Tadeusz Pieńkowski, Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld
Rak piersi
Breast cancer
z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr n. med. Tadeusz Pieńkowski
Summary
Breast cancer is in may countries the most frequent cancer in women. Despite of permanent increase of morbidity, the decrease of mortality rate was observed in USA, Great Britain and Scandinavian countries. The main reason of this phenomenon is the earlier stage that the diagnosis is established. The latter was achieved by expanding indications for systemic adjuvant treatment. Clinical studies and meta-analysis, that were performed, enabled optimization of adjuvant chemotherapy regimens. There are also studies going on at this moment establishing the role of new drugs, such as: monoclonal antibodies, kinaze inhibitors, factors influencing neoangiogenesis, new cytostatic agents and hormonal drugs. Despite of this unquestionable progress, the metastatic breast cancer is still an incurable disease and the treatment of patients with confirmed metastases is mainly a palliative therapy.
Wprowadzenie
Wśród kobiet w Europie i Stanach Zjednoczonych rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym. Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia w końcu lat dziewięćdziesiątych liczba nowych zachorowań na świecie wynosiła około 1 miliona rocznie, a liczba zgonów spowodowanych tą chorobą około 370 tysięcy rocznie. Istnieją duże różnice w zapadalności na raka piersi pomiędzy różnymi populacjami. Najwyższa na świecie zapadalność występuje w Stanach Zjednoczonych i krajach skandynawskich. Najniższą zapadalność odnotowuje się w Chinach i Japonii. Polska należy do krajów o średniej zapadalności, standaryzowany współczynnik zapadalności wynosi 32.
Umieralność z powodu raka piersi wykazuje również znaczne różnice pomiędzy poszczególnymi krajami. Najniższe współczynniki umieralności uzyskano w Stanach Zjednoczonych, krajach nordyckich i w Wielkiej Brytanii.
Pomimo stałego wzrostu liczby zachorowań, od końca lat 80-tych odnotowano w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii spadek umieralności z powodu raka piersi. Postęp osiągnięty w leczeniu tej choroby wynika głównie z rozpowszechnienia badań mammograficznych i podejmowania leczenia u chorych z niewielkim zaawansowaniem nowotworu. Drugą przyczyną związaną z poprawą wskaźników umieralności jest rozpowszechnienie systemowego leczenia uzupełniającego.
Nadal jednak najczęstszą przyczyną zgonów chorych leczonych radykalnie z powodu raka piersi pozostaje progresja nowotworu pod postacią wystąpienia przerzutów odległych. Ponad 75% nawrotów dokonuje się w ciągu pierwszych pięciu lat od leczenia radykalnego. W ciągu pierwszych dwóch lat od tego leczenia około 20-25% chorych umiera z powodu progresji choroby nowotworowej. W ciągu następnych 20-30 lat utrzymuje się podwyższone ryzyko zgonu z powodu uogólnienia nowotworu (1, 2).
Stopień zaawansowania klinicznego i patologicznego
Kliniczne rozpoznanie raka piersi w każdym przypadku należy potwierdzić badaniem histopatologicznym lub cytologicznym. Wybór metody leczenia uzależniany jest od stopnia klinicznego zaawansowania ocenianego według skali TNM, przedstawionej w tabeli 1.
Tabela 1. Kliniczne stopniowanie raka piersi wg skali TNM.
| T – guz pierwotny | N – węzły chłonne | M – przerzuty odległe |
| Tx | brak określenia guza pierwotnego | Nx | stan węzłów nieokreślony | Mx | brak danych o przerzutach odległych |
| Tis | rak przedinwazyjny | | | | |
| T0 | brak guza pierwotnego | N0 | bez przerzutów do regionalnych pachowych węzłów chłonnych | M0 | bez cech przerzutów odległych |
| T1 | guz pierwotny o największym wymiarze poniżej 2 cm | | | | |
| T1a | guz pierwotny o największym wymiarze poniżej 0,5 cm | | | M1 | przerzuty odległe obecne |
| T1b | guz pierwotny o największym wymiarze ponad 0,5 cm, ale mniejszy niż 1,0 cm | N1 | wyczuwalne, ruchome regionalne pachowe węzły chłonne, oceniane jako zmienione przerzutowo | | |
| T1c | guz pierwotny o największym wymiarze ponad 1,0 cm, ale mniejszy niż 2,0 cm | | | | |
| T2 | guz pierwotny o największym wymiarze ponad 2,0 cm, ale mniejszym niż 5,0 cm | N2 | nieruchome, zmienione przerzutowo regionalne pachowe węzły chłonne | | |
| T3 | guz pierwotny o największym wymiarze ponad 5,0 cm | | | | |
| T4 | guz pierwotny niezależnie od wymiaru z naciekiem ściany klatki piersiowej lub skóry | N3 | zmienione przerzutowo regionalne węzły chłonne piersiowe wewnętrzne | | |
| 4a | naciek ściany klatki piersiowej (żebra, mięśnie międzyżebrowe, mięsień zębaty przedni) nie dotyczy nacieku mięśni piersiowych | | | | |
| T4b | naciek skóry (włącznie z cechami „skórki pomarańczy”) | | | | |
| T4c | współistnienie cech T4a i T4b | | | | |
| T4d | rak zapalny | | | | |
Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy uwzględnić również stan ogólny chorej, choroby współistniejące i wiek.
