Guz chromochłonny mimo rzadkiego występowania znajduje się od wielu lat w centrum zainteresowania klinicystów różnych specjalności. Składa się na to kilka przyczyn. Duża różnorodność objawów klinicznych, nieraz dramatycznie wyrażonych, nierzadko nastręcza wiele trudności diagnostycznych. Duże znaczenie ma także stały postęp w zakresie metod biochemicznych i wizualizacyjnych.

Badania prowadzone na poziomie molekularnym ukazały uwarunkowania genetyczne guza chromochłonnego. Otworzyły nowy rozdział w diagnostyce tej choroby.

Ograniczone ramy tego artykułu pozwalają na omówienie jedynie niektórych zagadnień o najważniejszym znaczeniu klinicznym (związanych z diagnostyką pheochromocytoma).

Przełomowe znaczenie w diagnostyce pheochromocytoma miało opracowanie przez US von Eulera metody oznaczania katecholamin w moczu i we krwi (1). Uzyskano po raz pierwszy możliwość wykazania, że nadmierne ilości wytwarzanych przez guz chromochłonny katecholamin są przyczyną nadciśnienia tętniczego.

Kolejne lata przyniosły udoskonalenie metod oznaczania noradrenaliny i adrenaliny oraz ich prekursorów i metabolitów. Obecnie uważa się, że największą moc diagnostyczną posiada oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu lub/i w moczu (2, 3, 4, 5, 6). Komórki guza chromochłonnego zawierają enzym – metylotransferazę O-katecholową odpowiedzialną za metabolizm katecholamin do metoksykatecholamin. Produkcja metoksykatecholamin w komórkach guza przebiega w sposób ciągły i tym samym znacznie dokładniej odzwierciedla masę nowotworu niż wydzielanie katecholamin, które może występować epizodycznie. W grupie 214 chorych z guzem chromochłonnym z 4 ośrodków referencyjnych czułość oznaczenia frakcjonowanych metanefryn w osoczu lub w moczu oceniono na 97%, podczas gdy czułość oznaczenia całkowitych katecholamin nie przekraczała 86% (2, 3, 4, 5, 6, 7). Ze względu na wysoką czułość metody te stanowią potężne narzędzie w diagnostyce biochemicznej guza chromochłonnego, zwłaszcza w przypadkach dziedzicznych. Guzy chromochłonne w zespołach genetycznych różnią się między sobą „fenotypem hormonalnym” – w przypadku mutacji genu SDHB charakterystyczny jest wzrost przede wszystkim metoksytyraminy, w chorobie VHL normetanefryny a w zespole MEN 2A – metanefryny (8). Podczas I międzynarodowej konferencji poświęconej guzowi chromochłonnemu, która odbyła się w 2006 r, oznaczanie frakcjonowanych metanefryn w osoczu lub w dobowej zbiórce moczu uznano za metody referencyjne w diagnostyce biochemicznej pheochromocytoma (7).

Z uwagi na fakt, że metody te nie są szeroko dostępne w Polsce, za najbardziej miarodajną ogólnie dostępną metodę należy uznać oznaczanie całkowitych metanefryn w moczu dobowym. W bardzo dużym (156 pacjentów) polskim materiale oceniono czułość tej metody na 96,6% (Klinika Nadciśnienia Tętniczego AM w Warszawie, Kierownik Pracowni Biochemii prof. B. Wocial). Niższą czułością i specyficznością charakteryzuje się oznaczanie katecholamin w moczu (9, 10).

Oznaczanie stężenia kwasu wanilinomigdałowego w moczu ma najmniejszą przydatność diagnostyczną gdyż często daje wyniki fałszywie ujemne lub fałszywie dodatnie (2, 3, 4, 5, 6, 9, 10).

