Rak jelita grubego (colorectal carcinoma=CRC) rozwija się w wyniku postępującej akumulacji zaburzeń genetycznych i epigenetycznych, prowadzących do transformacji nowotworowej nabłonka jelitowego. Zaburzenia genetyczne to głównie różnego rodzaju mutacje, natomiast epigenetyczne to zmiany w ekspresji genu, wynikające z modyfikacji struktury chromatyny, ale bez zmian w sekwencji DNA (1). W toku karcinogenezy prowadzą one do stopniowego nabywania przez komórki takich cech, jak:

 Zdolność do podziału przy braku sygnałów stymulujących.

 Zdolność do wzrostu pomimo działania czynników hamujących.

 Zaburzenie mechanizmów programowanej śmierci komórki.

 Stymulowanie rozwoju naczyń krwionośnych.

 Nabycie nieśmiertelności, inwazyjności i zdolności tworzenia przerzutów.

Proces rozwoju raka jelita grubego trwa wiele lat w toku następujących po sobie stadiów pośrednich, z których tylko niewielka część ulega transformacji złośliwej (2).

„Aberrant Crypt Foci” (ACF), czyli „Ogniska Nieprawidłowych Krypt” są najwcześniej rozwijającymi się prekursorami neoplazji nabłonkowej. Przyjmuje się, że te niewidoczne w rutynowej endoskopii bardzo drobne zmiany, poprzedzają rozwój polipów nabłonkowych jelita grubego. Badanie mikroskopowe płatów nabłonkowych barwionych błękitem metylenowym lub badanie śluzówki powiększającym endoskopem ujawniają krypty większego kalibru, o poszerzonym ujściu, otoczone pogrubiałym nabłonkiem, ze zmniejszoną ilością śluzu. Badanie mikroskopowe ujawnia zbudowane z kilku do około 200 nieprawidłowych cew gruczołowych, tworzących ACF. W mikroskopowej klasyfikacji WHO guzów przewodu pokarmowego z 2000 roku, wymienione zostały ACF o cechach polipów hyperplastycznych oraz dysplastyczne ACF (mikroadenoma) (3). Opisano też postać mieszaną, zbudowaną zarówno z krypt hyperplastycznych, jak i dysplastycznych (4).

Polipy nabłonkowe jelita grubego. Następne stadium stanowi większość polipów zbudowanych z nabłonka jelita grubego. Klasyfikacja histologiczna WHO z 2000 roku wymienia zaliczane do guzów nabłonkowych gruczolaki oraz zaliczane do polipów – polipy hyperplastyczne.

W sumie, z nabłonka gruczołowego zbudowane są następujące zmiany:

1. Gruczolaki cewkowe.

2. Gruczolaki cewkowo-kosmkowe.

3. Gruczolaki kosmkowe.

4. Gruczolaki ząbkowane.

5. Polipy hyperplastyczne.

Polipy hyperplastyczne (HP) należą do najczęstszych polipów jelita grubego. Są to zwykle drobne zmiany, najczęściej zlokalizowane w odbytnicy i esicy, o częstości wzrastającej z wiekiem, uważane za nieistotne z punktu widzenia ryzyka przemiany złośliwej. Ich najbardziej uderzającą cechą budowy histologicznej są ząbkowane, gwiazdkowate zarysy przekrojów świateł cew gruczołowych, spowodowane różną wysokością wyścielającego je nabłonka, którego nadmiar nie ulega złuszczeniu we właściwym czasie. Komórki dojrzewają nadmiernie, zawierają dużą ilość cytoplazmy i małe jądra, wykazują niską aktywność mitotyczną.

Gruczolaki. Zasadniczą cechą histologiczną gruczolaków jest obecność dysplazji, zwanej też neoplazją śródnabłonkową ( intraepithelial neoplasia =IEN). Jest to warunek „ sine qua non ” dla rozpoznania gruczolaka. Ta ostatnia nazwa (IEN) została wprowadzona w nowej Klasyfikacji Wiedeńskiej, zastępując dawne określenie dysplazji (5). Dysplazja/IEN charakteryzuje się histologicznie obecnością nadmiernej ilości komórek nabłonkowych, co powoduje różnie nasilone ich nawarstwianie. Powiększone, hyperchromatyczne jądra komórkowe, z licznymi mitozami, tracą swój równoległy układ (utrata polaryzacji). Następuje zmiana stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego na korzyść jąder.

Zmiany architektoniczne polegają na nieregularnym rozroście gruczołów jelita grubego, tworzących układy cewkowe ( Tubular Adenoma =TA), kosmkowe ( Villous Adenoma =VA), cewkowo-kosmkowe ( Tubulo-Villous Adenoma =TVA) lub mieszane, łączące w sobie cechy polipów hyperplastycznych i gruczolaków ( Serrated Adenoma =SA). Przyjmuje się, że TA lub VA muszą być zbudowane co najmniej w 80%, odpowiednio, z elementów cewkowych albo kosmkowych. Jeśli nie ma takiej przewagi, używa się określenia TVA. TA składają się z przylegających, względnie regularnych lub rozgałęzionych cew gruczołowych rozdzielonych różną ilością blaszki właściwej, VA charakteryzują się obecnością rozrostów kosmkowych o długości przekraczającej, co najmniej dwukrotnie, grubość prawidłowej błony śluzowej jelita grubego.

