Jacek Jassem
Postępy w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca
Progress in SCLC management
z Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Jacek Jassem
Summary
SCLC represents 20% of all lung cancer cases. The cornerstone of its management was the introduction of chemotherapy in the early 1970s. With currently used regimens response can be achieved in about 80% of patients but its attaining is difficult. Recently a number of new chemotherapeutic and biological agents have been tested in SCLC, yet their role remains to be established. In limited SCLC a progress has been achieved with the routine introduction of thoracic and cranial radiotherapy. Despite these advances, cure is still a rare endpoint in SCLC. Clearly, improved systemic therapies are desperately needed if more patients with this malignancy are to enjoy a prospect of long-term survival.
Wprowadzenie
Drobnokomórkowy rak płuca pozostaje nadal jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii. Rozpatrywany jako samodzielna jednostka chorobowa jest siódmym co do częstości, a równocześnie szczególnie źle rokującym nowotworem złośliwym. Przełomowy postęp w jego leczeniu nastąpił na początku lat 70. w wyniku zastąpienia wielolekową chemioterapią stosowanych wcześniej metod miejscowych. Od tego czasu uzyskiwane wyniki pozostają jednak niemal na tym samym, niskim poziomie. Dotyczy to w szczególności chorych z rozsiewem guza poza połowę klatki piersiowej (postać rozsiana), stanowiących ponad połowę ogółu zachorowań (1). Większość tych chorych umiera w ciągu dwu lat, mediana czasu przeżycia wynosi kilka miesięcy, a długotrwałe przeżycia należą do wyjątków (2, 3). W odniesieniu do chorych z ograniczoną postacią guza nastąpił niewielki postęp, ale jest on niemal wyłącznie związany z włączeniem napromieniania klatki piersiowej i elektywnego napromieniania mózgu jako metod uzupełniających chemioterapię (4). Brak spektakularnego postępu w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca stwarza atmosferę pewnego zniechęcenia i braku nadziei na zmianę tej sytuacji. Wyrazem tego jest zmniejszający się względny udział doniesień na temat chemioterapii raka drobnokomórkowego na tle żywiołowo wzrastającego zainteresowania leczeniem chemicznym niedrobnokomórkowej postaci tego nowotworu (5). Odbywa się to w sytuacji, kiedy mimo osiągniętego postępu rola chemioterapii w niedrobnokomórkowym raku płuca jest nadal znacznie mniejsza niż w raku drobnokomórkowym.
Niniejszy artykuł jest uzupełnieniem mojej pracy, na temat leczenia drobnokomórkowego raka płuca, zamieszczonej na łamach Nowej Medycyny przed trzema laty (6). Jego celem jest aktualizacja stanu wiedzy w tej dziedzinie oraz przedstawienie kierunków dalszych badań.
Rodzaj chemioterapii
Mimo szeregu prób klinicznych z nowymi preparatami, podstawę leczenia drobnokomórkowego raka płuca stanowi nadal zaledwie kilka znanych od dawna leków (cyklofosfamid, winkrystyna, etopozyd, doksorubicyna i cysplatyna lub ich pochodne), z których tworzone są dwu- lub trzylekowe schematy. Najczęściej stosuje się następujące zestawienia: cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna (CAV), cyklofosfamid, doksorubicyna i etopozyd (CDE) oraz etopozyd z cisplatyną (EP), przy czym ich skuteczność wydaje się podobna (7). W każdym standardowym schemacie jednym ze składników jest lek antracyklinowy (najczęściej doksorubicyna) lub pochodna platyny (najczęściej cisplatyna). Niedawno przeprowadzona metaanaliza, obejmująca 4054 chorych uczestniczących w 19 badaniach randomizowanych, wykazała, że schematy zawierające cisplatynę pozwalają uzyskać nieco wyższy odsetek odpowiedzi i dłuższe przeżycie w porównaniu ze schematami zawierającymi inne leki alkilujące (8). Metaanaliza ta nie zawierała jednak bezpośredniego porównania schematów opartych na pochodnych platyny i antracyklinach. Większość prób polegających na zwiększaniu liczby leków w poszczególnych schematach zakończyła się niepowodzeniem. Przykładowo, dodanie etopozydu do schematu VAC, mimo nieco wyższego odsetka odpowiedzi (9) lub dłuższego czasu do progresji (10), nie miało wpływu na czas przeżycia. Spośród dwu badań porównujących schemat EP ze schematem EP uzupełnionym ifosfamidem (11, 12), jedno (11) wykazało niewielkie wydłużenie czasu przeżycia chorych leczonych z użyciem ifosfamidu, lecz efekt ten osiągnięto kosztem znacznie wyższej mielotoksyczności.
W ostatnich latach przedmiotem intensywnych badań jest rola leków nowej generacji, zwłaszcza taksanów i pochodnych kampotecyny. Dotychczasowy stan badań nie wskazuje jednak aby ich zastosowanie mogło mieć zasadniczy wpływ na poprawę wyników leczenia.
