Pojęcie przewlekłej choroby nerek definiowane jest dla celów epidemiologicznych jako stan uszkodzenia nerek bez/lub z towarzyszącym ubytkiem filtracji kłębuszkowej. W zależności od ciężkości uszkodzenia wyodrębnia się 5 okresów przewlekłej choroby nerek, od pierwszego z zachowaną prawidłową filtracją kłębuszkową (ang. glomerular filtration rate – GFR) do piątego – niewydolności nerek, w którym niezbędne staje się wdrożenie leczenia nerkozastępczego. Według danych amerykańskich, osoby dotknięte przewlekłą chorobą nerek we wszystkich 5 okresach stanowią 10,9% całej populacji mieszkańców USA, a w liczbach bezwzględnych 19,5 mln. Ponad 40% amerykańskich chorych (ok. 8 mln) znajduje się w 3 lub 4 okresie przewlekłej choroby nerek, a więc w fazach choroby z ubytkiem GFR odpowiednio do zakresów 30-59 ml/min i 15-29 ml/min, wyrażających istotne zagrożenie rozwojem 5-tego, końcowego okresu przewlekłej choroby nerek. Na podstawie wyrywkowych badań epidemiologicznych szacuje się wielkość światowej populacji dotkniętej przewlekłą chorobą nerek na 600 mln, a w Polsce na ponad 4 mln. W ostatnim raporcie o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce ogłoszono, że rocznie przybywa do leczenia nerkozastępczego 120 nowych chorych na milion mieszkańców, a wydatki na leczenie nerkozastępcze osiągną w 2010 r. kwotę 1 mld 600 mln złotych (1, 2, 3, 4).

Wśród 4650 chorych, którzy rozpoczęli leczenie nerkozastępcze w 2006 r. w Polsce było 795 z rozpoznaniem przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek (17,1%), druga pozycja po nefropatii cukrzycowej – 1376 chorych (29,6%) (5). Szczególna ranga kłębuszkowych zapaleń nerek (KZN) wynika z faktu, że zapadają na nie w znacznym odsetku osoby w młodym i średnim wieku, doświadczające wskutek choroby znaczącego ograniczenia rodzinnej i społecznej roli. Przed kilku laty z inicjatywy Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego rozpoczęły się prace, których celem jest utworzenie Polskiego Rejestru Kłębuszkowych Zapaleń Nerek na podobieństwo rejestrów już od dawna istniejących w większości krajów. Zebrano dotąd wyniki 5000 biopsji nerek własnych, wykonanych w ośrodkach w Białymstoku, Gdańsku, Katowicach, Krakowie, Łodzi, Poznaniu, Wrocławiu i Warszawie. Najczęstszymi rozpoznawanymi postaciami pierwotnych KZN były nefropatia IgA – 16%, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (focal segmental glomerulosclerosis – FSGS) – 13% i nefropatia błoniasta – 9% (dane od A. Perkowskiej, Instytut Transplantologii UM, Warszawa). Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie współczesnych zasad postępowania terapeutycznego w tych trzech najczęściej występujących typach pierwotnych KZN.

Jak wspomniano, jest najczęstszym rozpoznaniem biopsyjnym według Polskiego Rejestru KZN, natomiast w Rejestrze Czeskim, który odnosi rozpoznania histopatologiczne do obrazu klinicznego zajmuje z częstością 12,9% drugą pozycję wśród przyczyn zespołu nerczycowego, stanowiąc jednocześnie najczęstszą przyczynę (17%) zespołu nefrytycznego (subnerczycowy białkomocz, <3 g/dobę i krwinkomocz) (6). Do klinicznych czynników zagrożenia postępującym ubytkiem GFR należą: nerczycowy białkomocz, nadciśnienie tętnicze i wyjściowe obniżenie GFR z punktem niepowrotu przy wartościach <30ml/min. Morfologicznymi wskaźnikami zagrożenia niepomyślnym przebiegiem są z kolei: rozległość stwardnienia kłębuszków i zaniku cewek, wielkość obszaru śródmiąższowego zwłóknienia oraz intensywność złogów IgA.