Od 1983 roku dysplasia/IEN jest różnicowana dwustopniowo, jako dysplazja małego i dużego stopnia, a różnica między nimi zależy od nasilenia zmian cytologicznych, zwłaszcza stopnia nawarstwiania się komórek i nieprawidłowości jąder komórkowych (6).

W 2000 roku, w wyniku porozumienia międzynarodowych ekspertów celem zmniejszenia rozbieżności między rozpoznaniami mikroskopowymi patologów „Wschodu” i „Zachodu”, opracowana została Klasyfikacja Wiedeńska (5) neoplazji nabłonkowej w przewodzie pokarmowym, która wyróżnia następujące kategorie:

Kategoria 1: Neoplazja/dysplazja negatywna

Kategoria 2: Neoplazja/dysplazja nieokreślona

Kategoria 3: Nieinwazyjna neoplazja małego stopnia (gruczolak/dysplazja małego stopnia)

Kategoria 4: Nieinwazyjna neoplazja dużego stopnia

4.1 Gruczolak/dysplazja dużego stopnia

4.2 Rak nieinwazyjny/rak „ In situ”

4.3 Podejrzenie raka inwazyjnego

Kategoria 5: Neoplazja inwazyjna

5.1 Rak śródśluzówkowy

5.2 Rak w błonie podśluzowej lub głębiej.

Klasyfikacja ta okazała się jednak na tyle niedoskonała, że już w 2003 roku opublikowano Zmodyfikowaną Klasyfikację Wiedeńską (7). Zmieniła ona sposób zaliczania niektórych zmian do kategorii 4 i 5 w sposób następujący:

Kategoria 4: Nieinwazyjna neoplazja dużego stopnia

4.1 Gruczolak/dysplazja dużego stopnia

4.2 Rak nieinwazyjny/rak „ In situ”

4.3 Podejrzenie raka inwazyjnego

4.4 Rak śródśluzówkowy

Kategoria 5: Neoplazja inwazyjna

5.1 Rak w błonie podśluzowej lub głębiej.

Nastąpiło tu przesunięcie raka śródśluzówkowego z kategorii 5-tej do 4-tej, czyli do „nieinwazyjnej neoplazji dużego stopnia”. Ma to szczególne znaczenie, zwłaszcza w odniesieniu do gruczolaka z ogniskowym rakiem oraz raka jelita grubego, o których od lat wiadomo, że nie tworzą przerzutów dopóki nie przekroczą blaszki mięśniowej błony śluzowej. Jest to uwarunkowane brakiem naczyń limfatycznych w błonie śluzowej jelita grubego (8, 9). Z tego powodu, starano się unikać określenia „rak” w zmianach odpowiadających podpunktom 4.2, 4.3, 4.4 kategorii 4 i zastępowano go rozpoznaniem dużej dysplazji (10), co polecane jest również w nowszej literaturze (7).

Gruczolaki ząbkowane (Serrated Adenoma=SA) stanowią nowo wprowadzoną przez klasyfikację WHO w 2000 roku jednostkę histopatologiczną. SA łączy w sobie cechy polipów hyperplastycznych i gruczolaków. Pierwsze doniesienie o zmianach o mieszanej budowie TA i PH, także z ogniskowym gruczolakorakiem, zostało opublikowane przez Urbańskiego i wsp. w roku 1984 (11). Sama nazwa serrated adenoma (SA) została po raz pierwszy użyta w piśmiennictwie w 1990 roku, kiedy to z ogromnego materiału obejmującego kilkadziesiąt tysięcy polipów jelita grubego zgromadzonych w ciągu 50 lat wyselekcjonowano 110 SA, które stanowiły 0,6% polipów jelita grubego (12). Znajdowane były one później w 44/3279 (1,3%) kolejnych endoskopii i 1,7% (52/3000) gruczolaków (13). Nieco inne proporcje dotyczą częstości występowania SA wśród płaskich zmian neoplastycznych jelita grubego, gdzie stanowiły 1,2% (14), poprzez 9,0% (15) do 12,2% (16). W nowszym opracowaniu dotyczącym dużej grupy aż 289 SA, 46 zmian (16%) zlokalizowanych było w prawej połowie okrężnicy (17).

Makroskopowo obserwuje się szerokie spektrum zmian, od wypukłych o szerokiej podstawie, (najczęściej w esicy i odbytnicy), do lekko uniesionych lub płaskich (najczęściej w okrężnicy proksymalnej i wyrostku robaczkowym). Większość (80%) to polipy małe, o średnicy ≤1,0 cm. Występują jako zmiany pojedyncze lub mnogie, mogą też stanowić składnik Zespołu Polipowatości Hyperplastycznej (18).

