Cukrzyca jest jednym z poważniejszych problemów zdrowotnych współczesnego świata. Szybki wzrost częstości jej występowania budzi duży niepokój społeczeństw. Według danych IDF (International Diabetes Federation) w roku 2007 na świecie było 246 milionów osób z cukrzycą w populacji osób dorosłych. W roku 2003 liczba ta wynosiła 194 miliony. W krajach rozwiniętych cukrzyca typu 2 stanowi 85-95% wszystkich przypadków cukrzycy. Odsetek ten jest jeszcze wyższy w krajach rozwijających się. Największa liczba chorych z cukrzycą zamieszkuje region Zachodniego Pacyfiku (67 milionów osób) oraz Europę (53 miliony ludzi). Obszarami o największej częstości występowania cukrzycy są Ameryka Północna (9,2%) i Europa (8,4%) (1). Według danych Głównego Urzędu Statystycznego dotyczących stanu zdrowia Polaków w roku 2004, w Polsce na cukrzycę chorowało 1296,1 tys. osób.

Na cukrzycę typu 2 chorują głównie osoby w średnim i starszym wieku. Biorąc jednak pod uwagę rosnący dobrobyt, zmiany stylu życia oraz epidemię otyłości ten typ cukrzycy zaczyna dotykać coraz młodsze grupy wiekowe.

Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się hiperglikemią spowodowaną nieprawidłowościami w wydzielaniu oraz działaniu insuliny. Wczesny okres choroby związany jest z insulinoopornością, czyli upośledzonym wychwytem glukozy przez tkanki docelowe w odpowiedzi na działanie insuliny. Pomimo istniejącego defektu komórek beta, w początkowym okresie choroby organizm kompensuje insulinooporność poprzez zwiększone wydzielanie insuliny. Jednakże choroba ma charakter postępujący i czynność komórek beta – w miarę upływu czasu – pogarsza się, co skutkuje hiperglikemią (2, 3).

W związku z faktem, że hiperglikemia jest głównym zaburzeniem metabolicznym w cukrzycy typu 2 i przyczyną przewlekłych powikłań, intensywna kontrola glikemii stanowi główny element leczenia tej choroby (4, 5). Jednak wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach dostarczyły dowodów na konieczność interwencji ukierunkowanej również na inne współistniejące zaburzenia, jak: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, nadkrzepliwość (6, 7).

W leczeniu cukrzycy typu 2 należy uwzględnić: edukację, dietę, wysiłek fizyczny i farmakoterapię. Postępowanie terapeutyczne powinno być zawsze dostosowane do indywidualnych potrzeb chorego i uwzględniać: wiek, choroby współistniejące, styl życia, status materialny chorego, a także umiejętność samokontroli oraz motywację do walki z chorobą.

Dieta i wysiłek fizyczny są podstawowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2, choć wszyscy lekarze zdają sobie sprawę z trudności związanych z ich wprowadzeniem i utrzymaniem w codziennym życiu diabetyków. W badaniach wykazano, że osoby podejmujące aktywność fizyczną rzadziej rozwijają insulinooporność, upośledzoną tolerancję glukozy oraz cukrzycę typu 2 (8, 9, 10). Podczas wysiłku fizycznego, jak i po jego zakończeniu, dochodzi do obniżenia wartości glikemii. U chorych na cukrzycę typu 2 wysiłek fizyczny prowadzi do zmniejszenia HbA_1C o około 0,6-0,8% (11, 12). Wpływa on także korzystnie na redukcję masy ciała, co jest szczególnie istotne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Udowodniono bowiem, że 7% redukcja masy ciała powoduje wzrost insulinowrażliwości o 59% (13). U pacjentów z cukrzycą typu 2 umiarkowany oraz intensywny wysiłek wiąże się z redukcją śmiertelności całkowitej oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Związek między wysiłkiem fizycznym a zwiększonym przeżyciem był obserwowany niezależnie od BMI, ciśnienia tętniczego, stężenia cholesterolu oraz palenia papierosów (14). Standardy zalecają umiarkowany wysiłek wykonywany przez co najmniej 30 min przez 5 dni w tygodniu lub intensywny wysiłek, przez co najmniej 20 min przez 3 dni w tygodniu (4, 15). U pacjentów z cukrzycą typu 2 – w wieku podeszłym oraz z nadwagą – najlepszą formą wysiłku jest spacer 3-5 razy w tygodniu. Bardziej intensywny wysiłek należy zalecać po przeprowadzeniu dokładnej oceny układu sercowo-naczyniowego.

