Przeszczepianie nerek stało się powszechną metodą leczenia nieodwracalnej ich niewydolności. Transplantacja jest najlepszą metodą leczenia nerkozastępczego, gdyż przedłuża życie, poprawia jego jakość, a dodatkowo jej koszty są niższe niż przewlekłej dializoterapii. Dynamiczny rozwój medycyny transplantacyjnej, szybki postęp w immunologii transplantacyjnej, technikach chirurgicznych, wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych, monitorowanie funkcji przeszczepu, wykrywanie i leczenie powikłań przyczyniły się do poprawy wyników przeszczepiania nerek, zwłaszcza tych wczesnych. Roczne przeżycie przeszczepu wynosi obecnie 95%. Natomiast odległe wyniki przeżycia pacjentów i przeszczepu są nadal niezadowalające. Jako jedną z głównych przyczyn utraty nerki przeszczepionej wymienia się zgon biorcy z czynnym przeszczepem.

Obok powikłań sercowo-naczyniowych i zakażeń, nowotwory stanowią narastającą przyczynę śmiertelności w tej populacji chorych. Ze względu na starzenie się populacji, wydłużone przeżycie po transplantacji, stosowane silne leczenie immunosupresyjne, należy oczekiwać wzrostu zapadalności na nowotwory, stąd konieczne jest poznanie czynników ryzyka, wczesna diagnostyka i monitorowanie biorców, profilaktyka i leczenie.

Wczesne doniesienia o występowaniu nowotworów u biorców nerki pochodzą z 1965 roku. Israel Penn po raz pierwszy w 1969 roku opublikował 5 przypadków chłoniaka u żywych biorców nerki. Utworzył on światowy rejestr guzów po przeszczepieniu narządów – CTTR ( Cincinnati Transplant Tumor Registry) nazywany obecnie jego imieniem. Częstość występowania nowotworów po transplantacji nerki wynosi od 2,3% do 31%. Śmiertelność z powodu nowotworów waha się od 9% do15% w zależności od badanych populacji. Nowotwory zazwyczaj rozwijają się de novo, rzadziej jest to nawrót choroby przebytej przed przeszczepieniem, sporadycznie ma miejsce transmisja nowotworu z narządem dawcy. Dane epidemiologiczne wykazują, że nowotwory u biorców nerki występują 3-5 razy częściej niż w dobranej wiekowo populacji ogólnej (Australia RR- 3,3; Kanada RR- 2,5; Belgia- RR 3,6; Szwecja- RR 3,9). Częstość występowania nowotworu po transplantacji nerki jest taka, jak w populacji ogólnej o 20-30 lat starszej (1). Do nowotworów de novo, które ze zwiększoną częstością występują u biorców przeszczepu nerkowego, należą: raki skóry (40% wszystkich nowotworów), chłoniaki nieziarnicze (17%), mięsak Kaposiego (5%), rak szyjki macicy in situ (9%), raki odbytu i sromu (2,5%), pierwotny rak wątroby (3%), rak nerki własnej (3,5%). W porównaniu z populacją ogólną nowotwory po transplantacji rozwijają się w młodszym wieku, mają bardziej agresywny przebieg, częściej występują nowotwory mnogie (2, 3). Analiza 35 765 biorców nerki w USA (1995-2001) wykazała częstość rozwoju nowotworów innych niż raki skóry po 3 latach od transplantacji 7,5%, a raków skóry 7,4% (4). U badanych biorców częstość nowotworów była wyższa niż w populacji ogólnej, również w odniesieniu do chorych dializowanych oczekujących na transplantację, niektóre nowotwory występowały ze zwiększoną częstością: raki skóry, czerniak, mięsak Kaposiego, chłoniaki nieziarnicze i rak nerki. Rokowanie biorców z nowotworem jest złe, według danych rejestru ANZDATA, 5-cio letnie przeżycie pacjentów z każdym nowotworem wynosi 10%, tylko 50% chorych z PTLD przeżywa rok od rozpoznania. Pacjenci z rakiem jelita grubego lub sutka mają gorsze przeżycia niż w populacji ogólnej.

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworu po transplantacji nerki możemy podzielić na tradycyjne, występujące w populacji ogólnej, takie jak wiek, płeć, rasa, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, nadużywanie środków analgetycznych, palenie papierosów, uwarunkowania genetyczne, środowiskowe i geograficzne oraz związane z transplantacją, takie jak leczenie immunosupresyjne, zaburzona odpowiedź układu immunologicznego, przewlekłe zakażenia wirusowe, przewlekła choroba nerek. W leczeniu immunosupresyjnym rolę odgrywa czas leczenia, dawki i ekspozycja na leki, liczba podawanych leków, rodzaj stosowanych leków, wreszcie leczenie immunosupresyjne przed transplantacją. Terapia cyklofosfamidem choroby nerek lub nadużywanie leków analgetycznych związane jest z większą czystością występowania nowotworów dróg moczowych.

