe, ogromny postęp genetyki daje nadzieję na postępowanie przyczynowe w postaci somatycznej terapii genowej. Dokładna diagnostyka molekularna każdego chorego umożliwi opracowanie sposobu naprawy defektu białka CFTR powodowanego przez poszczególne mutacje, czyli indywidualnego podejścia terapeutycznego w konkretnych klasach, a nawet pojedynczych mutacjach genu CFTR. Z uwagi na to, że pojedyncza mutacja wpływa zarówno na lokalizację, jak i funkcję białka, potrzebne będą terapie skojarzone mające na celu korekcję transportu jonów, leczenie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne, a także leki poprawiające własności fizykochemiczne gęstej wydzieliny oskrzelowej i suplementacja enzymatyczna u osób z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Kompleksowe podejście umożliwi kontrolowanie choroby.
Summary
Cystic fibrosis (CF) is a complex systemic monogenic inherited disorder with a wide variety of severity, which early diagnosis is crucial for the prognosis (neonatal screening). Whereas currently approved pharmaceuticals target the symptoms of CF, progress must now be made in repairing the nucleotide abnormality as somatic gene therapy or intervening to assist a defective protein. The relative abundance of new compounds directed at the different classes of mutations is encouraging and likely to benefit the patients with CF soon. We will have to determine the precise sequence abnormalities in order to select the appropriate therapeutic approach. Since a single mutation can affect both, protein function and location, combination therapies to correct the ions transport, antiinflammatory and antibacterial treatment, and also compounds improving the physicochemical properties of dense bronchial secretion as well as enzymatic suplementation in pancreas insuficiency cases may be needed. Multiple approaches will almost certainly be required to control the disease.
Wstęp
Mukowiscydoza(cystic fibrosis – CF) jest wieloukładową chorobą, charakteryzującą się klinicznie przewlekłymi zmianami obturacyjnymi, infekcjami dróg oddechowych oraz zaburzeniami procesów trawienia wraz z ich konsekwencjami. W populacji kaukaskiej należy ona do najczęstszych chorób uwarunkowanych genetycznie (1:2500 urodzeń).
Najczęściej manifestuje się triadą objawów, do których należy:
1. postępująca obturacja oskrzeli i nawracające, czasem przewlekłe zapalenia dróg oddechowych, prowadzące do przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej
2. zespół niedożywienia spowodowany upośledzeniem czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki
3. wysokie stężenie jonów Na+ i Cl – w pocie.
Obecnie dostępne jest leczenie jedynie objawowe. Terapia CF polega na intensywnej walce z postępującą chorobą oskrzelowo-płucną. Ze względu na wielonarządową ekspresję choroby obejmuje ona:
– leczenie żywieniowe,
– terapię niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki,
– profilaktykę i leczenie choroby oskrzelowo-płucnej,
– leczenie powikłań CF.
Mukowiscydoza jest chorobą monogenową (defekt genu CFTR), autosomalną recesywną, czyli ujawnia się jedynie u osób, u których oba allele genu CFTR są zmutowane.
Produktem genu jest białko CFTR, pełniące w komórce rolę kanału chlorkowego w części szczytowej komórek nabłonka wydzielniczego. Białko to odgrywa także istotną rolę jako modyfikator innych białek oraz kanałów jonowych, ponadto działa na transport ATP i wydzielanie śluzu. Znanych jest już około 1600 mutacji genu CFTR, najczęściej występuje F508del. Ze względu na konsekwencje, jakie wywołują dane mutacje dla działania białka CFTR jako kanału chlorkowego, podzielono je na kilka klas – od klasy I, gdzie zaburzona jest synteza samego białka CFTR, poprzez klasę II, gdzie zaburzone jest jego dojrzewanie, aż do klasy VI, której mutacje powodują jedynie zaburzenie oddziaływań pomiędzy kanałami CFTR a innymi kanałami jonowymi błony komórkowej (1).
Geny modyfikatory
Z badań bliźniąt jednojajowych wynika, że ciężkość przebiegu mukowiscydozy jest modulowana dodatkowo przez czynniki genetyczne niezwiązane z genem CFTR, tzw. geny modyfikatory. Działają one prawdopodobnie poprzez uruchamianie alternatywnych kanałów chlorkowych, regulację ekspresji genu CFTR, modyfikacje odpowiedzi zapalnej, klirensu śluzowo-rzęskowego. Identyfikacja tych genów może przyczynić się nie tylko do lepszego rozumienia patogenezy CF, ale także do opracowania nowych leków (2).