Pierwszym krokiem w leczeniu zmierzającym do obniżenia białkomoczu jest zastosowanie leków hamujących układ renina-angiotensyna, tj. inhibitorów enzymu konwertującego (angiotensin converting enzyme inhibitors – ACEI) i/lub antagonistów receptora typu 1 dla angiotensyny II (angiotensin receptor blockers – ARB). Celem terapeutycznym jest osiągnięcie tzw. niskiej normotensji, ≤ 120/75 mmHg ze spadkiem białkomoczu <0,5 g/dobę. Pozycję takiego postępowania ugruntowały wyniki badania z randomizacją ogłoszone w 2003 r. przez Pragę i wsp. (7). Wykazano w nich, że podawanie enalaprilu w szerokim zakresie dawkowania od 5 do 40 mg/dobę miało znaczącą przewagę nad innymi lekami hipotensyjnymi przy uzyskaniu zbliżonej kontroli ciśnienia tętniczego. W grupie otrzymującej enalapril nastąpił w okresie średnio 7,5-letniej obserwacji znamienny spadek białkomoczu z wartości 2±1,3 do 1,2±1,1 g/dobę (p <0,001), podczas gdy w grupie porównawczej wielkość białkomoczu nie uległa istotnej zmianie. Prawdopodobieństwo uniknięcia znamiennego ubytku GFR w ciągu 7 lat (wzrost stężenia kreatyniny> 50% w stosunku do wyjściowego) wyniosło 92% wobec 55% w grupie porównawczej (p<0,05).

W ostatnim czasie ukazała się publikacja Ferraro i wsp. (8), w której stwierdzono addytywny efekt podawania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w dawce 3 g/dobę w stosunku do terapii wyłącznie ACEI lub ARB. Po 6 miesiącach białkomocz u otrzymujących wielonienasycone kwasy tłuszczowe obniżył się z 1,3±1,2 do 0,36±0,52 g/dobę (p <0,001). Znamiennie (p<0,05) zmniejszyło się również natężenie krwinkomoczu. W grupie pozostawionej na wyłącznym leczeniu ACEI lub ARB żaden z tych objawów nie uległ zmianie. Autorzy odnosząc swoje wyniki do uprzednich niejednoznacznych doniesień o efektach stosowania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w nefropatii IgA, w tym do prac, w których nie ujawniły się pozytywne oddziaływania tej terapii, podkreślają, że podejmowali ją wcześnie, przed rozwojem nieodwracalnych uszkodzeń.

Jeśli mimo kilkumiesięcznego podawania ACEI lub ARB białkomocz utrzymuje się> 1 g/dobę i/lub pojawia się ubytek GFR o 5-10% rocznie, to kolejnym zalecanym krokiem terapeutycznym jest półroczna kuracja prednizonem (9). Udowodnioną w badaniu z randomizacją skuteczność ma program użyty przez zespół włoski (10). W szczegółach polega on na podawaniu dożylnych wlewów metyloprednizolonu 1,0 g (we własnej praktyce ograniczamy dawkę do 0,5 g) codziennie przez 3 dni w 1, 3 i 5 miesiącu leczenia i doustnie prednizonu w dawce 0,5 mg/kg/wagi co drugi dzień przez 6 miesięcy. Na podkreślenie zasługuje długotrwałość osiągniętych efektów. Spadek białkomoczu <1 g/dobę wystąpił po upływie roku, a więc 6 miesięcy po zakończeniu kuracji u 72% leczonych prednizonem i tylko u 30% w grupie kontrolnej (p <0,001). Co ważniejsze, te różnice w wielkości białkomoczu przełożyły się na odległe przeżycie nerkowe po 10-latach. Bez podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy przeżyło ten okres 97% chorych leczonych prednizonem w porównaniu z 55% w grupie kontrolnej (p<0,001).

