Maciej Krzakowski
Niedrobnokomórkowy rak płuca – postępy w leczeniu
Non-small cell lung cancer – therapeutic advances
z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. Maciej Krzakowski
Summary
Non-small cell lung cancer (NSCLC) still remains a major challenge – in Poland approximately 16 000 patients are diagnosed yearly. The 5-year survival rates have improved slowly over the last decade, but still only about 10% of NSCLC patients in Poland have a chance to survive 5 years. Surgery remains a treatment of choice in early stage NSCLC. The improvement in locally advanced stages is related to advances in combined modality therapy with the use of radiotherapy (RTH) and chemotherapy (CTH). The results of studies in the 1990s have demonstrated the role of palliative CTH in stage IV NSCLC. Further progress in the management of NSCLC could be due to the use of combined therapy in early stages of disease and to the development of molecularly targeted therapeutic modalities.
Wstęp
W Polsce wśród przyczyn zgonów na nowotwory złośliwe na pierwszym miejscu znajdują się nowotwory płuca i klatki piersiowej. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) jest najczęstszym z nich – w Polsce rocznie rozpoznawany jest u około 16 000 chorych. Niekorzystnym zjawiskiem jest częstsze, niż w krajach Europy Zachodniej, rozpoznawanie NDRP w Polsce w wyższym stopniu klinicznego zaawansowania, co między innymi jest powodem mniejszego odsetka leczonych chirurgicznie. Mniej chorych jest leczonych z założeniem radykalnym i wskaźnik przeżycia 5-letniego w Polsce nie przekracza 10% (niższy niż w większości rozwiniętych krajów Europy) (1).
Do NDRP zaliczane są: rak płaskonabłonkowy z kilkoma odmianami, rak gruczołowy z podtypem raka oskrzelikowo-pęcherzykowego, rak wielkokomórkowy również z szeregiem odmian. Wymienione 3 typy histologiczne stanowią ponad 95% wszystkich rozpoznań NDRP. Odróżnienie NDRP od drobnokomórkowego raka jest uzasadnione istnieniem zasadniczych odmienności biologicznych i w konsekwencji różnym postępowaniem. Leczenie i rokowanie zależą od stopnia klinicznego zaawansowania, który jest określany według klasyfikacji TNM (2). Leczenie chirurgiczne jest metodą postępowania, która we wczesnych stopniach klinicznego zaawansowania pozwala na uzyskanie najlepszych wyników (50-75% przeżyć 5-letnich w I stopniu oraz 25-50% w II stopniu zaawansowania). Niestety, wyłączne leczenie chirurgiczne nie zapewnia wyleczenia wszystkich chorych – u około 50-70% dochodzi do nawrotu nowotworu (w większości pod postacią przerzutów odległych). Wyniki leczenia chorych w stadium miejscowego zaawansowania NDRP są wyraźnie gorsze – przeżycie 5-letnie nie przekracza 20% w stopniu IIIA i 10% w stopniu IIIB. U części chorych w stopniu IIIA istnieje możliwość doszczętnego wycięcia nowotworu, aczkolwiek wskaźniki nawrotów miejscowych i rozsiewu są wyższe niż w stopniach I i II. Z tego względu podejmowane są próby zwiększenia wydolności leczenia poprzez kojarzenie leczenia chirurgicznego z chemioterapią (CTH) i radioterapią (RTH). Przeważająca większość chorych w stopniu IIIB nie powinna być poddawana leczeniu chirurgicznemu i postępowanie ogranicza się do RTH radykalnej w skojarzeniu z CTH, samej RTH lub w niektórych sytuacjach klinicznych jedynie CTH. Chorzy w stopniu IV (pierwotny rozsiew) stanowią w Polsce około 50% wszystkich z rozpoznaniem NDRP i mogą być poddawani jedynie paliatywnej RTH lub CTH, a znaczna część z nich jest jedynie kandydatami do leczenia objawowego.