Analiza rejestru ANZDATA obejmującego 15 183 biorców (1963-2004), u których 1642 (10,4%) rozwinął się nowotwór wykazała, że czynnikami ryzyka były: wiek powyżej 35 roku życia zarówno u płci męskiej, jak i żeńskiej, rasa biała, przebyty nowotwór, niecukrzycowa przyczyna przewlekłej choroby nerek.

Ponadto rozwój nowotworów związany jest z dłuższym czasem dializoterapii i dłuższą ekspozycją na immunosupresję, czyli częstość nowotworów wzrasta w miarę upływu czasu po transplantacji i po 10 latach wynosi 20%, a po 30 latach może wynieść 40% nowotworów innych niż raki skóry (5). W analizie Kasiske i wsp. czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów były starszy wiek, płeć męska, cukrzyca jako przyczyna choroby nerek, wyjściowy schemat immunosupresji nie miał wpływu na rozwój nowotworów innych niż skóra.

Wyleczona choroba nowotworowa nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji, zalecany jest 2-5-letni okres karencji po skutecznym wyleczeniu nowotworu. Nawrót sięga jednak 21% przebytych przed transplantacją nowotworów. W ciągu pierwszych 2 lat po transplantacji ma miejsce 54% nawrotów, pomiędzy drugim a piątym rokiem – 33%, a po upływie 5 lat 13% wszystkich nawrotów. Najczęściej nawraca:objawowy rak nerki, mięsaki, czerniak, szpiczak mnogi i raki pęcherza moczowego. Ryzyko nawrotu raka sutka, prostaty i jelita grubego jest niewielkie. Czas oczekiwania trwający aż 5 lat jest często przyczyną zgonów tych pacjentów z innych przyczyn niż choroba nowotworowa, najczęściej z przyczyn sercowo-naczyniowych (2).

Ryzyko przeniesienia nowotworu od dawcy z wywiadem nowotworowym wynosi od 0,017% do 0,2%. Ostatnio opublikowane dane Narodowego Rejestru Dawców z Ryzykiem Nowotworu prowadzonego od 2002 roku we Włoszech, obejmujące dawców z wywiadem nowotworowym lub stwierdzonym nowotworem w trakcie rutynowych badań przed pobraniem narządów albo w czasie autopsji, wykazały u 108 biorców od 59 dawców rozwój nowotworów skóry w dwóch przypadkach (0,002%) (6). Dawca z nowotworem powinien być bezwzględnie dyskwalifikowany.W sytuacji niedoboru narządów do transplantacji, niektóre ośrodki akceptują dawców z nowotworami CNS. Ryzyko jest niewielkie, ale rośnie w przypadku dużych rozmiarów guza, połączeń komorowo-systemowych, przebytej kraniotomii, chemioterapii lub radioterapii. Przeniesienie nierozpoznanego nowotworu u dawcy wynosi 1% do 1,3%. Zwraca się szczególną uwagę na dokładne badanie w kierunku nowotworu żywego dawcy (7).

Immunosupresja powoduje zaburzenia immunoregulacji. Hamowanie aloreaktywności limfocytów w stosunku do przeszczepu ogranicza kontrolę nad całym układem immunologicznym. Przewlekła stymulacja antygenami przeszczepu także zaburza funkcje układu odpornościowego. U osób z małą liczbą niezgodności z dawcą w układzie HLA rzadziej rozwija się nowotwór (5). Pośrednio immunosupresja sprzyja przewlekłym zakażeniom wirusami potencjalnie onkogennymi. Leki mogą także wpływać bezpośrednio na procesy nowotworzenia.

