© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2009, s. 782-788
*Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek
Nadmierne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron nie jest zawsze korzystne**
Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system is not always beneficial
Katedra i Klinika Nefrologii Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Więcek
Streszczenie
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa istotną rolę w fizjologicznej regulacji wolemii, gospodarki wodno-elektrolitowej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Poszczególne składowe tego układu mogą uczestniczyć również w patogenezie nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych oraz w patogenezie przewlekłej choroby nerek. W oparciu o liczne badania kliniczne omówiono wpływ leków działających na poszczególne składowe układu RAA, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) i antagoniści receptora angiotensyny II typu 1(sartany) na śmiertelnośc z przyczyn sercowo-naczyniowych i progresję przewlekłych nefropatii. W badaniach tych wykazano istotne korzyści wynikające ze stosowania ACE-I lub sartanów polegające na zmniejszeniu śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie białkomoczu i zwolnienie tempa progresji nefropatii. W pracy omówiono również badania kliniczne, w których zastosowano skojarzone leczenie ACE-I z sartanami, w tym przede wszystkim badanie ONTARGET. Założeniem z tego badania było wykazanie, że podwójna blokada układu RAA może dać większe korzyści niż stosowanie każdego z tych leków w monoterapii. Nie potwierdzono korzyści skojarzonego leczenia inhibitorem konwertazy (ramipryl) z sartanem (telmisartan) nad monoterapią każdym z tych leków u chorych powyżej 55 roku życia, obciążonych ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. U chorych na nadciśnienie tętnicze leczonych ACE-I i sartanem jednocześnie, śmiertelność i liczba powikłań sercowo-naczyniowych była podobna jak u stosujących ramipryl lub telmisartan w monoterapii, natomiast częściej występowały objawy niepożądane i postępowało upośledzenie czynności wydalniczej nerek. Reasumując, u chorych w starszym wieku z istniejącymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi intensywna blokada układu RAA nie jest korzystna. Do ustalenia pozostaje jednak zastosowanie takiego leczenia u chorych młodszych z dużym białkomoczem bez współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego.
Summary
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAA) is of vital importance in the physiological regulation of arterial blood pressure, body fluid and salt balance. The RAA system has an important role in the pathogenesis of hypertension, cardiovascular complication and chronic kidney disease. The inhibition of this system either with an angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) or an angiotensin receptor AT1 blockers (ARB) has been shown in clinical trails to be beneficial for cardiovascular and renal protection. Dual blockade therapy of the RAA system (ACE-I and ARB) seems to have some benefit on blood pressure reduction, proteinuria and morbidity and mortality. However the results of recently published ONTARGET study has shown that ARB such as telmisartan is as effective as the ACE-I ramipril in preventing cardiovascular events in high risk patients. The combination of the two drugs has not shown benefits in reduction mortality and prevention cardiovascular events compared to monotherapy, but might also lead to more frequent adverse events and worsened major renal outcomes.
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa u człowieka kluczową rolę w fizjologicznej regulacji wolemii i gospodarki wodno-elektrolitowej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Poszczególne składowe tego układu mogą jednak uczestniczyć w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz zależnych od nadciśnienia zmian narządowych, takich jak przebudowa ściany naczyniowej i mięśnia sercowego, miażdżyca naczyń, włóknienie mięśnia sercowego i miąższu nerkowego. Pierwszym ogniwem tego układu jest renina – enzym proteolityczny wytwarzany i magazynowany w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek, wyizolowany z tkanki nerkowej po raz pierwszy w 1898 r.
Renina powstaje z preproreniny, przez przemianę do proreniny i następnie do reniny, a wytwarzanie tego enzymu jest pobudzane przez obniżenie ciśnienia w obrębie naczynia doprowadzającego krew do kłębuszka nerkowego, zmniejszenie ładunku sodu docierającego do komórek plamki gęstej zlokalizowanej w ścianie cewki dystalnej oraz pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych komórek aparatu przykłębuszkowego (1, 2). Dotychczas sądzono, że prorenina nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Ostatnio wykazano jednak, że poprzez swój receptor prorenina (niezależnie od angiotensyny II) może uczestniczyć w procesie włóknienia nerek i patogenezie przewlekłej choroby nerek, zwłaszcza cukrzycowej choroby nerek (3).