Analiza wskaźników 5-letniego przeżycia w NDRP od końca lat 50. do chwili obecnej wskazuje na ich powolną, ale zauważalną poprawę (z około 5% do około 15%) (3, 4). Największy postęp przyniosło wprowadzenie skojarzonego leczenia w ostatniej dekadzie. Obecne omówienie przedstawia zasady leczenia w poszczególnych stopniach zaawansowania klinicznego NDRP, ze zwróceniem uwagi na możliwości uzyskania dalszej poprawy wyników.
Wczesne stadium – stopień zaawansowania I i II
Chorzy w I i II stopniu zaawansowania powinni być poddawani leczeniu chirurgicznemu. Modyfikacja klasyfikacji zaawansowania z 1997 roku (2) „rozszerzyła” wskazania do pierwotnej resekcji o podgrupę chorych w stopniu T3N0, którzy poprzednio zaliczani byli do stadium IIIA. Wyniki leczenia chirurgicznego w tej podgrupie są bliższe wynikom uzyskiwanym u chorych w stopniu T1N1-2 i z tego powodu chorzy z T3N0 są obecnie zaliczani do stadium IIB. W pierwotnym leczeniu chirurgicznym obowiązuje doszczętność wycięcia – wykonanie lobektomii (wyjątkowo pneumonektomii) z usunięciem węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. Śmiertelność okołooperacyjna w przypadku lobektomii nie powinna przekraczać 5%. Kontrowersje odnośnie zakresu resekcji w I stopniu zaawansowania zostały rozstrzygnięte na korzyść lobektomii wraz z publikacją wyników badania Lung Cancer Study Group (LCSG) (5). Stwierdzono znamienny statystycznie wzrost częstości wznów miejscowych u chorych poddawanych segmentektomii lub klinowej resekcji w porównaniu do chorych poddawanych lobektomii. Tzw. resekcje ograniczone mogą być rozważane jedynie u chorych ze znacznie obniżoną wydolnością oddechową. Alternatywą lobektomii u takich chorych może być chirurgia wideotorakoskopowa. U chorych w stopniu I lub II, którzy nie mogą być poddani resekcji z powodu poważnych obciążeń internistycznych lub nie wyrażają zgody na leczenie chirurgiczne, alternatywą jest radykalne napromienianie. RTH pozwala na uzyskanie trwałego wyleczenia we wczesnych stadiach NDRP. Najwyższe wskaźniki przeżycia 3- i 5-letniego po RTH w I stopniu zaawansowania dotyczą chorych z guzami o średnicy poniżej 3 cm (30-40%) (6, 7). Wpływ na długość przeżycia ma stopień kontroli guza pierwotnego (mediana przeżycia 30 miesięcy – całkowita odpowiedź, 17 miesięcy – odpowiedź częściowa) (8).
W stopniu II zasadniczy wpływ niekorzystny na rokowanie chorych leczonych chirurgicznie ma zajęcie węzłów chłonnych (obecność cechy N1). Pooperacyjna RTH uzupełniająca prowadzi jedynie do znamiennego statystycznie zmniejszenia częstości miejscowych nawrotów. (9, 10, 11). Zasadniczym zastrzeżeniem odnośnie wyników wymienionych badań jest fakt włączenia do oceny grup chorych z cechą N1 i N2 (cechy, która przesądza o kwalifikacji do III stopnia zaawansowania), co utrudnia obiektywną analizę (oddzielna ocena podgrup chorych z cechą N1 i N2 nie jest możliwa z uwagi na małą liczebność podgrup chorych). Metaanaliza wszystkich badań nad napromienianiem uzupełniającym (tzw. analiza PORT) (12) wykazała, że pooperacyjna RTH może wpływać ujemnie na przeżycia chorych z cechą N1.
Oponenci stosowania rutynowej RTH pooperacyjnej we wczesnych stopniach zaawansowania uważają, że zwiększenie stopnia miejscowej kontroli nie może wpływać istotnie na czas całkowitego przeżycia ze względu na dominujące zagrożenie rozsiewem chorych po leczeniu chirurgicznym. Uzasadniają to między innymi obserwacją, że czas do wystąpienia przerzutów odległych i nawrotu miejscowego jest zbliżony. Stąd, zdaniem wielu, podstawowe znaczenie będzie miało znalezienie skutecznego sposobu systemowego leczenia pooperacyjnego. Dotychczas nie udowodniono korzyści z uzupełniającej CTH. Kilka badań randomizowanych dało sprzeczne wyniki i praktycznie jedynym argumentem za stosowaniem CTH są wyniki metaanalizy z Cambridge (13), wskazujące na niewielkie korzyści z zastosowania pooperacyjnego leczenia systemowego.