Czas trwania leczenia chemicznego
Obecnie powszechnie przyjętą praktyką jest podawanie 6 cykli chemioterapii w grupie chorych ze względnie lepszym rokowaniem (postać ograniczona, wyższy stopień sprawności, brak dużego ubytku masy ciała) oraz 4 do 6 cykli u pozostałych chorych. Taktyka ta oparta jest na wynikach szeregu randomizowanych badań klinicznych, które nie wykazały wydłużenia czasu przeżycia pod wpływem długotrwałego leczenia chemicznego (13-15). Negatywny wynik przyniosło również niedawno opublikowane randomizowane badanie, w którym po czterech cyklach leczenia według schematu PE podawano topotekan, uważany za jeden z najbardziej obiecujących nowych preparatów w raku drobnokomórkowym (16).
Intensywność leczenia
Odpowiedź wielu nowotworów na leczenie chemiczne zależy w dużym stopniu od dawek leków cytostatycznych. W odniesieniu do drobnokomórkowego raka płuca stosowanie dawek niższych niż standardowe (17) lub podawanie kolejnego cyklu „w razie potrzeby” zamiast zgodnie z góry zaplanowanym rytmem (18) zmniejsza skuteczność leczenia. Doświadczenia te stanowiły podstawę licznych prób klinicznych, w których zwiększano intensywność leczenia chemicznego poprzez podnoszenie dawek leków, skracanie przerw pomiędzy cyklami lub stosowanie obu tych metod równocześnie. W większości próby te okazały się mało skuteczne (19-23). Stosowanie autologicznych przeszczepów szpiku lub autologicznych komórek macierzystych krwi obwodowej pozostaje nadal w drobnokomórkowym raku płuca metodą doświadczalną. Kontrowersyjna jest także rola czynników pobudzających kolonizację komórek szpiku (G-CSF, GM-CSF). Aczkolwiek w niektórych badaniach wykazano wydłużenie czasu przeżycia pod wpływem tej metody (24, 25), wyniki innych prób były negatywne (26-28). Istotnym ograniczeniem możliwości intensyfikacji leczenia chemicznego w drobnokomórkowym raku płuca jest zły stan ogólny większości chorych i współistniejące schorzenia związane przede wszystkim z długotrwałym narażeniem na dym tytoniowy. Próby intensywnego leczenia powinny być zatem podejmowane wyłącznie w ramach prospektywnych badań klinicznych.
Skojarzone leczenie z udziałem napromieniania klatki piersiowej
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Chute J.P. et al.: Twenty years of phase III trials for patients with extensive small-cell lung cancer: Perceptible progress. J. Clin. Oncol. 1999, 17:1994-1801. 2. Jassem J.: Extensive small cell lung cancer: still an incurable disease. Current Pneumol. 1998, 2:117-120. 3. Ihde DH.: Chemotherapy of lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992, 327:1434-1441. 4. Jassem J.: Skojarzona chemioterapia i radioterapia w drobnokomórkowym raku płuca. Nowotwory 1998, 48 (supl. 2):43-49. 5. Jassem J.: Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer. Ann. Oncol. 1999, 10 (supl. 6):S77-S82. 6. Jassem J.: Leczenie drobnokomórkowego raka płuca. Nowa Medycyna 1998, 5:23-25. 7. Sambrook R.J. et al.: A national survey of the chemotherapy regimens used to treat small cell lung cancer (SCLC) in the United Kingdom. Br. J. Cancer 2001, 84:1447-1452. 8. Pujol J-L et al.: Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatin-containing regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000, 83: 8-15. 9. Messeih AA et al.: Addition of etoposide to cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine for remission induction and survival in patients with small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987, 71: 61-66. 10. Jackson D V et al.: Improvement of long-term survival in extensive small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1988, 6:1161-1169. 11. Loehrer P J et al.: Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer: A Hoosier Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1995, 13: 2494-2599. 12. Miyamoto H. et al.: A phase III comparison of etoposide/cisplatin with or without added ifosfamide in small-cell lung cancer. Oncology 1992, 49:431-435. 13. Giaccone G. et al.: Maintenance chemotherapy in small-cell lung cancer: long-term results of a randomized trial. J. Clin. Oncol. 1993, 11: 1230-1240. 14. Medical Research Lung Cancer Working Party. Controlled trial of twelve versus six courses of chemotherapy in the treatment of small-cell lung cancer. Br. J. Cancer. 1989, 59:584-590. 15. Spiro S.G. et al.: Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: A Cancer Research Campaign Trial. Br. J. Cancer. 1989, 59:578-583. 16. Schiller J.H. et al.: Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E-7593. A phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2001, 19:2114-2122. 17. Cohen M.H. et al.: Intensive chemotherapy of small bronchogenic carcinoma. Cancer. Treat. Rep. 1977, 61:349-354. 18. Earl H.M. et al.: A randomized trial of of planned versus as required chemotherapy in small cell lung cancer: A Cancer Research Campaign trial. Br. J. Cancer. 1991, 64:566-572. 19. Johnson D.H. et al.: A randomized comparison of high-dose versus conventional-dose cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine for extensive-stage small-cell lung cancer: A phase III trial for the Southeastern Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 1987, 5:1731-1738. 