Kwas moczowy jest u ludzi najważniejszym końcowym produktem przemiany zasad purynowych. Jego bezpośrednimi prekursorami są oksypuryny: hipoksantyna i ksantyna, utleniane wskutek działania oksydazy ksantynowej. Innymi ważnymi zasadami purynowymi są adenina i guanina. Zasady te w wyniku połączenia z pentozą i fosforylacją dają początek nukleotydom stanowiącym istotną rolę w procesach metabolicznych człowieka. Są one niezbędne do przechowywania i przekazywania informacji genetycznej (RNA, DNA), transmisji sygnalizacji komórkowej (GTP, cAMP, cGMP), gromadzenia energii (ATP) i budowy koenzymów (NAD, NADP). Mechanizm reutylizacji zasad purynowych odgrywa ważną rolę, ponieważ zapobiega stratom energetycznym i zapewnia stałą odnowę nukleotydów. Zasady purynowe, które nie weszły do procesu reutylizacji ulegają dalszym przemianom prowadzącym do powstania kwasu moczowego. Inozyna jest katabolizowana do hipoksantyny, a guanina do ksantyny. Końcowym etapem jest reakcja katalizowana przez oksydazę ksantynową hipoksantyny do ksantyny, a tej do kwasu moczowego (1). W tej sytuacji kwas moczowy może być traktowany jako wskaźnik „kryzysu energetycznego” komórki (2), a w warunkach przewlekłej hipoksji dochodzi do znamiennego jego wzrostu (3).

Ponad pół wieku temu Stanton i Freis (4) przedstawili pierwsze spostrzeżenia o podwyższonym poziomie kwasu moczowego w surowicy w nadciśnieniu tętniczym. Związek pomiędzy hiperurykemią a nadciśnieniem tętniczym wzbudził jednak szersze zainteresowanie dopiero w latach 60-tych, po publikacji Duncana (5), który opisał przypadek rodziny, w której u ojca i 6. z 7. synów występowała hiperurykemia, a u matki i wszystkich 7. synów nadciśnienie tętnicze. Kolejne doniesienia dotyczące tego problemu, oparte już na dużych grupach chorych potwierdziły istnienie zależności pomiędzy hiperurykemią a nadciśnieniem tętniczym (6, 7, 8).

Częstość hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym wynosi według różnych autorów od 3 do 54% i w większości doniesień kilkakrotnie przewyższa analogiczne wartości w populacji ogólnej, które wynoszą od 0,5 do 14% (9, 10, 11, 12). W nadciśnieniu tętniczym leczonym częstość hiperurykemii jest większa (30-58%) w porównaniu z nadciśnienieniem tętniczym nieleczonym (3-38%), co dowodzi wpływu leków hipotensyjnych na poziom kwasu moczowego w surowicy (6, 7). W pierwotnym nadciśnieniu tętniczym hiperurykemia występuje z podobną częstością (37-43%) jak w nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym (44-45%), co przemawia z kolei przeciwko patogenetycznej roli kwasu moczowego w rozwoju nadciśnienia tętniczego (5, 10).

Cannon i wsp. (8) stwierdzili hiperurykemię u 75% chorych z nadciśnieniem tętniczym złośliwym. Inni autorzy wykazali korelację pomiędzy stężeniem kwasu moczowego, a ciśnieniem tętniczym skurczowym i rozkurczowym, a także hipotensyjny wpływ leku obniżającego w surowicy stężenie kwasu moczowego (inhibitora oksydazy ksantyny-allopurinolu) (13).

Potwierdzeniem związku kwasu moczowego z nadciśnieniem tętniczym są także obserwacje dotyczące dzieci z niską masą urodzeniową, które wraz z wiekiem cechowały się podwyższeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy, upośledzeniem funkcji śródbłonka i wzrostem ciśnienia tętniczego (14). Inni autorzy zaobserwowali, że hyperurykemia zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia i jego powikłań u osób normotensyjnych (15, 16) i może być przesłanką do rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Niektórzy autorzy na podstawie badań doświadczalnych, zaproponowali model indukowania nadciśnienia poprzez hiperurykemię (17). W literaturze jednak pojawiło się pytanie, czy kwas moczowy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy czy też wpływa na nią jako jeden z elementów zespołu metabolicznego i tą drogą bierze udział w jej tworzeniu (18, 19, 20).

