W 1954 r. Simpson i wsp. opublikowali pracę, w której opisali strukturę chemiczną aldosteronu. Rok później Wettstein dokonał syntezy tego hormonu. Poznano właściwości aldosteronu, który wytwarzany jest w warstwie kłębkowatej nadnerczy i odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej.

Na przestrzeni ponad 50 lat dokonał się niesłychanie dynamiczny postęp w poznaniu nowych właściwości biologicznych aldosteronu. W zasadniczy sposób zmienił nasze dotychczasowe zapatrywania na patofizjologiczne znaczenie tego hormonu (ryc. 1) (1, 2, 3, 4, 5).

Wykazano, że aldosteron jest wytwarzany także poza nadnerczami i może wywoływać bezpośredni uszkadzający wpływ na układ sercowo-naczyniowy niezależnie od angiotensyny II. Wykazano obecność receptorów dla aldosteronu poza obrębem nerek w sercu, w naczyniach i w mózgu. Działanie aldosteronu przez wewnątrzkomórkowe receptory dla mineralokortikoidów (MR) to klasyczny mechanizm na poziomie jądrowego materiału genetycznego. Jego charakterystyczną cechą jest opóźnione działanie. Pod koniec lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia opisano szybki efekt aldosteronu. Różni się od wyżej wspomnianego działania i nie polega na interakcji z genomem komórki (6, 7). Badania doświadczalne dostarczyły dowodów, że aldosteron jest wytwarzany w obrębie ściany naczyń – w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczynia (8, 9). Istnieją badania wskazujące, że aldosteron może być wytwarzany w obrębie serca, a także w ośrodkowym układzie nerwowym (10, 11, 12). Wiele prac doświadczalnych i klinicznych poświęcono wyjaśnieniu mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój zmian w układzie sercowo-naczyniowym pod wpływem aldosteronu.

Godne odnotowania są badania Brilla i Webera pochodzące z wczesnych lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku (13). Autorzy wykazali, że u szczurów po jednostronnej nefrektomii pozostających na diecie bogatosodowej, 8. tygodniowy wlew aldosteronu powodował wzrost zawartości kolagenu w mięśniu sercowym. Efektu tego nie obserwowano u zwierząt, u których ograniczono dowóz sodu. Uzyskane wyniki wskazywały, że aldosteron przyczynia się do włóknienia w mięśniu serca. Wpływ ten ujawniał się jedynie w warunkach nadmiernej podaży sodu. Ci sami autorzy stwierdzili, że spironolakton zapobiegał włóknieniu mięśnia serca u badanych zwierząt, nie wpływając na wartości ciśnienia krwi (14).

Na uwagę zasługują badania przeprowadzone u szczurów SHR, u których spironolakton podawany przez 4 miesiące zmniejszał zawartość kolagenu w ścianie aorty. Ulegał też obniżeniu stosunek kolagenu do elastyny w ścianie naczynia. Uzyskane wyniki sugerują, że blokada receptora aldosteronu może przyczynić się do zmniejszenia sztywności ściany naczyniowej (9). Warto przytoczyć badania, które wykazały, że aldosteron zwiększa ekspresję receptorów angiotensyny II, nasila efekt presyjny angiotensyny II i przyczynia się do przerostu komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia (15).

Ciekawe są badania Rocha i wsp. przeprowadzone u szczurów SHRSP otrzymujących sól. Wykazano, że spironolakton wywierał ochronny wpływ na wystąpienie zmian naczyniowych w nerkach i znacząco zmniejszał wydalanie albumin z moczem. Uzyskane wyniki wskazują na uszkadzający wpływ aldosteronu na naczynia nerkowe w doświadczalnym modelu nadciśnienia tętniczego (16).

Interesujące są również ostatnio opublikowane badania, w których wykazano, że u szczurów pozostających na diecie bogatosodowej wlew aldosteronu powodował uszkodzenie podocytów, stanowiących istotny element bariery przesączania kłębuszkowego. Towarzyszył temu wzrost ciśnienia krwi i pojawienie się białkomoczu. Antagonista receptora aldosteronu – eplerenon zapobiegał wystąpieniu tych zmian (17).