Uwolniona do krążenia systemowego renina odszczepia od angiotensynogenu dekapeptyd – angiotensynę I, która jest przekształcana przez enzym konwertujący 1(ACE) do aktywnego biologicznie oktapeptydu, tj. angiotensyny II (Ang 1-8). W ostatnich latach poznano również dokładniej inne szlaki przemiany peptydów angiotensynowych. Angiotensyna II może powstawać również szlakiem alternatywnym, w którym ACE zastępują inne enzymy proteolityczne, głównie chymaza (ryc. 1). Z angiotensynogenu przy udziale enzymu konwertującego typu 2 (ACE-2) powstają również inne angiotensyny – m.in. angiotensyna 1-9, 1-7 i 1-5 o działaniu przeciwstawnym do angiotensyny II. Ustalono też, że Angiotensyna 1-7 wywiera działanie antyproliferacyjne i wazodylatacyjne poprzez wpływ na specyficzny receptor (tzw. masR receptor) (4). Angiotensyna II wywiera swoje działanie poprzez wpływ na dwa typy receptorów błonowych AT1 i AT2. Pobudzenie receptora AT1 powoduje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi oraz nasilenie procesów włóknienia w różnych narządach.
Ryc. 1. Układ renina-angiotensyna.
Angiotensyna wytwarzana jest w wielu tkankach, w tym w śródbłonku, mózgu, sercu i korze nadnerczy. Angiotensyna II zarówno wytwarzana w nerkach i uwalniana do krążenia systemowego, jak i wytwarzana in situ w wielu tkankach, wywiera niekorzystne działanie na śródbłonek naczyniowy oraz mięsień sercowy. Powoduje dysfunkcję śródbłonka, nasilenie stresu oksydacyjnego, przyczynia się do pęknięcia blaszki miażdżycowej. Przyspiesza też apoptozę komórek mięśnia sercowego, nasila przebudowę i proces włóknienia. Ponadto angiotensyna II powoduje proliferację komórek mezangium w kłębuszkach nerkowych, zwiększa aktywność czynników wzrostowych w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do ich włóknienia oraz przyczynia się do zwiększenia insulinooporności tkankowej (5).
Aldosteron jest ostatnim ogniwem układu renina-angiotensyna. Hormon ten jest wytwarzany głównie przez warstwę kłębuszkowatą nadnerczy, pod wpływem stymulacji przez angiotensynę II oraz podwyższone stężenie jonów potasowych w osoczu. Aldosteron nasila wchłanianie zwrotne sodu w cewce nerkowej dalszej, jednocześnie zwiększając wydalanie potasu i jonów wodorowych do światła cewki, a ponadto pobudza tworzenie wolnych rodników tlenowych, hamuje fibrynolizę, nasila włóknienie ściany naczyniowej oraz przerost mięśnia sercowego i tkanki śródmiąższowej nerek (1, 5).
W ostatnich latach dokonał się wielki postęp w zakresie hamowania aktywności układu RAA poprzez stosowanie leków wpływających na różne ogniwa tego układu (ryc. 1). Możliwe jest hamowanie aktywności reninowej osocza i tym samym powstawanie angiotensyny I, hamowanie przekształcania angiotensyny I do angiotensyny II (inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE-I)), działanie antagonistyczne w stosunku do receptora dla angiotensyny II typu 1 (sartany) oraz receptora mineralokortykoidowego. Hamowanie aktywności różnych ogniw układu RAA jest szeroko wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek.
Zgodnie z ostatnimi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) z 2007 r., jak i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2008 r., zarówno ACE-I, jak i sartany, zaliczane są do głównych grup leków stosowanych przy rozpoczynaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego (6, 7). Przydatność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego dla ACE-I wykazano w licznych badaniach. Jednym z największych było badanie ALHAT, w którym uczestniczyło ponad 33 tysiące chorych na nadciśnienia tętnicze. W badaniu tym wykazano, że stopień obniżenia ciśnienia tętniczego krwi u leczonych lizinoprylem był taki, jak u leczonych chlortalidonem i amlodypiną, a skuteczność wszystkich trzech leków w zapobieganiu epizodom sercowo-naczyniowym była porównywalna (8). Korzyści wynikające ze stosowania ACE-I wykazano zwłaszcza u chorych obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. I tak, w badaniu HOPE wykazano, że u osób z chorobą wieńcową 5-letnie leczenie ramiprylem znacznie zmniejszyło częstość zgonów, zawału serca oraz udarów mózgu (9). Podobnie w badaniu EUROPA leczenie peryndoprylem powodowało zmniejszenie ryzyka zgonu i powikłań sercowo-naczyniowych o 20% u chorych ze stabilną chorobą wieńcową (10).