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, dieta chorego na cukrzycę powinna być zgodna z założeniami diety zdrowego człowieka. W piśmiennictwie wciąż toczą się dyskusje na temat najkorzystniejszej diety, jednak już teraz wiadomo, że powinna ona pozwolić na utrzymanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi, normalizować stężenia lipidów oraz ciśnienie tętnicze, a także umożliwić redukcję masy ciała u osób z nadwagą i otyłością.

Podstawą w leczeniu otyłości jest uzyskanie ujemnego bilansu energetycznego. Dobowy deficyt kaloryczny powinien wynosić 500-1000 kcal, dzięki czemu tygodniowo uzyskuje się ubytek 0,5-1 kg m. c. pacjenta. Zawartość kalorii w diecie nie powinna być jednak mniejsza niż 1000 kcal dla kobiet i 1200 kcal dla mężczyzn (4).

Oprócz określonej wartości energetycznej, ważna jest również odpowiednia zawartość poszczególnych składników pokarmowych. Chorym na cukrzycę zaleca się, aby węglowodany stanowiły 45-50% dobowego zapotrzebowania kalorycznego, tłuszcze 30-35%, a białka 15-20% (4).

Rozwój nowych klas leków hipoglikemizujących poszerzył możliwości terapeutyczne w cukrzycy typu 2, choć jednocześnie zrodził nowe wątpliwości co do najlepszej metody postępowania. Ponieważ leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 różnią się zarówno siłą, jak i mechanizmami działania, głównymi czynnikami decydującymi o wyborze określonego preparatu do terapii powinna być bieżąca wartość glikemii, rodzaj zaburzeń patofizjologicznych, występujący u danego pacjenta oraz wpływ danego leku na powikłania cukrzycy.

Akarboza jest lekiem specyficznie hamującym glukozydazy (glukoamylazę, sacharozę, maltazę, dekstranazę i α-amylazę) w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego, co powoduje z kolei blokowanie hydrolizy oligosacharydów do monosacharydów, ich przesunięcie do dalszych odcinków jelita cienkiego, zwolnienie wchłaniania oraz zwiększenie uwalniania glukagonopodobnego peptydu jelitowego (GLP-1). Badania oceniające skuteczność leku wykazały, że akarboza działa głównie na glikemię poposiłkową, zmniejsza stężenie HbA_1C o 0,8%, stężenie glukozy na czczo o 1,1 mmol/l oraz stężenie glukozy po posiłku o 2,3 mmol/l (16). U osób z upośledzoną tolerancją glukozy lek zmniejsza częstość występowania nowych przypadków cukrzycy o 25% (17). Akarboza jest zarejestrowana w leczeniu upośledzonej tolerancji glukozy w 25 krajach – jednak nie w Polsce. Mimo to, w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego mówi się o możliwości stosowania akarbozy u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Akarboza niewątpliwie nie powoduje przyrostu masy ciała, a w niektórych badaniach wykazywano nawet 0,7-1,2 kg redukcję ciężaru ciała po jej zastosowaniu (17, 18, 19). Lek obniża ciśnienie tętnicze (20, 21), zmniejsza stężenie triglicerydów (22), a także wskaźników stanu zapalnego, choć przyczyny tego zjawiska nie zostały jeszcze w pełni poznane (23). Wykazano, iż akarboza istotnie zmniejsza progresję grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej (infima-media) (24), zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz redukuje liczbę nowych przypadków nadciśnienia tętniczego (17). Korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy najprawdopodobniej wynika z redukcji glikemii popokarmowej (PPG). Udowodniono bowiem, że PPG wykazuje bezpośredni szkodliwy wpływ na ścianę naczyń, stres oksydacyjny oraz na insulinowrażliwość.