W 2006 r. wykazano po raz pierwszy tzw. szybki efekt działania aldosteronu na układ naczyniowy u ludzi. W warunkach upośledzonej funkcji śródbłonka spowodowanej zahamowaniem syntazy tlenku azotu, aldosteron wywierał działanie zwężające tętniczki nerkowe, przyczyniając się do wzrostu oporu obwodowego (18). Wykazano niekorzystny wpływ aldosteronu na komórki śródbłonka naczyniowego pochodzące z żył i tętnic wieńcowych człowieka. Eplerenon zapobiegał powstaniu tych zmian (19). Wykazano też w badaniach doświadczalnych, że aldosteron zmniejsza aktywność syntazy tlenku azotu i w ten sposób wywiera niekorzystny wpływ na ścianę naczynia (20).

Wspomnieć należy o badaniach przeprowadzonych na transgenicznym modelu myszy. U tych zwierząt nadmierna ekspresja syntazy aldosteronu powoduje zwiększone stężenie tego hormonu w sercu. Badania te wykazały zaburzenia w krążeniu wieńcowym bez jednoznacznych zmian struktury i czynności mięśnia serca. Są to pierwsze obserwacje wskazujące, że wytwarzany w mięśniu serca aldosteron może upośledzać adaptację krążenia wieńcowego do zwiększonego zapotrzebowania na krew (21).

Ciekawa jest obserwacja, że aldosteron upośledza wytwarzanie komórek progenitorowych pochodzących ze szpiku kostnego, odgrywających ważną rolę w zachowaniu integralności śródbłonka (22). Przytoczone fakty ukazały nowy, bardzo interesujący mechanizm działania aldosteronu niezależny od jego klasycznego mechanizmu nerkowego.

Na szczególne zainteresowanie zasługują badania, w których stwierdzono, że aldosteron wywiera stres oksydacyjny, wykazuje działanie prozapalne i prozakrzepowe (23, 24).

Jak już wspomniano, wykazano obecność receptorów dla aldosteronu w ośrodkowym układzie nerwowym. Antagoniści tych receptorów zmniejszają reakcje presyjne, diurezę i wydalanie elektrolitów z moczem. Podanie aldosteronu do ośrodkowego układu nerwowego u zwierząt doświadczalnych powodowało wzrost ciśnienia krwi, któremu zapobiegała blokada receptorów aldosteronu (25). Interesujące też są badania sugerujące, że aldosteron zmniejsza aktywność baroreceptorów (26, 27).

Właściwości biologiczne aldosteronu od dawna sugerują możliwość jego udziału w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Dotychczasowe badania nie dostarczyły jednak jednorodnych wyników.

W drugiej połowie lat 50. ubiegłego stulecia Genest i wsp. wykazali, że wydalanie aldosteronu w moczu u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym jest wzmożone. W oparciu o uzyskane wyniki określili nadciśnienie tętnicze pierwotne jako stan łagodnego hiperaldosteronizmu (28). W kilka lat później grupa badaczy pod kierunkiem J.H. Laragh w Columbia Presbyterial Medical Center w Nowym Jorku wykazała po raz pierwszy, że sekrecja aldosteronu jest wybitnie wzmożona u chorych ze złośliwym nadciśnieniem tętniczym (29, 30). Nie stwierdzono natomiast wzrostu sekrecji tego hormonu u chorych z niepowikłanym nadciśnieniem pierwotnym. Trzeba dodać, że po raz pierwszy zastosowano wówczas opracowaną kilka lat wcześniej przez Ulicka i Liebermana czułą metodę, która pozwoliła na określenie sekrecji aldosteronu przez korę nadnerczy (secretion rate) (31). Sformułowano hipotezę, że zwiększona sekrecja aldosteronu u chorych z nadciśnieniem złośliwym jest spowodowana zwiększonym wytwarzaniem reniny. W wyniku ciężkiego uszkodzenia nerek nie dochodzi do odpowiedniego zwiększenia zwrotnego wchłaniania sodu w odpowiedzi na wzmożoną sekrecję aldosteronu. Uniemożliwia to zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej i zahamowanie na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego sekrecji reniny. Jednoczesny wzrost reniny i aldosteronu nasila nadciśnienie tętnicze i pogłębia zmiany w nerkach, które z kolei nasilają zaburzenia humoralne. Powstaje mechanizm błędnego koła.

