Cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną, rozwijającą się u osób predysponowanych genetycznie, u których pod wpływem różnych czynników środowiskowych dochodzi do zapoczątkowania procesów autoimmunizacyjnych, co prowadzi do zniszczenia komórek β wysp trzustki (1). Proces autoimmunizacyjny zapoczątkowany jest zwykle jakiś czas (nawet wiele miesięcy) przed ujawnieniem się choroby, a objawy kliniczne pojawiają się, gdy zniszczeniu ulega 70-80% komórek β wysp trzustki. Bezobjawowy przebieg tego procesu uniemożliwia często podjęcie próby wczesnej interwencji mającej na celu zahamowanie autoagresji. Podejmowane dotychczas próby prewencji wtórnej nie znalazły zastosowania w praktyce klinicznej.

Na cukrzycę choruje obecnie na świecie około 200 milionów osób. Chorzy na cukrzycę typu 1 stanowią około 10% wszystkich chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Zapadalność na cukrzycę typu 1 stale rośnie. Najwyższą odnotowuje się w Skandynawii, na Sardynii, w Wielkiej Brytanii, Austrii oraz Nowej Zelandii (2).

W Polsce na cukrzycę typu 1 choruje około 150 tys. osób. Należymy do krajów o średniej zapadalności na cukrzycę typu 1, ale w ciągu ostatnich lat obserwuje się dużą dynamikę wzrostu zapadalności (największą w grupie wiekowej od 0-4 r.ż. i 5-9 r.ż.), szczególnie w miejskich regionach uprzemysłowionych (3). Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w diagnostyce i leczeniu tej choroby, cukrzyca typu 1 jest nadal ważną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek, utraty wzroku, nieurazowej amputacji kończyn oraz przedwczesnej śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (2).

W klasyfikacji etiopatogenetycznej cukrzycy wyróżniono 2 podtypy cukrzycy typu 1. Typ 1A jest chorobą o podłożu autoimmunizacyjnym. W typie 1B, zwanym też cukrzycą typu 1 idiopatyczną, stwierdzany jest znaczny niedobór insuliny, bez ewidentnych cech procesu autoimmunizacyjnego niszczącego komórki β wysp trzustki. Wśród chorych rasy kaukaskiej dominuje typ 1A cukrzycy typu 1 (1).

Rola czynników genetycznych w patogenezie cukrzycy typu 1 nie jest do końca poznana. W populacji ogólnej ryzyko zachorowania wynosi około 0,4% i wzrasta do ponad 1%, jeśli na cukrzycę typu 1 choruje matka, i powyżej 3%, jeśli choruje ojciec, natomiast w przypadku występowania cukrzycy u rodzeństwa wynosi 6%. U bliźniąt jednojajowych ryzyko zależy od wieku zachorowania bliźniaka i wynosi około 38%, jeśli wiek zachorowania był poniżej 24 r.ż., natomiast obniża się do 6%, jeśli wiek zachorowania był powyżej 24 r.ż. Dominującą rolę w dziedziczeniu skłonności do rozwoju cukrzycy typu 1 odgrywa region kodujący geny układu zgodności tkankowej (HLA – human leucocyte antygen) zlokalizowany na chromosomie 6. Podatność na cukrzycę typu 1 ma związek z następującymi genotypami: DR3, DR4, DQA1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302. U około 95% chorych na cukrzycę rasy kaukaskiej obecny jest antygen DR3 lub DR4 (4).

Obecność genów predysponujących do zachorowania na cukrzycę typu 1 nie jest wystarczająca do ujawnienia się choroby. Rolę uzupełniającą i inicjującą proces autoagresji odgrywają czynniki środowiskowe. Listę czynników, które są brane pod uwagę w aspekcie zwiększenia ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1, jak i czynników mogących mieć działanie ochronne, przedstawiono w tabeli 1 (5, 6, 7). Czynniki środowiskowe (np. wirusy) tak modyfikują antygeny powierzchniowe komórek β, że zostają one rozpoznane przez własny układ odpornościowy jako komórki obce, co zapoczątkowuje proces autoagresji. Bierze się również pod uwagę istnienie molekularnej mimikry, kiedy to reakcja odpornościowa pierwotnie skierowana przeciw obcemu białku, w wyniku podobieństwa epitopów białka i komórki β, prowadzi do niszczenia własnych komórek. Z kolei hipoteza akceleratora zakłada wpływ konstytucjonalnej insulinooporności na apoptozę komórek B i rozwój reakcji autoimmunizacyjnej. Pierwszym etapem tego procesu jest insulitis, czyli naciekanie wysp trzustkowych przez komórki zapalne (limfocyty cytotoksyczne CD8, pomocnicze CD4, limfocyty B, makrofagi). Zaburzona równowaga pomiędzy subpopulacjami limfocytów pomocniczych Th1 i Th2 na korzyść limfocytów Th1 prowadzi do wzmożonej produkcji cytokin prozapalnych, m.in.: INF-γ, IL-2, interleukiny-18. Destrukcja wysp dotyczy tylko komórek β, pozostałe (komórki α, komórki PP, D) pozostają nieuszkodzone. Objawy cukrzycy typu 1 pojawiają się wówczas, gdy zniszczeniu ulegnie około 80-90% komórek β wysp trzustki (7).