Mikroskopowo SA jest szczególnym typem gruczolaka, łączącym w sobie cechy architektoniczne polipa hyperplastycznego („ząbkowanie” światła gruczołów) oraz cechy cytologiczne klasycznego gruczolaka (obecność dysplazji). W obrębie SA mogą występować różne stopnie dysplazji, a dysplazja dużego stopnia była znajdowana w 4,1%-48,0%, średnio w 19,9% (69/346 zmian). W 13/178 (7,3%) SA opisywano ogniska raka śródśluzówkowego,które, zgodnie ze zmodyfikowaną Klasyfikacją Wiedeńską (7), powinny być włączone do grupy z dużą dysplazją. Raka podśluzówkowego znajdowano tylko w pojedynczych przypadkach SA (2/178=1,1%). Z drugiej strony, wśród ponownie zweryfikowanych 466 raków jelita grubego, 27 (5,8%) CRC rozwinęło się w obrębie, lub przylegało do SA, a 14 z nich (51,9%) znajdowało się w kątnicy (19). Ryzyko złośliwienia SA wzrasta w zmianach zlokalizowanych proksymalnie, w sumie jednak, podobne jest do tradycyjnych gruczolaków.

Od momentu oficjalnego umieszczenia SA w klasyfikacji WHO w 2000 roku rozpoczęły się intensywne badania histologiczne, immunohistochemiczne oraz molekularne dotyczące tej jednostki chorobowej. Od czasu pierwszych opisów SA, do chwili obecnej wyodrębniono i sprecyzowano jego następujące odmiany histologiczne (20, 21):

1. Tradycyjny gruczolak ząbkowany – Traditional Serrated Adenoma (TSA): zbudowany na wzór polipa hyperplastycznego, z zachowaniem charakterystycznej cechy „ząbkowania” światła dysplastycznych cew gruczołowych.

2. Polip mieszany – Mixed Polyp (MP): zmiana ogniskowo o strukturze typowej dla polipa hyperplastycznego, ogniskowo dla gruczolaka cewkowego, kosmkowego, cewkowo-kosmkowego lub tradycyjnego gruczolaka ząbkowanego.

3. Siedzący gruczolak ząbkowany – Sessile Serrated Adenoma (SSA), zmiana zwykle płaska, o strukturze różniącej się od polipa hyperplastycznego nieregularnym układem dolnej części cew gruczołowych oraz obecnością mitoz, nie tylko w dolnej, ale także w ich środkowej i górnej części. Nabłonek ten nie ujawnia cech dysplazji, dlatego też ostatnio, nazwa „Adenoma” jest w tych przypadkach kwestionowana i zastępowana określeniem: Siedzący Polip Ząbkowany – Sessile Serrated Polyp (22).

Wszystkie te odmiany, wraz z polipem hyperplastycznym (PH), zaliczane są obecnie do grupy polipów ząbkowanych. Jednakże TSA, MP i SSA opisywane są jako „advanced serrated polyps” (21) i stanowią ok. 5% wszystkich polipów usuwanych pacjentom koloskopowo (23). Podział ten ma istotne znaczenie ze względu na przyjmowany obecnie pogląd, że „siedzący gruczolak/polip ząbkowany” (SSA) prawdopodobnie stanowi największe zagrożenie z punktu widzenia ryzyka przemiany złośliwej.

W ciągu ostatnich kilkunastu lat badano bardzo intensywnie historię naturalną CRC w korelacji z wywołującymi raka nieprawidłowościami genetycznymi. Obecnie znanych jest kilka ścieżek patogenetycznych, prowadzących ostatecznie do rozwoju fenotypu nowotworu złośliwego, z których najważniejsze, to:

1. Uznana od kilkudziesięciu już lat teoria karcinogenezy w jelicie grubym na tle przemiany gruczolaka w raka ( Adenoma – Carcinoma sequence), zależna od niestabilności chromosomalnych, genetycznie związana jest z mutacją Adenomatous Polyposis Coli (APC) (24, 25). Inaktywacja obu alleli APC, z następującą później mutacją KRAS i w końcu inaktywacją TP53 w momencie progresji gruczolaka do raka lub nieco wcześniej, to kluczowe wydarzenia w tym szlaku. Klasyczna sekwencja Adenoma – Carcinoma została uzupełniona o zmiany wczesne, dysplastyczne ACF.

2. Alternatywna droga dla rozwoju niewielkiej części (ok. 15%) sporadycznych raków jelita grubego, w toku której następuje stopniowa przemiana polipa hyperplastycznego, poprzez gruczolaka ząbkowanego do raka ( Hyperplastic – serrated adenoma – Carcinoma pathway) (26, 27, 28, 29). Przyczyną jest niestabilność mikrosatelitarna (MSI) oraz hypermetylacja DNA, spowodowana mutacją genu naprawczego MMR (Mismatch Repair Gene), co w 90% przejawia się zmniejszoną ekspresją genów hMSH2 i hMLH1 (25, 26, 30). W tych przypadkach zmianę wstępną stanowi hyperplastyczne ACF.