Nowe kierunki w diagnostyce CF
Polimorfizm objawów klinicznych ze strony różnych narządów i układów, zwłaszcza oddechowego i pokarmowego oraz ich pojawianie się w różnych okresach życia pacjentów, ze zmiennym ich nasileniem, od łagodnych do ciężkich, określa różnorodność fenotypową mukowiscydozy, która stwarza duże trudności w diagnostyce opartej na objawach klinicznych. Z uwagi na to, że późne rozpoznanie dodatkowo pogarsza rokowanie w CF, coraz więcej krajów (także Polska) wprowadza obowiązkowe badanie przesiewowe w kierunku CF dla wszystkich noworodków. Oparte jest ono o badanie IRT (immunoreaktywnej trypsyny) w połączeniu z panelem najczęściej występujących mutacji genu CFTR w danej populacji (analiza krwi pobranej na bibułę w oddziale noworodkowym). Dzieci z nieprawidłowym wynikiem testu przesiewowego są wzywane do ośrodka CF w celu weryfikacji rozpoznania poprzez testy potowe i badanie kliniczne (3).
Nowe kierunki w leczeniu
Po wielu latach braku nowości w leczeniu CF, w latach 90. XX wieku pojawiła się rhDNaza nazwa międzynarodowa dornaza alfa. Wspomaganie hydrolizy zewnątrzkomórkowego DNA jest obecnie najskuteczniejszym sposobem zmieniającym właściwości fizykochemiczne gęstej wydzieliny oskrzelowej chorych na CF. Lek jest rekombinowaną postacią naturalnie występującego w organizmie człowieka enzymu – dezoksyrybonukleazy I (DNaza I). Badania wykazały znamienne zmniejszenie częstości występowania zakażeń układu oddechowego wymagających pozajelitowego stosowania antybiotyków, zmniejszenie liczby dni leczenia szpitalnego i poprawę czynności układu oddechowego, a w konsekwencji poprawę jakości życia u chorych na CF leczonych rhDNazą (4, 5).
Genoterapia
Somatyczna terapia genowa polega na wprowadzeniu do komórki prawidłowego, ulegającego ekspresji genu CFTR. Ważny jest dobór nośnika dla przenoszenia prawidłowej kopii genu CFTR. W związku z wymianą nabłonka wyścielającego drogi oddechowe przy podawaniu do płuc konieczne jest regularne powtarzanie terapii somatycznej. W prowadzonych aktualnie badaniach klinicznych I i II fazy jako nośniki wykorzystywane są rekombinowane adenowirusy, rekombinowane AAV2 (adeno-associated virus) oraz liposomy.
Nadzieje wiązane są także z terapią komórkami macierzystymi (6).
Wspomaganie i korekcja nieprawidłowego białka CFTR
Obecnie prowadzonych jest wiele badań mających na celu opracowanie sposobu naprawy defektu białka CFTR powodowanego przez poszczególne mutacje, czyli indywidualnego podejścia terapeutycznego w konkretnych klasach, a nawet pojedynczych mutacjach genu CFTR. W klasie I mutacji zaobserwowano np. korzystne działanie gentamycyny, umożliwiające produkcję białka poprzez odblokowanie stop-kodonów w CFTR mRNA.
Duże nadzieje wiązane są także z PTC124 (PTC Therapeutics), nowym niskocząsteczkowym związkiem umożliwiającym odczytanie przedwczesnych kodonów rozcięcia w CFTR mRNA.
Badania kliniczne I fazy potwierdziły bezpieczeństwo związku. Obecnie prowadzona jest II faza badań klinicznych u chorych z CF w USA, Izraelu i we Francji (7, 8).
Najczęstsza mutacja F508del należy do klasy II, gdzie wyprodukowane białko CFTR nie dociera do swojej właściwej lokalizacji w komórce. Testowane jest działanie różnych korektorów. Należą do nich: 4PBA (4-Phenylbutyrate), Curcumin (SEER Pharmaceuticals), których skuteczność związana jest niestety z koniecznością podawania bardzo dużych dawek oraz VX-770 (Vertex Pharmaceuticals, Inc) (1, 9)
Klasę III stanowią mutacje powodujące brak właściwej funkcji kanału chlorkowego CFTR, znajdującego się jednak na właściwym miejscu w komórce. Należy do nich G551, która podlega próbom aktywacji farmakologicznej przez genistein (izoflawon znajdujący się w produktach sojowych) (10). Substancja ta jest traktowana jako prototyp „potentiator” mogącego mieć potencjalne zastosowanie także w innych klasach mutacji, nawet w połączeniu z korektorem, np. w przypadku F508del terapia skojarzona z 4PB.