Większość autorów skłania się ku poglądowi, że hiperurykemia w nadciśnieniu tętniczym jest konsekwencją upośledzenia wydalania nerkowego kwasu moczowego (6, 8, 21). Zmiany hemodynamiczne w nerkach (22), zwiększone stężenie kwasu mlekowego (23), zmniejszenie przesączania kłębuszkowego (24), nasilenie przeciwtransportu sodowo-litowego (13), wzrost reabsorpcji zwrotnej sodu (25), insulinooporność (18) i leczenie hipotensyjne (26) to proponowane czynniki odpowiedzialne za spadek klirensu kwasu moczowego w nadciśnieniu tętniczym.

Najbardziej prawdopodobna jest hipoteza, która zakłada, że u podstaw hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym leżą zaburzenia hemodynamiczne funkcji nerek (27). Zgodnie z tą teorią w nadciśnieniu tętniczym dochodzi do wzrostu oporu obwodowego, a szczególnie oporu wewnątrznerkowego, który prowadzi do obniżenia nerkowego przepływu krwi, zwłaszcza przepływu korowego, wywołując zaburzenia w transporcie cewkowym kwasu moczowego. W konsekwencji klirens nerkowy kwasu moczowego ulega obniżeniu, a jego stężenie we krwi wzrasta.

W badaniach chorych z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej stwierdzono znaczny spadek klirensu kwasu moczowego po stronie niedokrwionej. Chirurgiczna rewaskularyzacja prowadziła do całkowitej normalizacji klirensu (21). Messerli i wsp. (28) wykazali u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym granicznym oraz nadciśnieniem tętniczym utrwalonym ujemną korelację pomiędzy poziomem kwasu moczowego w surowicy a nerkowym przepływem krwi. Wspomniani autorzy stwierdzili istotnie wyższy opór wewnątrznerkowy u chorych z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszącą hiperurykemią niż u pacjentów z prawidłowym poziomem kwasu moczowego.

Zmiany hemodynamiczne w nerkach, odpowiedzialne za częste występowanie hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym dotyczą mikrokrążenia. W przebiegu choroby nadciśnieniowej dochodzi w tętniczkach nerkowych do rozwoju procesu o typie stwardnienia „arteriolosclerosis” ( nephrosclerosis arteriolaris benigna), który początkowo prowadzi do spadku nerkowego przepływu krwi, a następnie do upośledzenia przesączania kłębuszkowego (29). Hollenberg i wsp. są zdania, że spadek nerkowego przepływu krwi spowodowany prawdopodobnie obkurczeniem tętniczek odprowadzających, występuje już we wczesnej fazie nadciśnienia tętniczego, a za wzmożone napięcie naczyń nerkowych odpowiedzialna jest zwiększona aktywność adrenergiczna oraz aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (30). Silne wazokonstrykcyjne działanie przejawia w tym mechanizmie angiotensyna II. Liczni autorzy wykazali w tej sytuacji upośledzoną naczyniorozkurczową czynność śródbłonka (31, 32, 33). Z czasem trwania nadciśnienia tętniczego dochodzi do zmian strukturalnych w małych tętnicach i tętniczkach. Następuje zwiększenie stosunku grubości ściany do światła naczynia (zmniejszenie światła naczynia i zwiększenie grubości jego ściany), co prowadzi do wzrostu oporu naczyniowego. Zjawisko to określane jest mianem eutroficznego remodelingu naczyniowego. Przy dłuższej ekspozycji na czynnik uszkadzający, jakim są: nadciśnienie, menopauza lub postępujący wiek i dodatkowo kwas moczowy w swej rozpuszczalnej postaci, dochodzi do nieodwracalnego przegrupowania elementów strukturalnych naczynia wokół zwężonego światła i trwałego upośledzenia czynności wazodylatacyjnej w odpowiedzi na bodźce i lokalne niedokrwienie. Wpływ prozapalny i proliferacyjny kwasu moczowego na mięśniówkę gładką naczyń prowadzi do dysfunkcji śródbłonka, co w konsekwencji przekłada się na jego udział w rozwoju powikłań nerkowych i sercowo-naczyniowych (34). Zmniejszenie perfuzji nerek u chorych z nadciśnieniem tętniczym nakłada się na zmiany postępujące z wiekiem i prowadzi do nasilenia produkcji kwasu moczowego dwoma drogami: poprzez zmniejszenie sekrecji oraz nasilenie jego syntezy wskutek wzmożenia ekspresji genu oksydazy ksantynowej (35).