Stadium zaawansowania miejscowego – stopień III
Stopień III oznacza tzw. graniczną resekcyjność – u części chorych w stopniu IIIA i nielicznych chorych w stopniu IIIB leczenie chirurgiczne jest uzasadnione, ale rokowanie jest gorsze niż u chorych we wczesnych stopniach zaawansowania ze względu na częstsze i wcześniejsze występowanie nawrotów (przede wszystkim odległych). U chorych w III stopniu zaawansowania podstawowe znaczenie dla rokowania ma stopień zajęcia układu chłonnego (zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia i zajęcie węzłów chłonnych po stronie przeciwnej do umiejscowienia guza pierwotnego). Spośród chorych w stopniu IIIA z potencjalną możliwością wykonania resekcji przeżycie 5-letnie wynosi 5-10% w przypadku większości chorych po wyłącznym leczeniu chirurgicznym (14). Niewątpliwie w grupie chorych z cechą N2, stanowiących większość w stopniu III, uzasadnione jest wyróżnienie podgrup chorych, którzy wymagają odmiennego podejścia z uwagi na różnice w zasięgu nowotworu. Przykładem takiej klasyfikacji jest podział zaproponowany przez Andre i wsp. (15). Według tej propozycji chorzy z cechą N2 dzielą się na 2 podgrupy – chorych z tzw. minimalną (mN2) lub kliniczną cechą N2 (cN2). W przypadku cN2 zajęcie węzłów chłonnych byłoby stwierdzane w komputerowej tomografii przedoperacyjnej, natomiast dla mN2 w wyniku badania usuniętych w czasie operacji węzłów, przy negatywnym obrazie komputerowej tomografii przed leczeniem chirurgicznym. Według autorów propozycji rokowanie obu kategorii chorych różni się znamiennie.
Ze względu na wysokie ryzyko nawrotów systemowych u chorych w III stopniu zaawansowania, leczonych wyłącznie chirurgicznie oraz z uwagi na trudności anatomiczne w przeprowadzeniu doszczętnego leczenia, podjęto próby stosowania leczenia przedoperacyjnego w formie CTH neoadiuwantowej (cel – kontrola mikroprzerzutów obecnych w chwili pierwotnego leczenia) lub indukcyjnej (cel – uzyskanie zmniejszenia masy guza i umożliwienie wykonania resekcji), a także stosowania skojarzonej CTH i RTH. Przeprowadzono kilka randomizowanych badań, w których porównano wyniki wyłącznego leczenia chirurgicznego lub resekcji poprzedzonej przedoperacyjną CTH u chorych z potwierdzoną obecnością cechy N2. Wyniki 2 z nich (16, 17) wykazały znamienne statystycznie wydłużenie przeżycia chorych leczonych z udziałem wstępnej CTH. Budzą one szereg zastrzeżeń natury metodologicznej (przede wszystkim, niewielka liczebność porównywanych grup chorych – po 30 w każdym ramieniu w obu badaniach oraz zdecydowanie gorsze wyniki w ramieniu z wyłącznym leczeniem chirurgicznym w zestawieniu z danymi z historycznych grup kontrolnych, a także włączenie chorych w stopniu T3N0 (według obecnej klasyfikacji należących do stadium II). Mimo stosunkowo skromnych dowodów przemawiających za stosowaniem CTH przedoperacyjnej, podejście to stało się elementem codziennego postępowania w wielu ośrodkach na świecie i również w Polsce. Przed rozpoczęciem leczenia bezwzględnie należy przeprowadzić dokładną ocenę stopnia zaawansowania (zwłaszcza, w odniesieniu do węzłów chłonnych śródpiersia za pomocą komputerowej tomografii i mediastinoskopii). Program CTH przedoperacyjnej powinien zawierać cisplatynę (DDP) w skojarzeniu z innymi lekami, ale nie ma dowodów na wyraźną wyższość programów z nowymi lekami. W programach CTH przedoperacyjnej nie należy stosować leków pneumotoksycznych, które mogą zwiększać ryzyko powikłań okołooperacyjnych. Nie jest nadal całkowicie pewne, czy w stadium miejscowego zaawansowania i „granicznej resekcyjności” leczenie chirurgiczne jest lepszym od radykalnego napromieniania postępowaniem po zastosowaniu wstępnej CTH (przynajmniej w podgrupie chorych uzyskujących niewielkie zmniejszenie masy guza). Na ten temat prowadzone są obecnie badania kliniczne.