Metaanaliza opracowana przez Dagenaisa i wsp. wykazała istotne zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów i udarów mózgowych u chorych ze skurczową niewydolnością serca leczonych ACE-I (11). Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) wykazują też działanie nefroprotekcyjne, co zostało wykazane w wielu badaniach klinicznych. W badaniu REIN wykazano istotne zwolnienie progresji nefropatii niecukrzycowej przebiegającej z białkomoczem u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo (12). Również w badaniu AIPRI, w którym uczestniczyło 583 chorych z niecukrzycową chorobą nerek stwierdzono istotne zwolnienie progresji nefropatii w grupie leczonej benazeprilem w porównaniu do placebo (13). Inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami z wyboru u chorych na nadciśnienie tętnicze w przebiegu przewlekłych glomerulopatii, zwłaszcza z towarzyszącym znacznym białkomoczem.
Alternatywne szlaki przemiany angiotensyny I w angiotensynę II, które nie są hamowane przez ACE-I stanowią potencjalne ograniczenie skuteczności długotrwałego stosowania tych leków. Ponadto suchy kaszel, który jest stosunkowo częstym działaniem niepożądanym ACE-I, uniemożliwia przewlekłe stosowanie tych leków u niektórych chorych.
Sartany należą obok ACE-I do podstawowych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze. Korzystny wpływ sartanów, polegający na zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze, wykazano w wielu badaniach klinicznych. W badaniu LIFE, u ponad 9000 chorych na nadciśnienie tętnicze z elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory, leczenie lozartanem zmniejszyło o 13% ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a o 25% ryzyko udaru mózgowego w porównaniu z leczeniem przeciwnadciśnieniowym opartym na beta-adrenolityku (14). Sartany wykazują też działanie nefroprotekcyjne i dlatego znalazły zastosowanie w leczeniu nefropatii cukrzycowej, innych glomerulopatii przebiegających z białkomoczem oraz glomerulopatii bez dużego białkomoczu (np. nafropatii typu IgA). Wskazania o stosowania antagonistów receptora AT1 angiotensyny II i ACE-I u chorych na nadciśnienie tętnicze przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Sytuacje kliniczne u chorych na nadciśnienie tętnicze skłaniające do zastosowania określonych klas leków blokujących układ RAA (6).
| ACE-I |
Sartany |
| Niewydolność serca |
Niewydolność serca |
| Dysfunkcja lewej komory |
Przebyty zawał serca |
| Przebyty zawał serca |
Nefropatia cukrzycowa |
| Nefropatia cukrzycowa |
Białkomocz lub mikroalbuminuria |
| Nefropatia niecukrzycowa |
Przerost lewej komory |
| Przerost lewej komory |
Migotanie przedsionków |
| Miażdżyca tętnic szyjnych |
Zespół metaboliczny |
| Białkomocz lub mikroalbuminuria |
Niemożność stosowania ACE-I z powodu kaszlu |
| Zespół metaboliczny |
|
| Migotanie przedsionków |
|
Uwzględniając fakt, że stosowanie ACE-I nie umożliwia długotrwałej eliminacji wytwarzania angiotensyny II, głównie z powodu możliwości powstawania angiotensyny II szlakami alternatywnymi przy udziale chymazy lub innych enzymów, istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym skojarzenie ACE-I i sartanów mogłoby być bardziej skuteczne niż stosowanie jednego z wymienionych leków. Stosowanie terapii skojarzonej zapewnia pełniejszą blokadę układu RAA niż monoterapia.W przypadku stosowania ACE-I uruchamia się alternatywny (chymazowy) szlak tworzenia angiotensyny II, a więc korzystne jest jednoczesne zastosowanie sartanu. Z drugiej strony, oddziaływanie sartanów na receptor AT1 może być niweczone przez duże stężenia angiotensyny, czemu zapobiega równoczesne stosowanie ACE-I. Ponadto skojarzone leczenie powoduje większe działanie wazodylatacyjne ze względu na większe stężenie bradykininy (15). W tabeli 2 przedstawiono korzyści i objawy niepożądane skojarzonego leczenia ACE-I i sartanami.