Cyklosporyna A (CsA) zwiększa ekspresję TGFβ, która promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów. W badaniach doświadczalnych in vitro wykazano bezpośrednie onkogenne działanie CsA w mechanizmie zależnym od TGFβ, powodującym zmiany komórek do inwazyjnego fenotypu. Stwierdzono również, że CsA wywołuje progresję guzów u myszy z niedoborami odporności, co wskazuje na mechanizm niezależny od układu odpornościowego gospodarza, a był on hamowany przez blokadę TGFβ. Badania na myszach wykazały także, że CsA sprzyja angiogenezie poprzez zwiększoną ekspresję VEGF. CsA wpływa również na aktywność IL-6, cytokiny, która odgrywa rolę w proliferacji limfocytów B zakażonych EBV i rozwoju PTLD. Z kolei hamując MDR w komórkach rakowych, CsA może hamować wzrost guza. Mechanizm działania takrolimusa (Tak), mimo braku podobieństwa strukturalnego, jest podobny do CsA. W badaniach doświadczalnych. Tak podobnie jak CsA, zwiększał ekspresję TGFβ in vitro i in vivo oraz promował przerzuty raka nerki zarówno u immunokompetentnych, jak i z niedoborami odporności myszy.

Azatiopryna (Aza) hamuje syntezę puryn, interferuje z syntezą i metabolizmem RNA i DNA. Aza powoduje karcynogenezę na poziomie DNA, gdyż hamuje naprawę nici DNA.

Kwas mykofenolowy (MPA), którego prekursorami są mykofenolan mofetilu (MMF) i mykofenolan sodu (MPS), jest specyficznym, silnym, niekompetycyjnym, odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie zasad purynowych de novo w limfocytach T i B. MPA hamuje proliferację limfocytów, powodując delecję wewnątrzkomórkowej puli GTP (guanozynotrójfosforan). Poza działaniem immunosupresyjnym MPA hamuje glikację molekuł adhezyjnych pośredniczących w wiązaniu aktywnych limfocytów T do komórek śródbłonka, wywiera też działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich i mezangium poprzez hamowanie syntazy NO, indukuje również apoptozę aktywowanych limfocytów T. MMF działa antyproliferacyjnie zarówno in vivo, jak i in vitro. Efekt przeciwnowotworowy MMF może być także związany z hamowaniem molekuł adhezyjnych i przez co z ograniczaniem rozsiewu guza (8).

Przeciwciała poliklonalne – surowica antylimfocytarna oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD3, powodujące deplecję limfocytów T, sprzyjają rozwojowi PTLD i raków skóry.

Przeciwciała monoklonalne anty-CD25 (basiliximab, daclizumab) nie zwiększają ryzyka nowotworów, hamują receptor dla IL2 na aktywowanych limfocytach T, zmniejszając ich pulę, ale nie zmieniając całkowitej liczby limfocytów.

Inhibitory sygnału proliferacji (inhibitory mTOR) wywierają zarówno efekt immunosupresyjny, jak i przeciwnowotworowy. Mechanizm działania polega na wiązaniu się sirolimusa/everolimusa z białkiem wiążącym, immunofiliną FKBP-12. Kompleks sirolimus/FKBP12 hamuje białko docelowe dla rapamycyny mTOR ( target of rapamycin). mTOR odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji wielu komórek, ale przede wszystkim limfocytów, śródbłonków i guzów. Inhibitory mTOR mają potencjał hamowania wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów, włączonych w istotne życiowe funkcje, takie jak podziały komórkowe, aktywacja limfocytów T, produkcja czynników wzrostu. PSI hamują przekazywanie sygnałów przez mTOR, kluczową molekułę na szlaku PI3K – kinazy 3 fosfatydyloinozytolu. Szlak ten jest konstytutywnie aktywowany w wielu guzach. mTOR jest 289kD kinazą serynowo-treoninową powstającą na szlaku 3-kinazy PI3K/AKT (kinaza białkowa B). Fosforylacja PI3K/AKT indukowana jest przez wiele czynników; EGF, VEGF, integryny, białka G. Czynnikami efektorowymi mTOR są kinaza białkowa 70S6 i4E-binding protein 1. W odpowiedzi na stymulujące proliferację różne czynniki wzrostu i hormony p70S6K i 4E-BP1 ulegają fosforylacji i aktywują translację mRNA. Hamowanie mTOR zaburza aktywność kinazy p70 i tym samym translację swoistych mRNA niezbędnych do przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 do S. mTOR odgrywa także rolę regulacji białek cyklu komórkowego cykliny D1 i c-myc oraz hamuje aktywator transkrypcji STAT3. Poza bezpośrednim wpływem na wzrost komórek guza inhibitory mTOR działają na HIF-1α i VEGF. Zaburzenie sygnału HIF w komórkach śródbłonka zmniejsza produkcję VEGF i upośledza angiogenezę. Rapamycyna hamuje także ekspresję TGFβ. Potencjalny efekt przeciwnowotworowy PSI obejmuje: zmniejszenie o 15%-20% syntezy białek, pobudzenie apoptozy, hamowanie aktywacji limfocytów T, ograniczanie migracji i inwazji komórek, zmniejszenie ekspresji czynników wzrostu. W wielu badaniach eksperymentalnych wykazano przeciwnowotworowy efekt sirolimusa. W doświadczeniach na myszach rapamycyna hamowała wzrost guza i powstawanie przerzutów, wpływając na angiogenezę poprzez hamowanie śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i ograniczanie odpowiedzi komórek śródbłonka na stymulację przez VEGF (9, 10). Efekt immunosupresyjny PSI polega na hamowaniu sygnału 3 odpowiedzi immunologicznej – proliferacji limfocytów stymulowanej przez IL2.