Otwartą sprawą jest stosowanie skojarzonej CTH i RTH przed leczeniem chirurgicznym chorych w stopniu klinicznego zaawansowania IIIA. Metoda ta jest niewątpliwie atrakcyjna ze względu na potencjalnie silniejszy efekt cytoredukcyjny w guzach o „granicznej resekcyjności”, ale z drugiej strony zwiększa ryzyko powikłań okołooperacyjnych. Z zainteresowaniem oczekiwane są wyniki dużego badania (uczestniczy 25 ośrodków) Southwest Oncology Group (SWOG), w którym chorzy w stopniu IIIA i IIIB są poddawani jednoczasowej CTH i RTH (45 Gy) z następową torakotomią w razie uzyskania odpowiedzi lub przynajmniej stabilizacji. W przypadku doszczętnego wycięcia i mikroskopowo negatywnych marginesów chirurgicznych oraz wolnych węzłów chłonnych śródpiersia podejmowana jest jedynie obserwacja, a w innych sytuacjach dodatkowo chorzy są poddawani CTH i RTH. Wyniki analizy etapowej wykazują wskaźnik przeżycia 2 lat na poziomie 40% (zarówno w stopniu IIIA, jak i IIIB), co jest wynikiem lepszym niż znane z tzw. historycznych grup kontrolnych (18). Obecnie nie dysponujemy dowodami, które przesądzałyby o większej wartości skojarzonej CTH i RTH w porównaniu do wyłącznej CTH w leczeniu przedoperacyjnym.
Nie podlega dyskusji konieczność stosowania uzupełniającej RTH po leczeniu chirurgicznym chorych na NDRP w stopniu IIIA z patomorfologicznie potwierdzoną cechą N2 (pN2), co poprawia stopień miejscowej kontroli. Rola CTH uzupełniającej jest nadal przedmiotem kontrowersji, aczkolwiek w przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne mogłaby ona mieć większe uzasadnienie niż we wczesnych stopniach zaawansowania.
Szczególny problem kliniczny stanowią chorzy w stopniu IIIA z naciekaniem ściany klatki piersiowej. Rokowanie w tej podgrupie chorych jest nadal niepomyślne. W codziennej praktyce podejmowane są próby łączenia resekcji z RTH. Wyniki takiego postępowania są kontrowersyjne – w niektórych doniesieniach stwierdzono lepszą kontrolę miejscową i dłuższe przeżycia (19), podczas gdy inni autorzy nie obserwowali korzyści w następstwie napromieniania pooperacyjnego (20). Wydaje się, że z uwagi na fakt heterogenności pod względem stanu węzłów chłonnych śródpiersia grup chorych w badaniach z wynikiem negatywnym (brak korzyści z RTH po resekcji), nadal należy w codziennej praktyce podejmować u chorych w stopniu III z zajęciem ściany klatki piersiowej leczenie skojarzone z udziałem RTH pooperacyjnej.