Klasyfikacja TNM stanowi podstawę podziału klinicznego raka piersi. Stopnie zaawansowania klinicznego przedstawiono w tabeli 2. Wyniki leczenia raka piersi zależą od stopnia pierwotnego zaawansowania klinicznego. Największe szanse na długotrwałe przeżycie bezobjawowe mają chore w I stopniu klinicznego zaawansowania. Przeżycia ośmioletnie w zależności do pierwotnego zaawansowania przedstawiono w tabeli 3 (3).
Tabela 2. Stopniowanie kliniczne raka piersi.
| Stopień | T | N | M |
| I | 1 | 0 | 0 |
| II A | 1
2 | 1
0 | 0
0 |
| II B | 2 | 1 | 0 |
| III A | 0
1
3
3 | 2
2
1
2 | 0
0
0
0 |
| III B | 4 | każde | 0 |
| IV | każde | każde | 1 |
Tabela 3. Przeżycia ośmioletnie w zależności od stopnia pierwotnego zaawansowania.
| Stopień klinicznego zaawansowania | Przeżycie 8-letnie w% |
| I | 90 |
| II | 70 |
| III | 40 |
| IV | 10 |
Z punktu widzenia podejmowania decyzji terapeutycznych konieczne jest wyodrębnienie chorych kwalifikujących się do pierwotnego radykalnego leczenia oszczędzającego, chorych kwalifikujących się do pierwotnej radykalnej mastektomii, chorych na miejscowo zaawansowanego raka, u których celowe jest pierwotne leczenie systemowe oraz chorych z klinicznie manifestującymi się przerzutami odległymi (4).
Czynniki prognostyczne i predykcyjne w raku piersi
Przerzuty, które występują po miejscowo radykalnym leczeniu, rozwijają się z klinicznie niemych mikroognisk nowotworowych, które występują u znacznej części chorych już w momencie rozpoznania choroby. W celu zniszczenia tych niewykrywalnych zmian nowotworowych prowadzone jest systemowe leczenie uzupełniające.
Wskazania do tego postępowania ustalane są na podstawie analizy czynników prognostycznych, które niezależnie od leczenia wpływają na rokowanie.
Klasycznymi powszechnie uznanymi czynnikami prognostycznymi są: wielkość guza pierwotnego, stan regionalnych pachowych węzłów chłonnych, typ raka, stopień złośliwości, zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka oraz wiek chorych.
Oprócz podanych powyżej czynników, dzięki postępowi biologii molekularnej zidentyfikowano wiele nowych czynników prognostycznych.
College of American Pathologists opracował i opublikował w czerwcu 2000 r. analizę wartości poszczególnych czynników prognostycznych u chorych na raka piersi. Czynniki te podzielono na trzy kategorie – podział przedstawia tabela 4 (5).
Tabela 4. Czynniki prognostyczne w raku piersi.
I kategoria
– czynniki, które mają potwierdzoną wartość, są stosowane w codziennej praktyce klinicznej i oznaczanie ich jest obowiązkowe u wszystkich chorych | II kategoria
– czynniki, których znaczenie nie jest w pełni potwierdzone, i których wartość wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych | III kategoria
– czynniki obecnie badane, których przydatność do oceny rokowania jest nie ustalona |
- wielkość guza pierwotnego
- stan pachowych węzłów chłonnych
- typ raka
- stopień histologicznej złośliwości
- zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka.
|
- ekspresja receptora HER2/neu
- zaburzenia czynności genu p53
- występowanie zatorów z komórek raka
- w naczyniach krwionośnych i limfatycznych w okolicy guza
- markery proliferacji: przeciwciała Ki-67 i MIB1 oraz odsetek komórek w fazie S.