Tabela 2.Korzystne i niekorzystne skutki skojarzonego leczenia inhibitorami enzymu konwertującego(ACE-I) oraz sartanami (15).
| Korzystne działanie ACE-I |
Korzystne działanie sartanów |
| Hamowanie uwalniania reniny na skutek obniżenia stężenia angiotensyny II |
Całkowita blokada receptora AT1 |
| Mniejsza stymulacja receptorów AT2 |
Wazodylatacja w wyniku pobudzenia receptorów AT2 |
| Bezpośredni, niezależny od hamowania układu RAA, korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy |
Uniemożliwienie wystąpienia "zjawiska uniku" |
| Niekorzystne działanie ACE-I |
Niekorzystne działanie sartanów |
| Wytwarzanie angiotensyny II przy udziale innych enzymów |
Podwyższenie stężenia angiotensyny II |
| Niewielki wpływ na aktywność wewnątrznerkowego układu RAA |
Podwyższenie aktywności reninowej osocza |
| Hamowanie tworzenia angiotensyny 1-7, która częściowo antagonizuje działanie angiotensyny II |
Pobudzenie receptora AT2 przez angiotensynę II (nasilenie apoptozy, działanie prozapalne) |
|
Metabolizm angiotensyny II przy udziale innych peptydaz i powstawanie bioaktywnych peptydów |
|
Obniżenie ciśnienia tętniczego na skutek wazodylatacji, w wyniku pobudzenia receptorów AT2, co może utrudnić podanie leku w pełnej dawce |
Podstawy teoretyczne pozwalały sądzić, że jednoczesne stosowanie ACE-I i sartanów zapewni chorym lepszą ochronę przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz skuteczniejszą nefroprotekcję w porównaniu do monoterapii. Badania kliniczne, w których porównywano leczenie skojarzone ACE-I i sartanami z monoterapią jednym z tych leków nie dały jednoznacznych wyników. W badaniu ValHeFT przeprowadzonym u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w grupie leczonych walsartanem w połączeniu z inhibitorem konwertazy stwierdzono znamiennie rzadsze występowanie złożonego punktu końcowego (śmiertelność, chorobowość) w porównaniu do grupy leczonych jedynie inhibitorem konwertazy. Częstość zgonów była podobna w obu grupach (16). Różnicę tę należy wiązać z mniejszą częstością hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych stosujących leczenie skojarzone. Badanie CHARM-Added, w którym uczestniczyli chorzy z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością lewej komory, stosowanie kandesartanu w skojarzeniu z ACE-I znamiennie zmniejszyło częstość zgonów z powodów sercowo-naczyniowych oraz częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu inhibitorem konwertazy (17). Natomiast w badaniu VALIANT, w którym uczestniczyli chorzy z niewydolnością serca powstałą w następstwie świeżego zawału mięśnia sercowego, nie wykazano, aby leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem było skuteczniejsze od leczenia samym kaptoprylem w zmniejszaniu całkowitej umieralności. Leczenie skojarzone ACE-I oraz sartanem znacznie częściej powodowało jednak różne działania niepożądane (18), co potwierdzono również w metaanalizie (19).
Od kilku lat w piśmiennictwie nefrologicznym toczy się dyskusja, czy łączne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów może przynieść korzyści chorym z nefropatiami przebiegającymi z dużym białkomoczem. W badaniu CALM u chorych z cukrzycową chorobą nerek (20) oraz w badaniu COOPERATE (21) u chorych z nefropatiami niecukrzycowymi przebiegającymi ze znacznym białkomoczem wykazano zmniejszenie białkomoczu u chorych stosujących leki z obu grup łącznie. Badanie COOPERATE zostało poddane bardzo ostrej krytyce ze względu na zastosowaną metodologię, co w istotny sposób wpłynęło na wiarygodność wyników tego badania (22). Obecnie nie zaleca się cytowania wyników badania COOPERATE ani też włączenia tego badania do metaanaliz (22). Badanie CALM II, opublikowane 5 lat po przedstawieniu wyników badania CALM, nie potwierdziło przewagi stosowania lizynoprylu łącznie z kandersantanem nad stosowaniem każdego z tych leków osobno u chorych z cukrzycową chorobą nerek (23). Badania nad wpływem podwójnej blokady układu RAA u chorych z nefropatiami podsumowano w kilku metaanalizach. I tak, metaanaliza Kunza i wsp. (24) wykazała znamienne zmniejszenie białkomoczu u chorych z glomerulopatiami otrzymujących leczenie skojarzone ACE-I i sartanami w porównaniu do monoterapii. Nie wykazano istotnego wpływu zastosowanego leczenia na przesączanie kłębuszkowe, lecz częściej występowała u chorych hiperkaliemia, co niekorzystnie wpływało na bezpieczeństwo takiego leczenia.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Szczepańska-Sadowska E, Cudnoch-Jędrzejewska A: Układ renina-angiotensyna-aldosteron główny układ hormonalny w rozwoju nadciśnienia tętniczego. [W:] Nadciśnienie tętnicze. Red.: Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajderman M. Kraków, Medycyna Praktyczna, wyd. II, 2007.