W przypadkach z obecnością guza o zaawansowaniu T4 lub węzłów chłonnych N3 niemal wszyscy chorzy są poza zasięgiem racjonalnego leczenia chirurgicznego i są kandydatami do RTH o założeniu radykalnym. Wyłączne napromienianie klatki piersiowej prowadzi do uzyskania 5-letniego przeżycia u zaledwie 5-8% chorych (2). Rokowanie chorych poddawanych RTH zależy od wielu czynników – gorsze rokowanie dotyczy chorych z rakiem gruczołowym i wielkokomórkowym, wyższymi wartościami klasyfikacyjnymi cech T i N (np. gorsze rokowanie dla T4N3 niż T4N2), stanem sprawności poniżej 80 w skali Karnofsky'go, większym niż 5% ubytkiem wagi, obecnością płynu w jamie opłucnej (21). Ważnym czynnikiem jest wysokość dawki napromieniania – według Sause i wsp. jest to niezależny czynnik prognostyczny. Istotne dla czasu przeżycia jest uzyskanie maksymalnej odpowiedzi miejscowej – w przypadku uzyskania całkowitej lub częściowej odpowiedzi mediana przeżycia zwiększa się z 6 do 12 miesięcy (22).
Niezadowalające wyniki wyłącznej RTH w miejscowo-zaawansowanym NDRP spowodowały zainteresowanie metodami zwiększenia jej wydolności poprzez zastosowanie bardziej intensywnego napromieniania oraz wykorzystanie możliwości kojarzenia RTH z CTH. Uzasadnienie większej wartości bardziej agresywnej RTH stanowią wyniki badań grupy Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (23). Stosowano schematy hiperfrakcjonowanego napromieniania do dawki 60, 64,8, 69,6, 74,4 i 79,2 Gy – uzyskano znamiennie najlepsze wyniki (wskaźnik przeżycia 3 lat 20%) w grupie chorych, którzy otrzymali dawkę 69,6 Gy. Należy podkreślić, że wynik ten uzyskano w wyselekcjonowanej grupie chorych pod względem stanu sprawności (80-100) i ubytku wagi (poniżej 5%). Potwierdzeniem korzyści z bardziej intensywnego napromieniania były wyniki badania brytyjskiego (24), w którym stosowano dawkę 1,5 Gy 3 razy dziennie przez 12 kolejnych dni lub RTH konwencjonalną w ciągu 6 tygodni. Chorzy napromieniani eksperymentalnym systemem CHART (ang. continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy) uzyskali o 10% wyższy wskaźnik przeżycia 3 lat (różnica statystycznie znamienna).
Zainteresowanie możliwością uzyskania lepszej kontroli miejscowej i wydłużenia przeżycia poprzez skojarzenie RTH z CTH w miejscowo zaawansowanym NDRP przejawia się przeprowadzeniem szeregu randomizowanych badań w ciągu ostatniej dekady (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34). W badaniach tych porównywano wyłączne napromienianie z RTH w skojarzeniu z DDP w monoterapii lub różnymi programami wielolekowymi stosowanymi sekwencyjnie lub jednoczasowo. Pierwsze, pod względem kolejności publikacji, badania (25, 26) nie wykazywały korzyści z dodania CTH w układzie sekwencyjnym tzn. przed RTH. Kolejne chronologicznie wyniki badania Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (27) i grupy francuskiej (28) przyniosły dowody, uzasadniajace stosowanie sekwencyjnego leczenia skojarzonego. Potwierdzeniem były ostateczne obserwacje RTOG – w badaniu RTOG 88-08 (32) stwierdzono znamienną statystycznie różnicę na korzyść chorych napromienianych z udziałem CTH w porównaniu do wyłącznie napromienianych. Uzyskano odpowiednio w obu grupach mediany przeżycia – 13,2 i 11,4 miesięcy (p = 0,04) oraz wskaźniki przeżycia 5 lat – 8% i 5%, a różnica w przeżyciu jednego roku wyniosła 14% na korzyść leczenia skojarzonego). Zwraca uwagę fakt, że mediana przeżycia chorych wyłącznie napromienianych była lepsza niż w poprzednich badaniach RTOG bez CTH, co świadczy pośrednio o bardziej optymalnym sposobie napromieniania, ale i o bardziej rygorystycznych zasadach doboru chorych.