|
- zawartość DNA w komórkach raka
- stopień angiogenezy
- ekspresja receptora naskórkowego
- czynnika wzrostu
- zawartość transformującego czynnika
- wzrostu typu alfa
- zawartość białka pS2 w komórkach raka
- zawartość katepsyny D w komórkach raka
|
Wprowadzenie do praktyki klinicznej chemioterapii i hormonoterapii spowodowało konieczność ustalenia czynników mających wpływ na szansę uzyskania odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu określonego rodzaju leczenia. Określa się je mianem czynników predykcyjnych. Uznanym czynnikiem predykcyjnym jest zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka. Prawdopodobnie czynnikami predykcyjnymi mogą być: stopień proliferacji, receptory dla komórkowych czynników wzrostu, ekspresja genów regulujących cykl komórkowy i apoptozę. Trwają badania nad zidentyfikowaniem tych czynników. Ich celem jest określenie grup chorych, które mają największe szanse odniesienia korzyści po zastosowaniu określonego sposobu leczenia. Pozwoliłoby to również na uniknięcie nieskutecznego i, co za tym idzie, niepotrzebnego leczenia toksycznymi lekami (6).
Radykalne leczenie miejscowe
W Polsce najczęściej stosowaną metodą radykalnego leczenia raka piersi jest pierwotnie radykalna zmodyfikowana mastektomia. Zabieg ten polega na usunięciu w jednym bloku guza pierwotnego wraz z całym gruczołem piersiowym pokrywającą go skórą i zawartością dołu pachowego (7, 8).
U chorych w III stopniu zaawansowania wstępnym postępowaniem jest leczenie systemowe, zwykle chemioterapia, po którym wykonywane jest radykalne leczenie chirurgiczne (9).
U chorych w I stopniu klinicznego zaawansowania i u części chorych w II stopniu możliwe jest wykonania leczenia oszczędzającego. Metoda ta polega na usunięciu w granicach tkanek zdrowych guza pierwotnego i wykonaniu limfangiektomii pachowej. Warunkiem przeprowadzenia tego leczenia jest możliwość wykonania radykalnego zabiegu chirurgicznego przy zapewnieniu dobrego efektu estetycznego. Po wykonaniu zabiegu chirurgicznego u wszystkich chorych przeprowadzane jest napromienianie z objęciem całego gruczołu piersiowego. U większości chorych podwyższana jest dawka na lożę. Wskazania do napromieniania regionalnych węzłów chłonnych i systemowego leczenia uzupełniającego są takie same jak dla chorych, u których wykonano pierwotnie radykalną mastektomię.
Za wskazanie do przeprowadzenia napromieniania uważa się stwierdzenie przerzutów w więcej niż trzech węzłach chłonnych, brak radykalizmu chirurgicznego, guz pierwotny o największym wymiarze ponad 5 centymetrów. U chorych po radykalnej mastektomii przeprowadzenie napromieniania na obszar pooperacyjny i regionalne dorzecze chłonne powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej. Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych grupy duńskiej i badania z Kolumbii Brytyjskiej wykazały, że leczenie to powoduje również wydłużenie życia. Kontrowersje odnośnie wskazań do radioterapii budzą chore, u których przerzuty stwierdzono w mniej niż czterech węzłach chłonnych. Ze względu na niewielką szansę uzyskania dodatkowych korzyści związanych z przeprowadzeniem tego leczenia w części ośrodków leczenie promieniami u tych chorych jest niezalecane (10, 11).
Hormonoterapia uzupełniająca
Wiele randomizowanych badań klinicznych i metaanaliz potwierdza wyraźną korzyść, jaką odnoszą pacjentki z dodatnim poziomem receptorów ER i/lub PgR z leczenia hormonalnego12 . Ustaloną pozycję w leczeniu adiuwantowym ma tamoksyfen. W metaanalizie przedstawionej przez Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group w 1998 (13) roku wykazano, że codzienne przyjmowanie tamoksyfenu w dawce 20 mg przez 5 lat powoduje redukcję ryzyka nawrotu raka o 47% u kobiet z hormonowrażliwym rakiem piersi oraz redukcję ryzyka zgonu u tych kobiet o 26%. Korzyść z leczenia tamoksyfenem odnoszą pacjentki, zarówno z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych pachowych, jak i te z cechą pN0. Potwierdza się ją we wszystkich grupach wiekowych, ale jest ona wyraźniejsza u pacjentek starszych.
Analizując wyniki badań klinicznych udowodniono, że korzyści z pięcioletniego trwania terapii tamoksyfenem utrzymują się nie tylko w momencie trwania terapii, ale trwają również po zakończeniu aktywnego okresu leczenia i utrzymują się nawet po dziesięciu latach od jego rozpoczęcia (14).