Wdrożenie do praktyki klinicznej ultrasonografii a przede wszystkim tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego stworzyło możliwość nieinwazyjnej wizualizacji guzów chromochłonnych. Zarówno tomografia komputerowa jak i rezonans magnetyczny cechują się wysoką czułością. Czułość tomografii komputerowej w wykrywaniu guzów nadnerczy oceniana jest na 90-92% w przypadku małych guzów oraz blisko 100% w przypadku guzów o znacznych rozmiarach. Czułość jest niższa w przypadku osób szczupłych, małych guzów oraz guzów pozanadnerczowych (2, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Ocena charakteru guzów nadnerczy w tomografii komputerowej opiera się na ocenie ich gęstości – gruczolaki kory nadnerczy mają zazwyczaj gęstość <+10 jednostek Hounsfielda (HU), guzy innego typu (pheochromocytoma, przerzuty, raki) cechują się gęstością zazwyczaj>+10 HU (2, 10, 11, 12, 13).

Zaletą rezonansu magnetycznego jest dobra jakość i duża dokładność uzyskanego obrazu. Rezonans magnetyczny charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu guza chromochłonnego o lokalizacji nadnerczowej (93-100%), w przypadku guzów pozanadnerczowych czułość szacuje się na około 90%. Do zalet rezonansu magnetycznego zalicza się również brak konieczności stosowania kontrastów jodowych oraz fakt, że nie wykorzystuje ona promieniowania rentgenowskiego. Tomografia rezonansu magnetycznego powinna być zatem metodą z wyboru w diagnostyce guzów chromochłonnych u kobiet w ciąży (2, 14, 15, 16).

Cenną metodą diagnostyczną jest scyntygrafia z użyciem metajodobenzylguanidyny znakowanej jodem 131 lub jodem 123. Znacznik ten jest swoiście wychwytywany przez komórki chromochłonne. Metoda ta znajduje zastosowanie głównie w diagnostyce zmian mnogich, przerzutów oraz przy lokalizacji potwierdzonych biochemicznie guzów, które nie zostały uwidocznione w innych badaniach obrazowych. Może być również pomocna przy różnicowaniu guzów nadnerczy, gdy testy biochemiczne nie dostarczają jednoznacznych wyników. Jej czułość szacowana jest na 95-100%, specyficzność jest jednak znacznie niższa (77-90%). MIBG jest analogiem guanetydyny wykazującym strukturalne podobieństwo do noradrenaliny. Wychwytywana jest ona przez zakończenia nerwów współczulnych oraz komórki rdzenia nadnerczy i aktywnie transportowana do ziarnistości komórkowych magazynujących katecholaminy (2, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Wśród nowych metod obrazowych na uwagę zasługuje pozytronowa tomografia komputerowa (PET) z użyciem 6-(18F) fluorodopaminy lub dopaminy 6-(18F) fluorodopy. Wskazania do scyntygrafii PET są analogiczne jak wskazania do scyntygrafii MIBG, natomiast ich czułość jest większa (mogą wykryć guzy o średnicy 4-5 mm). Do nowych metod lokalizacyjnych należy też obrazowanie receptorów dla somatostatyny przy użyciu znakowanego indem oktreotydu, który jest analogiem somatostatyny i łączy się z jej receptorami obecnymi na komórkach guza. Szczególnym wskazaniem do tego badania jest podejrzenie złośliwego guza chromochłonnego. Część tych nowotworów ulega odróżnicowaniu, traci układ transportujący katecholaminy a tym samym traci zdolność gromadzenia MIBG i nie uwidacznia się w scyntygrafii MIBG. Z tego powodu zastosowanie scyntygrafii receptorów somatostatynowych może być szczególnie diagnostycznie przydatne. Wykonywanie obu rodzajów scyntygrafii, zarówno z użyciem MIBG jak i oktreotydem jest obecnie zalecane w rutynowej diagnostyce obrazowej złośliwego guza chromochłonnego (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Rodzinne występowanie guzów chromochłonnych znane było od dawna i oceniane na około 10%. W opublikowanym w 2002 roku badaniu, przygotowanym przez niemiecko-polsko-amerykańską grupę badawczą, spośród 271 pacjentów z guzem chromochłonnym bez wywiadu rodzinnego i wcześniej rozpoznanego zespołu genetycznego, u prawie jednej czwartej pacjentów wykryto dziedziczną postać choroby (17, 18). Wyniki tego badania miały przełomowe znaczenie w praktyce klinicznej. Przede wszystkim wskazują na konieczność wykonywania przesiewowych badań genetycznych u wszystkich chorych z guzem chromochłonnym. Zespoły dziedziczne, w których występuje guz chromochłonny to zespoły wielonowotworowe, a więc wczesna diagnostyka i leczenie a następnie wnikliwe, okresowe badania kontrolne mają olbrzymie znaczenie. Ponadto badania genetyczne członków rodzin pozwalają na wyodrębnienie osób z grupy ryzyka choroby nowotworowej. Niemiecko-polskie badanie wykazało także, że guzy chromochłonne występujące rodzinnie charakteryzują się pewnymi odrębnościami. Pacjenci z dziedziczną postacią choroby byli młodsi, częściej występowały u nich guzy pozanadnerczowe i wieloogniskowe w porównaniu do chorych bez stwierdzanych mutacji (17, 18).