Wyniki dotychczas opublikowanych badań randomizowanych z jednoczasową CTH i RTH wskazują na wyższą skuteczność takiego postępowania przy większej toksyczności leczenia. Badanie European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) wykazało korzyści z dodania DDP do RTH w porównaniu do wyłącznego napromieniania (29). Z drugiej strony, Trovo i wsp. (30) takiego efektu nie obserwowali. Bezpośrednie porównania skojarzonej CTH i RTH (sekwencyjnie lub jednoczasowo) również wskazują na nieco lepsze wyniki leczenia jednoczasowego (33, 34). Szczególnie wyniki badania RTOG 94-10 (34), które są oparte na ocenie dużych grup chorych świadczą o wyższości takiego schematu leczenia (mediany przeżycia 17,1 i 14,6 miesięcy; p = 0,038).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Zatoński W., Tyczyński J.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 1999. 2. Mountain C.F.: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997, 111:1710-1723. 3. Ginsberg R.J. et al.: Cancer of the lung. [W:] Cancer: Principles and Practice of Oncology. DeVita V.T. i wsp. (red.), Lippincott, Philadelphia 1994, 673-722. 4. Schottenfield D.: Etiology and epidemiology of lung cancer. [W:] Lung Cancer Principles and Practice. Pass H.I. i wsp. (red.), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000, 367-388. 5. Ginsberg R.J., Rubinstein L.: A randomized trial of lobectomy vs limited resection for patients with T1N0 non-small-cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1995, 60, 615-622. 6. Sandler H.M. et al.: The influence of tumor size and pretreatment staging on outcome following radiation therapy alone for stage I non-small-cell lung cancer. Int. J. radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990, 19, 9-13. 7. Noordijk E.M. et al.: Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother. Oncol. 1988, 13, 83-89. 8. Dosoretz D.E. et al.: Medically inoperable lung cancer: the role of radiation therapy. Semin. Radiat. Oncol. 1996, 6, 98-104. 9. The Lung Cancer Study Group: Effects of postoperative mediastinal radiation in completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. N. Engl. J. Med. 315, 1377-1381. 10. Choi N.C.H. et al.: Basis for new startegies in postoperative radiotherapy of bronchogenic carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1980, 6, 31-35. 11. Kirsh M.M. i Sloan H.: Mediastinal metastatses in bronchogenic carcinoma: influence of postoperative irradiation, cell type, and location. Ann. Thorac. Surg. 1982, 33, 459-463. 12. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic reviev and meta-analysis of individual patients data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998, 35:257-263. 13. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small-cell lung cancewr: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br. Med. J. 1995, 311:899-909. 14. Martini N., Flehinger B.J.: The role of surgery in N2 lung cancer. Surg. Clin. North. Am. 1987, 67:1037-1049. 15. Andre F. et al.: Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. J. Clin. Oncol. 2000, 18:2981-2989. 16. Rosell R. et al.: A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1994, 330:153-158. 17. Roth J.A. et al.: A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J. Natl. Cancer. Inst 1994, 86:673-680. 18. Albain K. et al.: Long-term survival after concurrent cisplatin/etoposide (PE) plus chest radiotherapy (RT) followed by surgery in bulky, stage IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: a 6-year outcomes from Southwest Oncol Group Study 8805. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999, 18:467a (abstrakt 1801). 19. Patterson G.A. et al.: The value of adjuvant radiotherapy in pulmonary and chest wall resection for bronchogenic carcinoma. Ann. Thorac. Surg. 1982, 34:692-697. 20. Allen M.S. et al.: Bronchogenic carcinoma with chest wall invasion. Ann. Thorac. Surg. 1992, 51:948-951. 21. Sause W. et al.: Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOG studies in non-small-cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000, 48:1475-1482. 22. Cox J.D. et al.: Is immediate chest radiotherapy obligatory for any or all patients with limited-stage non-small-cell lung carcinoma of the lung? Yes. Cancer. Traet. Rep. 1983, 67:327-331. 23. Cox J.D. et al.: N2 (clinical) non-small-cell lung carcinoma of the lung: prospective trials of radiation therapy with total doses 60 Gy by the Radiation Therapy Oncology Group. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.1991, 20:7-12. 24. Saunders M.I. for the Chart Steering Committee, Marie Curie research Wing, Mount Vernon Hospital, Nothwood Middsex, UK: A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer. Lung. Cancer. 1997, 18:28. 25. Morton R.F. et al.: Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable non-small-cell lung cancer: a randomized phase III trial. Ann. Intern. Med. 1991, 115:681-686. 