Badania ostatnich lat pozwoliły wyjaśnić charakter zaburzeń w transporcie cewkowym kwasu moczowego występujących w nadciśnieniu tętniczym. Transport kwasu moczowego w nefronie jest zjawiskiem złożonym. Powszechnie akceptowany jest 4-fazowy model Sorensena i Levinsona (36) przedstawiony na rycinie 1. Zgodnie z nim kwas moczowy ulega całkowitej filtracji kłębuszkowej. Ładunek filtracyjny jest następnie niemal całkowicie wchłaniany zwrotnie. Etap ten nazywamy reabsorpcją przedsekrecyjną. W dalszej części nefronu kwas moczowy podlega sekrecji cewkowej w ilości wynoszącej ok. 40-50% ładunku filtrowanego. Wreszcie dystalnie do miejsca sekrecji zachodzi reabsorpcja posekrecyjna około 75-80% wydzielonej przez cewki ilości kwasu moczowego.

W nadciśnieniu tętniczym dochodzi właśnie do upośledzenia sekrecji kanalikowej kwasu moczowego z zachowaniem prawidłowej jego reabsorpcji przedsekrecyjnej i posekrecyjnej (36). Przyczyną obniżonej sekrecji kanalikowej kwasu moczowego w nadciśnieniu tętniczym jest zmniejszenie ładunku kwasu moczowego docierającego do przestrzeni okołocewkowej, a stąd do miejsc sekrecji w komórkach cewek nerkowych, na skutek obniżonego nerkowego przepływu krwi. W nadciśnieniu tętniczym stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy klirensem i sekrecją kanalikową kwasu moczowego a nerkowym przepływem krwi (27).

Jednocześnie badania ostatnich lat wykazały zależność wydalania kwasu moczowego od natężenia przeciwtransportu sodowo-litowego w krwinkach czerwonych (23), reabsorpcji zwrotnej sodu (24), stopnia insulinooporności (25) i procesu starzenia, a więc czynników odgrywających rolę patogenetyczną w różnych postaciach nadciśnienia tętniczego. Najbardziej prawdopodobne mechanizmy rozwoju hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym przedstawia rycina 2.

– Rozwój nefropatii moczanowej w przebiegu hiperurykemii prowadzi do nadciśnienia tętniczego (21).

– Zaburzenia czynności rdzenia nerek na skutek obecności złogów kwasu moczowego z odczynem zapalnym w tkance śródmiąższowej prowadzą do nadciśnienia tętniczego (8).

– Nadużywanie alkoholu jest wspólną przyczyną hiperurykemii i nadciśnienia tętniczego (37).

– W nadciśnieniu tętniczym ciężkim, z powikłaniami narządowymi, stwierdzono, obok redukcji wydalania, nasiloną produkcję kwasu moczowego, prawdopodobnie na skutek upośledzenia perfuzji tkankowej i niedotlenienia (38).

Coraz częściej donosi się, iż podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy stanowi niezależny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.