Korekcja transportu jonów
1. Obejście nieprawidłowego transportu Cl -
Strategia ta zakłada uaktywnienie alternatywnych kanałów chlorkowych w celu zastąpienia funkcji nieprawidłowego białka CFTR w roli kanału chlorkowego
Wstępne badania użycia chemicznie stabilniejszych analogów UTP (INS365 i INS37217) w celu pobudzenia kanału chlorkowego CaCC lub CICA aktywowanego wapniem wykazały poprawę transportu śluzu (11).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bush A, et al.: Cystic fibrosis in the 21st century, Basel, Karger, 2006;212-221
2. Büscher R, Grasemann H: Disease modifying genes in cystic fibrosis: therapeutic option or one-way road? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006; 374:65-77
3. Rock MJ: Newborn screening for cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007; 28:297-305.
4. Robinson TE, et al.: Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative analysis. Chest. 2005;128:2327-35.
5. Sands D: Leczenie mukolityczne w mukowiscydozie-przegląd piśmiennictwa, Pediatr Pol. 2006; 81:592-599.
6. Sueblinvong V, Surrat B, Weiss D: Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis –new developments in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med 2007; 8:361-379
7. Welch EM, et al.: PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature 2007; 447:87-91.
8. Du M, et al.: PTC124 is an orally bioavailable compound that promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:2064-9.
9. Rubenstein, RC, Zeitlin, PL A pilot clinical trial of sodium 4-phenylbutyrate (Buphenyl) in delta F508-homozygous cystic fibrosis patients: evidence of restoration of nasal epithelial CFTR function. Am J Resp Crit Care Med 1998;157:484-490.
10. Schmidt A, et al.: Prolonged treatment of cells with genistein modulates the expression and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Br J Pharmacol. 2008; [Epub ahead of print]
11. Noone PG, et.al.: Safety of aerosolized INS 365 in patients with mild to moderate cystic fibrosis: results of a phase I multi-center study. Pediatr Pulmonol. 2001;32:122-8.
12. MacVinish LJ, et al.: Chloride transporting capability of Calu-3 epithelia following persistent knockdown of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR. Br J Pharmacol. 2007;150:1055-65.
13. Hirsh AJ, et al.: Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for cystic fibrosis lung disease. J Pharmacol Exp Ther. 2004;311:929-38.
14. Plančs C, Caughey GH: Regulation of the epithelial Na+ channel by peptidases. Curr Top Dev Biol. 2007;78:23-46.
15. Zabner J, et al.:The osmolyte xylitol reduces the salt concentration of airway surface liquid and may enhance bacterial killing. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97:11614-9.
16. McArdle JR, Talwalkar JS: Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007; 28:347-60.
17. Kohyama T, Liu X, Zhu YK et al. Phosphodiesterase 4 inhibitor cilomilast inhibits fibroblast-mediated collagen gel degradation induced by tumor necrosis factor-alpha and neutrophil elastase. Am J Respir Cell Mol Biol 2002;27:487-494.
18. Broughton-Head VJ, Shute JK: Heparin inhibits netrophil transendothelial migration with the same potency as the PDE-4 inhibitor cilomilast. J Cyst Fibros. 2004; 3:S27.
19. Broughton-Head VJ, et al.: Unfractionated heparin reduces the elasticity of sputum from patients with cystic fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;293:L1240-9.
20. Borowitz D, et al. Study of a novel pancreatic enzyme replacement therapy in pancreatic insufficient subjects with cystic fibrosis. J Pediatr. 2006;149:658-662.
21. Papas KA, et al. A pilot study on the safety and efficacy of a novel antioxidant rich formulation in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008;7:60-7.
22. Sands D, i wsp. Żywienie niemowląt chorych na mukowiscydozę – ocena skuteczności i tolerancji preparatu Milupa Cystilac. Pediatr Pol 2007;87:21-27.