2. Kokot F, Hyla-Klekot L: Układ reninowo-angiotensynowo-aldosteronowy wczoraj i dziś. Nefrol Dial Polska 2008; 12, 181-185.
3. Santos RAS, Ferreira AJ, Simones eSilva AC: Recent advances in the angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin (1-7) – Mas axis. Exp Physiol 2009; 93, 519-527.
4. Batenburg WW, Danser AHJ: The (pro)renin receptor: A new addition to the renin-angiotensin system? Eur J Pharmacol 2008; 585, 320-324.
5. Velez JCQ: The importance of intrarenal renin-angiotensin system, Nature Clinical Practice Nephrology 2009; 5, 89-100.
6. Mancia G et al.: 2007 Guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
7. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2008 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce, Nadciśnienie Tętnicze 2008, 12: Suplement C.
8. The ALLHAT Officer and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
9. Yusuf S et al.: Effect an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
10. Fox KM: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised double-blind, placebo controlled multicentre trial (EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
11. Dagenais G et al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors in stable vascular diseases withiout left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006; 368: 581-88.
12. Ruggeneneti P et al.: Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemilogici in Nefrologia (GISSEN). Ramipril eficacy in Nephropathy. Lancet 1998; 352: 1252-1256.
13. Maschio G et al.: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group N Engl J Med 1996; 334: 939-945 9.
14. Dahlof B et al.: LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE) a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
15. Arici M, Erdem Y: Dual blocade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: update. Am J Kidney Dis 2009; 53, 332-345.
16. Cohn JN, Tognoni GA: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.
17. McMurray JN et al.: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting anzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 1003; 362: 767-771.
18. Pfeffer M et al.: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906.
19. Lakhdar R, Al.-Mallah MH, Lanfear DE: Safety and tolerability of angiotensin-converting enzyme inhibitor versus the combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker in patients with left ventricular sysfunction: a systematic review ana meta-analysis of randomized trials. J Card Fail 2008; 14: 181-188.
20. Mogensen CE et al.: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440-1444.
21. Nakao N et al.: Combination treatment of angiotensin-II blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 117-124.
22. Kunz R et al.: The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet 2008; 371: 1575.
23. Andersen NH et al.: Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 273-277.
24. Kunz R et al.: Metaanalysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal diserase. Ann Intern Med 2008; 148: 30-48.
25. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients et high risk for vascular event. N Engl J Med 2008; 358: 1547-1559.
26. Cairns JA: Inhibitory konwertay angiotensyny i blokery receptora angiotensynowego w kardiologii prewencyjnej – który lek stosować i czego oczekiwać w świetle badania ONTARGET. Medycyna Praktyczna 2008; 6: 15-21.
27. Teo KK: Blokery receptora angiotensynowego w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych – czy są równie skuteczne jak inhibitory ACE? Medycyna Praktyczna 2009; 1: 20-25.
28. Mann JEF et al.: On behalf of the ONTARGET onvestigators: Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-553.
29. Epstein M: Re-examining RAS-bloking treatment regimens for abrogating progression of chronic kidney disease. Nature Clinical Practice Nephrology 2009; 5: 12-13.
30. Nonoguchi H et al.: Renal outcomes in the ONTARGET study. Lancet 2008; 372: 2019.
31. Department of Veterans Afairs: Va NEPHRON-D Study (CSP#565). http://clinicaltrials.gov./ct2/