W sytuacji klinicznej, w której białkomoczowi> 1g/dobę towarzyszy postępujący ubytek GFR ≥ 10% rocznie rekomenduje się wdrożenie złożonych programów leczenia immunosupresyjnego (9). Dane o skuteczności takiego postępowania pochodzą z badania z randomizacją przeprowadzonego przez Ballardie i Robertsa u 38 chorych na postępującą nefropatię IgA ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie o co najmniej 15% (11). Program immunosupresji obejmował prednizon 40 mg/dobę, stopniowo obniżany do 10 mg/dobę w ciągu 2 lat, cyklofosfamid początkowo 1,5 mg/kg/dobę, obniżany do 50 mg/dobę i zastępowany po 3 miesiącach azatiopryną 50 mg/dobę, podawaną co najmniej do 2 lat. W grupie leczonej immunosupresyjnie nastąpił znamienny (p <0,02) spadek białkomoczu (z wyjściowych wartości 3,9±0,8 do 0,7±0,27 g/dobę po 24 miesiącach) i krwinkomoczu z jednoczesnym jeszcze bardziej znamiennym (p <0,005) spowolnieniem ubytku GFR z wartości 5 ml/min do 1 ml/min, natomiast w grupie kontrolnej nie obserwowano żadnej poprawy. W efekcie ponad 70% chorych poddanych terapii immunosupresyjnej przeżyło 5 lat bez rozwoju schyłkowej niewydolności nerek, podczas gdy wystąpiła ona w tym okresie u wszystkich chorych z grupy kontrolnej.

W Polskim Rejestrze KZN z częstością 13% rozpoznań biopsyjnych zajmuje 2 pozycję po nefropatii IgA. Według danych z Czeskiego Rejestru KZN jest przyczyną 11% zespołów nerczycowych i 5,8% zespołów nerytycznych (6).

Dla określenia rokowania i przewidywania odpowiedzi terapeutycznej istotne znaczenie mają szczegóły rozpoznania histopatologicznego, zdefiniowanie podtypu morfologicznego. Warianty – biegunowy, klasyczny i okołownękowy charakteryzują się wysokimi odsetkami steroidowrażliwości (najwyższym biegunowy – ang. tip. lesion), natomiast stwierdzenie zapadniętych pętli kłębuszkowych (ang. collapsing) zwiastuje znamiennie gorsze rokowanie z istotnie niższym odsetkiem wrażliwości na prednizon. Nieodłącznym elementem postępowania diagnostycznego jest różnicowanie między pierwotnym, idiopatycznym FSGS a postaciami wrodzonymi u dzieci i młodych dorosłych (defekty białek podocyta i błony szczelinowej) oraz wtórnymi (otyłość, nefropatia refluksowa, zakażenie wirusem HIV) (12).

W zespołach nerczycowych na podłożu FSGS terapię zapoczątkowuje próba uzyskania remisji prednizonem (3 dożylne wlewy metyloprednizolonu po 0,5 g, a następnie doustnie prednizon 0,8-1,0 mg/kg/dobę przez 2 miesiące ze stopniową redukcją do dawkowania co drugi dzień). Zespoły nerczycowe w przebiegu FSGS odznaczają się częstą nawrotowością i wówczas dla uniknięcia objawów niepożądanych związanych z powtarzanymi kuracjami prednizonem należy sięgnąć po metody alternatywne. Są nimi cyklofosfamid w pierwszym miesiącu 2 mg/kg/dobę, a następnie 1,5-1,0 mg/kg/dobę zastępowany po osiągnięciu skumulowanej dawki 100 mg/kg azatiopryną, 1,5-1,0 mg/kg/dobę lub cyklosporyną 3,5-5 mg/kg/dobę. Zarówno cyklofosfamid, jak i cyklosporyna podawane są w połączeniu z prednizonem 0,5 mg/kg co drugi dzień (12). W ostatnich latach szersze zastosowanie zyskują programy wykorzystujące cyklosporynę. W analizie badań klinicznych sporządzonej przez Korbeta (13) leczenie cyklosporyną przyniosło w przypadkach steroidowrażliwego FSGS 73% całkowitych i 7% częściowych remisji, w sumie pomyślna odpowiedź terapeutyczna w 80%.