Akarboza jest lekiem bezpiecznym, jednak z uwagi na swój mechanizm działania może powodować dolegliwości ze strony układu pokarmowego (duża ilość węglowodanów docierająca do okrężnicy powoduje powstawanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, czego skutkiem są gazy i wzdęcia). W większości przypadków objawy te zmniejszają się w ciągu 1-2 miesięcy i występują u mniej niż 20% leczonych. Pacjentów należy więc informować, że skutki niepożądane wynikają z mechanizmu działania leku, są przemijające i można im zapobiegać, stosując odpowiednią dietę (zmniejszenie ilości węglowodanów). Istotne jest również, aby rozpoczynać leczenie od małej dawki leku (50 mg/dobę), stopniowo ją zwiększając co 1-3 tyg. Dawka maksymalna wynosi 300 mg/dobę, choć w badaniach stosowano 600 mg/dobę. Nie stwierdzono, aby stosowanie leku w dawkach większych niż 3x50 mg wiązało się ze zwiększeniem korzystnego wpływu na odsetek HbA_1c. Dawki większe powodują natomiast częstsze działania niepożądane (16).

Historia stosowania rutwicy lekarskiej w leczeniu cukrzycy sięga średniowiecza. Ziele to zawiera guanidynę, której pochodną jest metformina (dimetylobiguanid). Mimo intensywnych badań dotychczas nie wyjaśniono w pełni mechanizmu molekularnego działania tego leku. Metformina zmniejsza wątrobową produkcję glukozy, zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, hamuje jelitowe wchłanianie glukozy. Na poziomie komórki lek ten zwiększa aktywność i syntezę transporterów glukozy w mięśniach, co powoduje wzrost wychwytu glukozy przez tę tkankę. Metformina zmniejsza wewnątrzkomórkową produkcję ATP, nasilając glikolizę beztlenową i wytwarzanie mleczanu, a w efekcie zwiększając zużytkowanie glukozy. Poprzez zwiększenie aktywności kinazy zależnej od AMP pośredniczy w hamowaniu glukoneogenezy, glikogenolizy, lipogenezy i lipolizy w hepatocytach. Wyniki najnowszych badań sugerują, że za metaboliczne efekty działania metforminy może też odpowiadać wzrost stężenia glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) (25).

Metformina wpływa korzystnie na glikemię, a w mniejszym stopniu również na masę ciała, profil lipidowy osocza i stężenie insuliny we krwi. W optymalnie dobranych dawkach zmniejsza ona stężenie glukozy w osoczu na czczo o 2-4 mmol/l, czemu odpowiada zmniejszenie odsetka HbA_1C o 1-2%, jednak warunkiem koniecznym do ujawnienia działania metforminy jest zachowane wydzielanie insuliny (26). U osób z upośledzoną tolerancją glukozy, lek zmniejsza częstość występowania nowych przypadków cukrzycy o 31% (10) i, podobnie jak akarboza, znalazł się w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w prewencji cukrzycy u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby – pomimo braku takiej rejestracji w naszym kraju.

U chorych na cukrzycę typu 2, z nadwagą lub otyłością, poza obniżaniem glikemii, metformina stosowana w monoterapii zmniejsza ryzyko zgonu i powikłań cukrzycy oraz korzystnie wpływa na ciśnienie krwi i albuminurię. W porównaniu z innymi lekami długoterminowe stosowanie metforminy zmniejsza ryzyko zgonu, co uzasadnia jej stosowanie jako leku pierwszego wyboru u chorych na cukrzycę typu 2 z nadwagą lub otyłością (27).