Do zespołów, w których występuje guz chromochłonny zaliczamy: mnogą gruczolakowatość wewnątrzwydzielniczą typu 2 A i B (multiple endocrine neoplasia type 2 – MEN 2A i MEN 2B), chorobę von Hippla-Lindaua (VHL), nerwiakowłókniakowatość typu 1 i zespół guza chromochłonnego i przyzwojaków (pheochromocytoma-paraganglioma syndrome – PPS/PGL).

Po raz pierwszy guz chromochłonny opisał Felix Fränkel w 1886 roku. Opis dotyczył 18-letniej chorej Minny Roll, która była leczona i zmarła w szpitalu uniwersyteckim we Freiburgu. Podczas autopsji stwierdzono obustronne guzy nadnerczy. W 2007 r. Neumann i wsp. przeprowadzili badania wśród żyjących obecnie potomków Minny Roll. Stwierdzono u nich rodzinne występowanie guzów chromochłonnych. Badania genetyczne wykazały obecność mutacji protoonkogenu RET Cys634Trp, charakterystycznej dla zespołu MEN 2A (19).

Wyróżnia się trzy podtypy zespołu MEN 2: MEN 2A, MEN 2B i rodzinnie występującego raka rdzeniastego tarczycy (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC). Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 obejmuje występowanie raka rdzeniastego tarczycy (MTC) i guzów chromochłonnych. U podłoża zespołu MEN 2 leży mutacja protoonkogenu RET (Rearranged during Transfection RET), który koduje białko błonowe uczestniczące w przekazywaniu sygnałów w komórce – receptor należący do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych. Zespół MEN 2 jest dziedziczony w sposób autosomalnie dominujący (20, 21, 22).

W zależności od typu zespołu MEN 2, oprócz raka rdzeniastego tarczycy i guza chromochłonnego mogą występować inne objawy, charakterystyczne dla danego podtypu. We wszystkich podtypach zespołu MEN 2 penetrację raka rdzeniastego tarczycy ocenia się na blisko 100%, natomiast guz chromochłonny rozwija się u około połowy chorych.

Innym objawem charakterystycznym dla zespołu MEN 2A jest nadczynność przytarczyc. Występowanie jej ocenia się na 15-30%. Wynika ona najczęściej z hiperplazji gruczołów przytarczowych i pojawia się najpóźniej (20, 21, 22, 23, 24).