Niższą skuteczność wykazała cyklosporyna w steroidopornym FSGS, 29% całkowitych remisji i 22% częściowych remisji, sumarycznie korzystny efekt terapeutyczny u 51%. Odsetki powodzenia terapeutycznego były niższe dla cyklofosfamidu, zwłaszcza pod względem całkowitych remisji, uzyskanych u 51% chorych na steroidowrażliwy i tylko u 17% chorych na steroidooporny FSGS. Ta przewaga cyklosporyny leży u podstaw jej rosnącej popularności w leczeniu FSGS. Dla uniknięcia nawrotów zespołu nerczycowego przedłuża się obecnie terapię FSGS cyklosporyną powyżej roku, stopniowo obniżając dawki do najniższych podtrzymujących remisję.

Obiecujące wstępne wyniki uzyskano w badaniu, w którym do leczenia zespołu nerczycowego na podłożu FSGS zastosowano drugi preparat hamujący kalcyneurynę, tacrolimus w początkowej dawce 0,15 mg/kg/dobę modyfikowanej w zależności stężenia leku we krwi (pożądany zakres 5-10 ng/ml). Tacrolimus podawano przez 12 miesięcy w połączeniu z prednizonem 1 mg/kg/dobę (maksymalna dawka 60 mg/dobę) redukowanym po miesiącu do dawkowania co drugi dzień, z dalszym stopniowym obniżaniem dawki prednizonu do odstawienia po 6 miesiącach. Pełną remisję uzyskano u wszystkich chorych na cyklosporynozależny zespół nerczycowy, poprawę wyrażającą się znamiennym zmniejszeniem białkomoczu, również u wszystkich chorych z wtórną opornością zespołu nerczycowego na cyklosporynę, w tym pełną remisję u 43% chorych. Najsłabsze efekty przyniósł ten program terapeutyczny – zgodnie z oczekiwaniami – w najtrudniejszej sytuacji klinicznej, w pierwotnej oporności na cyklosporynę, w której w 15% wystąpiła całkowita remisja, a w 23% obniżenie białkomoczu do wartości subnerczycowych, w sumie więc i tutaj pozytywny wynik dotyczył 38% chorych (14).

Kolejnym preparatem wprowadzonym w ostatnich latach po doświadczeniach w transplantologii do leczenia zespołu nerczycowego w przebiegu FSGS jest mykofenolan mofetilu. Sposób podawania bywa nieco inny niż u biorców przeszczepu i polega na rozpoczynaniu od niższej dawki 2 x 0,5 g/dobę ze stopniowym dochodzeniem przy dobrej tolerancji do pełnej dawki 2 x 1 g. W nielicznych jeszcze badaniach mykofenolan mofetilu dorównywał cyklosporynie w stabilizacji remisji zespołu nerczycowego, w ograniczaniu częstej nawrotowości nerczycowego białkomoczu i prednizonozależności uzyskanych remisji. Mniejszą skuteczność wykazał natomiast, gdy wprowadzano go jako tzw. terapię ratunkową w przypadkach oporności na prednizon i cyklosporynę (15). Nawet jednak na tym najtrudniejszym polu efekty okazały się zachęcające. W badaniu, którego wyniki ogłosił zespół hiszpański, mykofenolanem mofetilu leczono 22 chorych na FSGS z nerczycowym białkomoczem opornym na prednizon i cyklosporynę. Preparat podawano w dawce 2 g/dobę przy filtracji kłębuszkowej> 60 ml/min i 1,5 g/dobę przy filtracji poniżej tego progu. Okres leczenia wynosił 12 miesięcy. Maksymalną skuteczność podawania mykofenolanu mofetilu obserwowano w przypadkach pozytywnej odpowiedzi po 6 miesiącach. Całkowitą remisję uzyskano u 2 chorych (9%), częściową u 10 chorych (45%). W sumie odsetek całkowitych i częściowych remisji wyniósł 54% (16).