Proces autoimmunizacyjny zapoczątkowujący rozwój cukrzycy typu 1 rozwija się wiele lat przed ujawnieniem się choroby i przebiega bezobjawowo. W tym czasie (stan utajenia choroby) można zidentyfikować wiele przeciwciał, które nie odgrywają roli w procesie niszczenia komórek β wysp trzustki, ale są wyznacznikiem toczącego się procesu autoimmunizacyjnego. Najczęściej oznaczane przeciwciała oraz częstość ich występowania u chorych z cukrzycą i w populacji ogólnej przedstawiono w tabeli 2. Ryzyko rozwoju choroby zwiększa się wraz z liczbą obecnych przeciwciał i przy obecności czterech z nich wynosi około 100% (8, 9). Ostatnio zidentyfikowanym, nowym markerem rozwoju cukrzycy typu 1 jest białko transportujące cynk (ZnT8, Zinc transporter 8). Mutacja genu tego białka odgrywa również rolę w patogenezie cukrzycy typu 2. ZnT8 należy do rodziny białek transportowych kontrolujących wewnątrzkomórkową homeostazę cynku, wpływa na sekrecję endogennej insuliny poprzez udział w tworzeniu heksametrów tego hormonu. Ponadto hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki β wysp trzustki (10).

Pierwszym zaburzeniem metabolicznym, będącym następstwem postępującego zmniejszania się masy czynnych komórek β, jest zaburzenie pierwszej fazy wydzielania insuliny, które może być ocenione podczas dożylnego testu obciążenia glukozą. Trwający proces autoagresji niszczącej komórki β prowadzi do systematycznej redukcji wydzielania insuliny, czego wyrazem jest obniżające się stężenie peptydu C. Hiperglikemia i związane z nią objawy kliniczne pojawiają się, gdy zniszczeniu ulegnie około 90% komórek β wysp trzustki (11). Zapotrzebowanie na insulinę egzogenną może być początkowo duże, ale po rozpoczęciu insulinoterapii może dojść do jego zmniejszenia poniżej 0,4 j/kg mc. Ma to związek z ustępowaniem glukotoksyczności i poprawą zahamowanego przez nią wydzielania insuliny przez zachowane komórki β wysp trzustki. Taka częściowa remisja częściej występuje u osób płci męskiej z krótkim czasem trwania objawów klinicznych, poprzedzających rozpoznanie cukrzycy, bez obecności kwasicy ketonowej. Czas jej trwania uzależniony jest od nasilenia zaburzeń metabolicznych i jest dłuższy u osób z większym wydzielaniem insuliny. Po okresie częściowej remisji, który może trwać nawet kilkanaście miesięcy, następuje etap całkowitej zależności od insuliny egzogennej (12).

Wiedza o tym, że proces autoimmunizacyjny rozpoczyna się wiele lat przed ujawnieniem się cukrzycy typu 1, była powodem podejmowania prób prewencji tej choroby. Możliwość identyfikacji osób z grup ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 pozwoliła na prowadzenie profilaktyki pierwotnej. Próby takie podejmowano u krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę typu 1 oraz u osób z populacji ogólnej z diabetogennym profilem genetycznym, obecnością przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych oraz zaburzoną pierwszą fazą wydzielania insuliny endogennej.

Przeprowadzone w okresie utajenia choroby programy prewencji polegające na ocenie ochronnego działania małych dawek insuliny wstrzykiwanej podskórnie lub podawanej doustnie (DPT-1 Diabetes Prevention Trial), czy suplementacji amidu kwasu nikotynowego (ENDIT- European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) okazały się mało skuteczne (13, 14). Natomiast korzystne wyniki obserwowano przy wczesnej podaży witaminy D3. Metaanaliza 5 badań obserwacyjnych wykazała, że u niemowląt, które regularnie otrzymywały suplementację witaminy D3, zachorowalność na cukrzycę typu 1 była mniejsza niż u dzieci, którym jej nie podawano, a efekt ten dodatnio korelował z dawką podawanej witaminy D3 (6). Wyniki badań obserwacyjnych dotyczących żywienia w okresie noworodkowym i dziecięcym, jak również stosowania szczepień przeciwwirusowych i przeciwbakteryjnych, przyniosły sprzeczne rezultaty. Niejednoznaczne są również wyniki obserwacji dotyczących wpływu wczesnych zakażeń enterowirusowych na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1. W badaniu TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) wykazano, że u dzieci z genetyczną predyspozycją do zachorowania na cukrzycę typu 1 pojawienie się przeciwciał przeciwko antygenom enterowirusów wyprzedza pojawienie się przeciwciał ICA, natomiast karmienie piersią zabezpiecza przed zakażeniem enterowirusowym dzięki przeciwciałom zawartym w mleku matki (15). Natomiast wcześniej przeprowadzone badania DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) nie potwierdziły tych obserwacji (16).

Brak skuteczności działań prewencyjnych prowadzonych w okresie utajenia choroby skłania do skoncentrowania się na profilaktyce wtórnej, której celem jest zahamowanie toczącej się już destrukcji komórek B i utrzymanie resztkowej sekrecji insuliny.

Dotychczasowe próby stosowania terapii immunosupresyjnej (z zastosowaniem cyklosporyny, azatiopryny, glikokortykosteroidów) obarczone były dużym ryzykiem poważnych działań niepożądanych. W przypadku cyklosporyny obserwowano nawrót hiperglikemii i działanie neurotoksyczne uniemożliwiające długoterminową terapię (17). Duże nadzieje wiązano z nowymi lekami immunosupresyjnymi (daklizumab, takrolimus, mykofenolan mofetilu), doustnym podawaniem interferonu alfa 2α, zabiegami plazmaferezy, ale w chwili obecnej żadna z tych metod nie weszła do praktyki klinicznej (18).