26. Mattson K. et al.: Inoperable non-small-cell lung cancer: radiation with or without chemotherapy. Eur. J. Cancer. 1988, 24:477-482. 27. Dillman R.O. et al.: A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1990, 323:940-945. 28. Le Chevalier T. et al.: Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer. First analysis of a randomized trial in 353 patients. J. Natl. Cancer. Inst. 1991, 83:417-423. 29. Schaake-Koning C. et al.: Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992, 326:524-530. 30. Trovo M.G. et al.: Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by cisplatin in stage III non-small-cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992, 24:11-15. 31. Dillman R.O. et al.: Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven year follow-up of CALGB 8433. J. Natl. Cancer. Inst. 1996, 88:1210-1215. 32. Sause W. et al.: Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000, 117:358-364. 33. Furuse K. et al.: A randomized phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with mitomycin (M), vindesine (V), and cisplatin (P) in unresectable stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary analysis. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:459a (abstakt 1649). 34. Curran W.J. et al.: Phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stage III non-small-cell lung cancer: initial report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000, 19:484a (abstrakt 1891). 35. Graham M.V. et al.: Preliminary results of a prospective trial using three-dimentional radiotherapy for lung cancer. In. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995, 33:993-1000. 36. Leibel S.A. et al.: 3-D conformal radiation therapy for non-small-cell lung carcinoma. Front. radiat. Ther. Oncol. 1996, 29:199-206. 37. Robertson J.M. et al.: Dose escalation for non-small-cell lung cancer using conformal radiation therapy. In. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997, 37:1079-1085. 38. American Society of Clinical Oncology NSCLC Expert Panel: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2996-3018. 39. Le Chevalier T. et al.: Rnadomized study of vinorelbine and cisplatin vs. vindesine and cisplatin vs. vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of European multicenter trial including 612 patients. J. Clin. Oncol. 1994, 12:360-367. 40. Wozniak A.J. et al.: Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2459-2465. 41. Sandler A.B. et al.: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin vs. cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:122-130. 42. Cardenal F. et al.: Randomized phase III study gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1999, 17:12-18. 43. Bonomi P. et al.: Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin vs. etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Group trial. J. Clin. Oncol. 2000, 18:623-631. 44. Giaccone G. et al.: Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2133-2141. 45. Rigas J.R.: Single-agent decetaxel in previously untreated non-small-cell lung cancer. Oncology 1997, 11 (supl. 7):17-21. 46. Gandara D. et al.: Emerging role of docetaxel in advanced non-small-cell lung cancer. Semin. Oncol. 1999, 26:3-7. 47. Shepherd F. et al.: Prospective randomized trial of docetaxel vs. best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 18:2095-2103. 48. Fosella F.V. et al.: Randomized phase III trial of docetaxel vs. vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 18:2354-2362. 49. Kelly K. et al.: A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) vs. vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated advanced non-small-cell lung cancer. A Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999, 18:461a (abstrakt 1777). 50. Schiller J.H. et al.: A randomized phase III trial of four regimens in advanced non-small-cell lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000, 19:1a (abstrakt 2). 51. DeVore R.F. et al.: A randomized phase II trial comparing rhuMab VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) plus carboplatin/paclitaxel alone in patients with stage IIIB/IV NSCLC. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000, 19:485a (abstrakt 1896). 52. Baselga J. et al.: Continuous administration of ZD1839 (Iressa), a novel oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), in patients with five selected tumor types: evidence of activity and good tolerability. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000, 19:177a (abstrakt 686). 53. Groopman J.E., Itri L.M.: Chemotherapy-induced anaemia in adults: incidence and treatment. J. Natl. Cancer. Inst. 1999, 91:1616-1634. 54. Armitage J.: Management of anaemia in cancer patients. Clin. Oncol. 1998, 1:7-10. 55. Nowrousian M.R.: Recombinant human erythropoietin in the treatment of cancer-related or chemotherapy-induced anaemia in patients with solid tumours. Medic. Oncol. 1998, 1 (suppl. 1):19-28.