20. Ihde D.C. et al.: Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1994, 12: 2022-2034. 21. Sculier J.P. et al.: Multiple drug weekly chemotherapy versus combination regimen in small cell lung cancer: A phase III randomized study conducted by the European Lung Cancer Working Party. J. Clin. Oncol. 1993, 11: 1858-65. 22. Souhami R.L. et al.: Randomized trial comparing weekly versus 3-week chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial. J. Clin. Oncol. 1994, 12:1806-13. 23. Murray N. et al.: Randomized study of CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an intergroup study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 1999, 17: 2300-2308. 24. Thatcher N. et al.: Improving survival without reducing quality of life in small cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony stimulating factor support: results of a British Medical Research Council multicentre randomized trial. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 395-404. 25. Fukuoka M. et al.: CODE chemotherapy with and without granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. Br. J. Cancer. 1997, 75:306. 26. Steward W.P. et al.: Effects of granulocyte-macrophage colony stimulating factor and dose intensification of V-ICE chemotherapy in small cell lung cancer: a prospective randomized study of 300 patients. J. Clin. Oncol. 1998, 16:642-650. 27. Tjan-Heijnen V.C. et al.: Dose-intensification of cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (CDE) chemotherapy does not improve survival in small cell lung cancer (SCLC): Final results of a randomized phase III EORTC study. Proc. ASCO 2001, 20:364a. 28. Sculier J.P. et al.: A three-arm phase III randomized trial testing accelerated chemotherapy with GM-CSF or Cotrimazole in extensive disease small-cell lung cancer. Proc ASCO 2001, 20: 317a. 29. Warde P. et al.: Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J. Clin. Oncol. 1992, 10:890-985. 30. Pignon J.P. et al.: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992, 327:1618-24. 31. Jeremic B. et al.: Role for radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A randomized study. J. Clin. Oncol. 1999, 17:2092-2099. 32. Murray N. et al.: Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited–stage small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1993, 11:336-344. 33. Perry M.C. et al.: Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small–cell carcinoma of the lung. N. Eng J. Med. 1987, 316:912-918. 34. Work E et al.: Randomized study of initial versus late chest irradiation combined with chemotherapy in limited–stage small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1997, 15:3030-3037. 35. Schultz HP et al.: Timing of chest radiation with respect to combination chemotherapy in small cell lung cancer, limited disease. Lung. Cancer. 1998, 4:153. 36. Goto K. et al.: Final results of a phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999, 18:468a. 37. Jeremic B. et al.: Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small-cell lung cancer. A randomised study. J. Clin. Oncol. 1997, 15:893-900. 38. Murray M. et al.: Multimodality therapy for limited stage small cell lung cancer: combining chemotherapy and thoracic irradiation. W: Pass HI et al.: (red.). Lung cancer, principles and practice. Lippincott-Raven Publisher, Philadelphia 1996, 875-898. 39. Turrisi A.T. et al.: Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med. 1999, 349:265-271. 40. Bonner J.A. et al.: Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J. Clin. Oncol. 1999, 17:2681-2691. 41. Auperin A et al.: Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N. Engl. J. Med. 1999, 341:476-484. 42. Gregor A. et al.: Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction chemotherapy in small cell lung cancer. Results of a multicentre randomised trial. Eur. J. Cancer. 1997, 33:1752-1758. 43. Konopa K.i wsp.: Biologiczne metody leczenia raka płuca. Współcz. Onkol. 1998, 7:151-154. 44. Mattson K. et al.: Natural interferon alfa as a maintenance therapy for small cell lung cancer. Eur. J. Cancer. 1992, 13:2924-2930. 45. Kelly K. et al.: Role of recombinant interferon alfa-2a maintenance in patients with limited-stage small-cell lung cancer responding to concurrent chemoradiation: A Southwest Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1995, 13:2924-2930. 46. Jett J.R. et al.: Phase III trial of recombinant interferon gamma in complete responders with small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1994, 12:2321-2326. 47. Van Zandwijk N. et al.: Role of recombinant interferon-gamma maintenace in responding patients with small cell lung cancer. A randomised phase III study of the EORTC Lung Cancer Cooperative Group. Eur. J. Cancer. 1997, 33:1759–66. 48. Shepherd F.A. et al.: Randomized double-blind placebo-controlled trial of marimastat in patients with small cell lung cancer (SCLC) following response to first-line chemotherapy: an NCIC-CTG and EORTC study. Proc ASCO 2001, 20:4a. 49. Grant S.C. et al.: Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with anti-idiotypic BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin. Clin. Cancer. Res. 1999, 5:1319-1323.