Z kolei badania własne (W.J.) przeprowadzone w II Klinice Chorób Wewnętrznych wykazały podwyższone wydalanie aldosteronu u chorych z nadciśnieniem pierwotnym. Trzeba też wspomnieć, że w piśmiennictwie donoszono także o obniżonym wydalaniu aldosteronu z moczem u chorych z nadciśnieniem pierwotnym (33). Godne uwagi są badania Schlaicha i wsp. przeprowadzone u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi i obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono, że zwiększenie podaży sodu nie wywoływało u nich wyraźnego obniżenia sekrecji aldosteronu, a angiotensyna II powodowała nadmiernie zwiększone i długo utrzymujące się wytwarzanie aldosteronu. Zmian tych nie obserwowano u osób bez obciążającego wywiadu rodzinnego. Zdaniem autorów, stwierdzane zmiany mogą predysponować do rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Bardzo interesujące są badania prowadzone w ramach Framingham Offspring Study (35). Obejmowały one 1688 osób z prawidłowym ciśnieniem krwi, a czas obserwacji wynosił 4 lata. Znaczenie tych badań podkreśla ich prospektywny charakter oraz dużą liczebność badanej populacji. Wykazano, że większe stężenie aldosteronu w osoczu, mieszczące się jeszcze w obrębie fizjologicznego zakresu normy (IV kwartyl vs I kwartyl), usposabia do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Wyrażono przypuszczenie, że wzrost ciśnienia krwi mógł być związany z niekorzystnym, uszkadzającym wpływem aldosteronu na układ naczyniowy, retencją sodu, nasileniem działania angiotensyny II, a także od ośrodkowego działania aldosteronu. Wzięto też pod uwagę możliwość istnienia u niektórych osób subklinicznie przebiegającego hiperaldosteronizmu. Zarówno w dyskusji autorów badań, jak i w komentarzu redakcyjnym podkreślono znaczenie patofizjologicznego działania aldosteronu w zależności od dowozu sodu w diecie (36).

Przy zmniejszonym dowozie sodu do ustroju sekrecja aldosteronu wzrasta – nie towarzyszy temu wzrost ciśnienia krwi. W tej sytuacji aldosteron służy utrzymaniu homeostazy. Przy nadmiernej podaży sodu, kiedy zawodzą mechanizmy obniżające sekrecję aldosteronu, hormon ten przyczynia się do rozwoju nadciśnienia tętniczego i zmian w układzie sercowo-naczyniowym.

Trafnie sformułowano pytanie dotyczące relacji sód – aldosteron jako „les liaisons dangereuse?” Zwrócono uwagę, że w populacji Indian Yanomamo, spożywających pożywienie o bardzo małej zawartości soli, obserwuje się znaczny wzrost stężenia aldosteronu w osoczu. Przy czym nie stwierdza się nadciśnienia tętniczego (37). Obserwacja ta podkreśla celowość badań nad rolą aldosteronu w rozwoju nadciśnienia tętniczego w różnych pod względem etnicznym populacjach.

Istnieją badania wskazujące, że u osób z otyłością trzewną i nadciśnieniem tętniczym stężenie aldosteronu w osoczu jest podwyższone w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała i prawidłowym ciśnieniem krwi. Badania doświadczalne wykazały, że utleniona pochodna kwasu linolowego (EKODE) wytwarzana w adipocytach pobudza sekrecję aldosteronu w komórkach kory nadnerczy szczura (38, 39). Stwierdzono też, że u ludzi stężenie EKODE w osoczu wykazywało korelację ze stężeniem aldosteronu. Zależność ta była bardziej wyrażona u osób rasy czarnej, u których obserwowano korelację stężenia EKODE z ciśnieniem krwi skurczowym.

Przytoczone badania ukazują nowy mechanizm regulacji sekrecji aldosteronu. Rzucają też nowe światło na możliwy udział tego hormonu w rozwoju nadciśnienia u osób otyłych (40, 41, 42).

Warto w tym miejscu odnotować badania autorów amerykańskich obejmujących 397 Afroamerykanów. Stwierdzono, że stężenie aldosteronu w osoczu wykazywało istotną korelację z obwodem talii, stężeniem cholesterolu, triglicerydów, insuliny i wielkością wskaźnika insuliooporności. Spośród osób badanych u 17% stwierdzono zespół metaboliczny. W tej podgrupie chorych stężenie aldosteronu było podwyższone, a aktywność reninowa osocza nie była zmieniona. Uzyskane wyniki sugerują, że związek aldosteronu z ciśnieniem krwi i zaburzeniami metabolicznymi może mieć znaczenie w rozwoju nadciśnienia tętniczego u osób otyłych w badanej populacji Afroamerykanów (43).