Najrzadziej występuje zespół MEN 2B. W tym zespole charakterystyczne są dodatkowe objawy kliniczne – nieprawidłowości budowy obejmujące deformacje kostne, marfanoidalny typ budowy ciała, zaburzenia proporcji ciała, nerwiaki błon śluzowych, występujące najczęściej na brzegu języka, w obrębie śluzówki warg i w błonie śluzowej policzków. W tym zespole, w przeciwieństwie do MEN 2A, nigdy nie występuje nadczynność przytarczyc. Należy podkreślić, że MEN 2B ma najbardziej agresywny przebieg kliniczny spośród wszystkich podtypów zespołu MEN 2 (20, 21, 22, 23, 24).

Guzy chromochłonne rozwijają się u około połowy chorych z zespołem MEN 2A i MEN 2B. Ocenia się, że tylko w 9-27% przypadków występują jako pierwszy objaw. Rzadko są złośliwe (do 4%), wyjątkowo rzadko mają lokalizację pozanadnerczową, natomiast najczęściej są obustronne, choć rozwój guzów w obydwu nadnerczach u większości chorych nie odbywa się jednocześnie (20, 21, 22, 23, 24).

Mutacje protoonkogenu RET mają zazwyczaj charakter mutacji punktowych i występują w znanych miejscach. W zespole MEN 2 istnieje ścisła zależność genotyp/fenotyp pozwalająca przewidywać przebieg choroby oraz wystąpienie innych objawów (20, 21, 22, 23, 24).

Choroba von Hippel-Lindaua jest zespołem wielonowotworowym dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Gen VHL, odpowiedzialny za rozwój choroby, zaliczany jest do tzw. genów supresorowych ( tumor suppressor genes). Produktem genu VHL jest białko pVHL, które formuje kompleks zawierający elonginę B i C oraz kullinę (Cul-2) i białko Rbx. Kompleks ten uczestniczy w hamowaniu wydłużania RNA podczas transkrypcji, a także w degradacji białek. Mutacje genu VHL, które uszkadzają zdolność wiązania się pVHL z elonginą C prowadzą do zwiększenia ekspresji genów indukujących angiogenezę i proliferację komórek (25, 26, 27).

Choroba von Hippel-Lindaua charakteryzuje się występowaniem guzów chromochłonnych, nowotworów typu naczyniaków zarodkowych ( haemangioblastoma) w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i oczu, raka jasnokomórkowego nerek, guzów neuroendokrynnych ( neuroendocrine tumors – NET) trzustki, torbielakogruczolaków i torbieli najądrzy oraz torbieli trzustki i nerek. Istnieje wiele danych potwierdzających istnienie korelacji genotyp-fenotyp w chorobie VHL, choć nie są one tak wyraźne jak w zespole MEN 2. W zależności od rodzaju mutacji genu VHL istnieje tendencja do pojawiania się określonego fenotypu choroby. National Cancer Institute wyróżnia 2 podtypy. U chorych z VHL typu I nie stwierdza się guza chromochłonnego, może się natomiast rozwinąć heamangioblastoma OUN i (lub) siatkówki, oraz rak nerek. W typie II występują guzy chromochłonne. Dzieli się on na dalsze 3 podtypy: podtyp A, w którym występuje większe ryzyko rozwoju guzów neuroendokrynnych trzustki, nie stwierdza się natomiast raka jasnokomórkowego nerek; podtyp B, w którym może występować rak nerki oraz najrzadziej występujący podtyp C, w którym występuje jedynie guz chromochłonny (25, 26, 27).

Guz chromochłonny w przebiegu choroby VHL rozwija się wcześnie; najczęściej w drugiej dekadzie życia, choć nierzadko również u dzieci przed 10. rokiem życia. Częściej niż w przypadkach sporadycznych występują zmiany wieloogniskowe i pozanadnerczowe. Ryzyko złośliwości guza chromochłonnego w przebiegu VHL jest niewielkie i wynosi około 5%. Charakteryzują się one przewagą wydzielania noradrenaliny, nierzadko są one skąpoobjawowe (25, 26, 27).