Znane są też właściwości reologiczne metforminy. Hamuje ona adhezję i agregację płytek krwi oraz nasila fibrynolizę (28). Wiele badań prospektywnych i retrospektywnych potwierdziło właściwości przeciwmiażdżycowe i kardioprotekcyjne leku, które są związane, z niezależnym od efektu hipoglikemizującego wpływem na śródbłonek, zmniejszaniem stresu oksydacyjnego, hamowaniem glikacji białek i korzystnym wpływem na profil lipidowy (29).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy dotyczą około 10-15% chorych i są zależne od dawki. Należą do nich: bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty, uczucie pełności, metaliczny smak w ustach. Wynikają one ze wzrostu stężenia leku w enterocytach i ustępują po kilku dniach. Metformina może zmniejszać wchłanianie witaminy B₁₂, powodując niedokrwistość, wynikającą z jej niedoboru. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym, związanym ze stosowaniem metforminy jest kwasica mleczanowa. Należy sobie jednak zdać sprawę z faktu, że jest to bardzo rzadkie zjawisko. Z analizy badań opublikowanych w latach 1996-2005 wynika, że śpiączka mleczanowa wystąpiła w 6,3 przypadkach/100 tys./rok u leczonych metforminą oraz 7,8 przypadkach/100 tys./rok u nieleczonych metforminą. Wydaje się więc, iż nie ma podstaw do twierdzenia, że stosowanie metforminy w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi jest związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej. Ryzyko to wynika raczej ze stanu klinicznego, niż ze stosowanego leczenia (30). Niemniej jednak, należy zawsze pamiętać o przeciwwskazaniach do podawania leku, które obejmują: zdekompensowanie cukrzycy typu 2, kwasicę mleczanową w wywiadzie, upośledzenie czynności nerek (stężenie kreatyniny> 1,5 mg/dl u mężczyzn i>1,4 mg/dl u kobiet lub klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), niewydolność krążenia, niewydolność oddechową, ciężkie ostre infekcje, niewydolność wątroby, nadużywanie alkoholu, uczulenie na lek, badania obrazowe z użyciem jodowych środków cieniujących oraz okres przed zabiegiem operacyjnym i po nim (lek odstawić na 2 dni przed zabiegiem), ciążę i laktację, zaawansowany wiek. Z uwagi na małe ryzyko kwasicy mleczanowej oraz duże korzyści osiągane przez chorych leczonych metforminą, w piśmiennictwie sugeruje się ograniczenie powyższych przeciwwskazań do: niewydolności nerek (GFR poniżej 40 ml/min), niewydolności serca w III i IV klasie wg NYHA, okresu okołooperacyjnego i badań z użyciem dożylnych środków kontrastowych (odstawić lek w przeddzień wieczorem, powrócić do jego podawania po 2 dniach, wcześniej upewnić się, że funkcja nerek jest prawidłowa) (31). Pojawia się również coraz więcej dowodów na to, że metformina jest skuteczna w leczeniu cukrzycy ciążowej i – w porównaniu z insuliną – nie wiąże się z częstszymi powikłaniami zarówno ze strony matki, jak i noworodka (32, 33).

Leczenie metforminą należy rozpoczynać od dawki 500 lub 850 mg 1xdziennie. Lek podaje się bezpośrednio przed posiłkiem, a w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć jego podawanie w czasie posiłku lub bezpośrednio po nim. Dawkę należy zwiększać stopniowo co kilka dni. Dawką skutecznie kontrolującą glikemię jest 2000 mg/dobę. Dawka maksymalna wynosi 3000 mg/dobę. Pełny efekt leczenia obserwowany jest po 10-14 dniach terapii, ale obniżenie glikemii na czczo można zauważyć już po 3-5 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Pomiędzy wytycznymi towarzystw diabetologicznych na świecie istnieją rozbieżności co do tego, u których chorych należy zastosować metforminę jako lek pierwszego wyboru. Według wytycznych EASD (European Association for the Study of Diabetes), ADA (American Diabetes Association), a także IDF (International Diabetes Federation) metformina jest lekiem pierwszego rzutu u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależenie od ich masy ciała. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca rozpoczynanie leczenia metforminą u chorych z otyłością – zwłaszcza brzuszną, nadwagą, dyslipidemią.

Pochodne tiazolidynodionu są agonistami receptorów jądrowych aktywowanych przez proliferatory peroksyzomów (PPAR-γ). W wyniku pobudzenia tych receptorów dochodzi do transkrypcji genów odpowiedzialnych za wrażliwość na insulinę. Największą ekspresję PPAR-γ wykazuje tkanka tłuszczowa, mniejszą – mięśnie szkieletowe i wątroba. Pobudzenie PPAR-γ prowadzi do różnicowania się preadipocytów, hamowania lipolizy oraz poprawy profilu adipo-cytokin (zmniejszenie stężenia leptyny i TNF-α, wzrost – adiponektyny) (34). Istnieją również doniesienia o hamowaniu apoptozy komórek beta przez tę grupę leków (35).

Tiazolidynodiony stosowane w monoterapii obniżają stężenie HbA_1C o 0,5-1,5% i redukują zarówno glikemię na czczo, jak i popokarmową (36). Pełen efekt działania glitazonów jest widoczny po około 6-12 tygodniach leczenia, aczkolwiek pierwsze zmiany można zaobserwować już po 2-3 tygodniach.