Wstępne doniesienia literaturowe wykazują mniejszą częstość występowania nowotworów u chorych leczonych sirolimusem, jak również regresję mięsaka Kaposiego lub PTLD po konwersji leczenia na inhibitory mTOR. Inhibitory mTOR wśród leków immunosupresyjnych cechują się unikalnym podwójnym działaniem, gdyż z jednej strony hamują reakcję na antygeny przeszczepu, a z drugiej mają efekt przeciwnowotworowy, co pozwala na regresję nowotworu przy zachowanym pełnym efekcie immunosupresyjnym. Analog CCI-779 (temisirolimus) znajduje się w trakcie badań klinicznych w onkologii u chorych z rakiem nerki (11).

Wczesne dane CTTR z 1988 roku wykazywały większą częstość występowania raków skóry u pacjentów leczonych azatiopryną w porównaniu z CsA (40% vs 22%), natomiast leczenie CsA było związane z większą zapadalnością na raki nerki, chłoniaki i mięsaka Kaposiego w porównaniu z Aza. W erze cyklosporynowej, tzn. w ostatniej dekadzie ubiegłego wieku, częstość występowania nowotworów u biorców leczonych CsA (10,2-14,3%) była większa w porównaniu z biorcami otrzymującymi Aza obserwowanymi tak samo długo (4,5-5,8%) (12).

Webster w przeprowadzonej metaanalizie i meta-regresji 30 randomizowanych badań (4102 pacjentów) porównujących schematy zawierające CsA z leczonymi takrolimusem nie wykazała różnic w rozwoju nowotworów w ciągu 5 lat po transplantacji (13).

Ostatnio dla oceny roli takrolimusu w powstawaniu nowotworów Cowlrick i wsp. przeprowadzili 3-letnią analizę 5 prospektywnych badań wieloośrodkowych europejskich z zastosowaniem takrolimusu w podstawowym schemacie immunosupresji chociaż w jednym ramieniu próby klinicznej. Wśród 2435 biorców leczonych takrolimusem w skojarzeniu z GS, Aza lub MMF nowotwór rozwinął się po roku 1,36%, po 2 latach 2,55%, po 3 latach 3,4% biorców. Raki skóry stanowiły 37,3% wszystkich nowotworów, chłoniaki –15,7%, inne – 47%. Nowotwory inne niż skóry rozwijały się już w pierwszym roku po przeszczepieniu, a raki skóry z częstością wzrastającą w miarę upływu czasu po transplantacji. Z podsumowania wynika, że częstość nowotworów u biorców leczonych takrolimusem jest niska, ale rosnąca w czasie, co jest zgodne z innymi doniesieniami literaturowymi (14).

Rolę MMF w rozwoju nowotworów oceniano w prospektywnym obserwacyjnym badaniu u 6751 biorców nerki otrzymujących MMF i dobranych w tej samie liczbie biorców nie leczonych MMF. Dane oparto na dwóch rejestrach OPTN/UNOS i CTS. Czas obserwacji wynosił 3 lata. Nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaków ani innych nowotworów u leczonych MMF. W obu rejestrach MMF wykazywał tendencję w kierunku mniejszej częstości nowotworów innych niż Chłoniami, RR odpowiednio 0,86 (UNOS) i 0,79 (CTS). W rejestrze CTS czas do rozwoju nowotworu niechłoniakowego był dłuższy u osób leczonych MMF (15).

Webster w metaanalizie 34 badań randomizowanych z zastosowaniem mTOR jako podstawowej immunosupresji w sytuacji konwersji z CNI lub antymetabolitów, lub w skojarzeniu z CNI w różnych dawkach nie wykazała różnic w częstości występowania nowotworów u biorców nerki pomiędzy poszczególnymi schematami immunosupresji (16).