Dane pochodzące z badań przeprowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach świadczą o tym, że tiazolidynediony, poza efektem hipoglikemizującym, mają również inne działania metaboliczne i „naczyniowe” jak: poprawa profilu lipidowego, obniżanie ciśnienia tętniczego, redystrybucja tłuszczu z kompartmentu trzewnego do tkanki podskórnej, obniżanie stężenia CRP, redukcja mikoralbuminurii oraz poprawa funkcji śródbłonka (37). Wydawałoby się więc, że leki te będą skuteczną bronią w walce z chorobami układu sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą typu 2. Niestety, jak się okazało niedługo po ich zarejestrowaniu, mają one kilka poważnych działań niepożądanych.

Pierwszym wprowadzonym na rynek glitazonem był troglitazon, który z uwagi na hepatotoksyczność został szybko wycofany z użycia. Obecnie zarejestrowane rozyglitazon i pioglitazon (w Polsce tylko rozyglitazon pod nazwą Avandia) nie mają takiego działania, jednak ich stosowanie wiąże się z przyrostem masy ciała, retencją płynów i zwiększonym ryzykiem niewydolności serca (38). W 2007 roku, metaanaliza oparta na 42 randomizowanych badaniach klinicznych wykazała, że rosiglitazon zwiększa ryzyko zawału serca i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (39). Dwie późniejsze metaanalizy (40, 41) (w tym przeprowadzona przez Amerykańską Agencję do spraw Leków i Żywności – US Food and Drug Administration – FDA) oraz duże badanie obserwacyjne (42) dostarczyły podobnych wniosków. W związku z powyższym, FDA zaleciło umieszczenie w charakterystyce leku informacji o możliwości wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych na skutek leczenia rozyglitazonem. Należy jednak zaznaczyć, że nie jest to sprawa oczywista, albowiem istnieją analizy, z których wynika, że ryzyko kardiotoksycznego działania rozyglitazonu jest mniejsze niż pochodnych sulfonylomocznika i nieco większe niż metforminy (43). Również autorzy tymczasowej analizy wyników badania RECORD (the Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), porównującego wpływ leczenia rozyglitazonem z leczeniem skojarzonym metforminą i pochodną sulfonylomocznika na incydenty sercowo-naczyniowe, nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic pomiędzy porównywanymi grupami w zakresie częstości występowania zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek innej przyczyny (44). Tak więc postawienie jednoznacznego wniosku o wpływie rozyglitazonu na ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie możliwe. W najbliższej przyszłości zostaną przedstawione pełne wyniki toczących się badań klinicznych – RECORD, BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Type 2 Diabetes), które być może rozstrzygną powyższy problem.

Kolejnym zaskoczeniem była obserwacja, że wśród kobiet leczonych rozyglitazonem częściej występują złamania kości (45). Opublikowana w bieżącym roku metaanaliza dziesięciu randomizowanych badań pochodzących z ostatnich 12. miesięcy, która objęła ponad 13 000 pacjentów, wskazuje, że terapia tiazolidinedionami powoduje 45% wzrost ryzyka złamań u kobiet (46). Terapia za pomocą tiazolidynedionów wiąże się z utratą masy kostnej, albowiem leki te powodują różnicowanie komórki macierzystej szpiku w kierunku adipocytów, a nie osteoblastów.

W Polsce Avandia nie jest zbyt często stosowanym lekiem – z uwagi na brak refundacji i wysoką cenę zakupu leku. Niemniej jednak, stosując rozyglitazon należy pamiętać o następujących przeciwwskazaniach: niewydolność serca (I-IV stopnia wg NYHA), ostry zespół wieńcowy (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca bez uniesienia odcinka ST i z uniesieniem odcinka ST), zaburzenia czynności wątroby, ostre powikłania cukrzycy. Z uwagi na retencję płynów, nie należy stosować rozyglitazonu w połączeniu z insuliną. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem, gdy aktywność ALT przekracza normę ponad 2,5-krotnie lub gdy istnieje podejrzenie choroby wątroby. Podczas leczenia należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (przez pierwsze 12 miesięcy – co 2 miesiące). Gdy aktywność ALT podczas leczenia przekracza normę ponad 3-krotnie, należy zaprzestać podawania leku.