Tamoksyfen jest lekiem dobrze tolerowanym przez większość pacjentek. Do najczęściej spotykanych działań ubocznych należą nasilenie się, lub pojawienie objawów wypadowych, nieregularne miesiączki, wystąpienie torbieli jajników, zwiększone ryzyko wystąpienia incydentów zatorowo-zakrzepowych, umiarkowana małopłytkowość i leukopenia. Istnieją przesłanki na to, by sądzić, że leczenie tamoksyfenem kobiet w wieku przedmenopauzalnym może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka osteoporozy, jednak spostrzeżenie to wymaga dalszych badań 15. Tamoksyfen poprzez swoje działanie agonistyczne na endometrium zwiększa też ryzyko hyperplazji endometrium oraz wystąpienia raka macicy (16) (w badaniu klinicznym P1 grupy NSABP częstość raka macicy u zdrowych kobiet obarczonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka piersi przyjmujących tamoksyfen profilaktycznie, oceniona została na 2,3 rocznie a 0,9 w grupie kobiet przyjmujących placebo) (17).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Pisani P. et al.: Estimates of the world-wide mortality from eighteen major cancers in 1985. Implication for prevention and projections of future burden. Int J Cancer, vol.55,1993: 891-903. 2. Chu K et al.: Recent Trends in U.S. Breast Cancer Incidence, Survival and Mortality Rates J Nat Cancer Inst, vol 88, 1996, 1571-1579. 3. Pazdur R et al.: Cancer Management: A multidisciplinary Approach. PRR 1999, 41-109. 4. WHO international histological classification of tumors, No2. Histological typing of breast tumors. 2nd ed Geneva, World Health Organization 1981. 5. Fitzgibbons P et al.: Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologist Consensus Steatment. Arch. Pathol. Lab. Med. 200, 124:966-978. 6. Robertson J.: prognostic and response markers in the management of breast cancer. Cancer Treatment Reviews 1997, 23:41-48. 7. Koszarowski T.: Chirurgia onkologiczna PZWL 1978. 8. Wickenham D.L., Fisher B.: Surgical treatment of primary breast cancer. Semin. Surg. Oncol. 1988, 4:226-223. 9. Hortobagyi G.N.: Drug theraphy: treatment of breast cancer. Neng. J. Med. 339, 956, 1997. 10. Haybittle J.L. et al.: Postoperative radiotherapy and the late mortality. Evidence from the Cancer Research Campaign trial for early breast cancer. BMJ 1985, 291:1088-1091. 11. Korzeniowski S.: „One to three or four or more” selection patients for postmastectomy radiation therapy. Cancer 1997, 80:1357-58. 12. Goldhirsh A. et al.: Meeting higlihts:International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 1998, 90:1601-1608,1998. 13. Tamoxifen for early breast cancer:overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet.1998, 351:1451-1467. 14. Osborne C.K.: Tamoksifen in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med. 1998, 339:1609-1618. 15. Powels T.J. et al.: Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J. Clin. Oncol. 1996, 14(1):78-84 16. Rutqvist L.E. et al.: Adiuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J. Natl. Cancer. Inst. 1995, 87(9):645-651. 17. Fisher B. et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90 (18):1371-1388. 18. NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer, Bethesda, National Institutes of Health, 2000. 19. Tormey D.C. et al.: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst. 1996, 88(24):1828-1833. 20. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 1996, 348:1189. 21. Aebi S. et al.: Is chemotherapy alone adequate for young women with oestroge-receptor-positive breast cancer? Lancet 355:1869-1874, 2000. 22. Norton L.: Adiuvant breast cancer therpy: Current status and future strategies growth kinetics and the improved drug therapy of breast cancer. Semin Oncol 1999, 26 (supple 3):1-4,1999. 23. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet.1998, 352:930-942. 24. Bonadonna G. et al.: Adiuvant cyclophosphamide, methotrexate and fluoruracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N. Engl. J. Med. 1995, 332:901-906. 25. Menard S et al.: Benefit of CMF treatment in lymph node-positive breast cancer overexpressing HER2. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:69a, 1999 (abstr257). 26. Paik S. et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 1998, 90 (18):1361-70. 27. Demetri G. et al.: Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensifed Adriamycin/cyclopfosphamid followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141) Proc Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:A143. 28. Gianni A., Bonadonna G.: Five-year results of the randomised clinical trial comparing standard versus high-dose myeloablative chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer with > 3 positive nodes. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15.2001. Abstract 80. 29. Roche H.H. et al.: Adiuvant high-dose chemotherapy improves early outcome for high risk (N7) breast cancer patients: the Pegase 01 trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15.2001. Abstract 102. 30. Mamounas E.P.: Overview of National Surgical Adjuvant Breast Project neoadjuvant chemotherapy studies. Semin Oncol 25:31-35,1998 (supple 3) 31. Steger G.G., et al.: Predictive factor for complete pathological response in primary breast cancer treated neoadjuvantly with epirubicin/taxane regimen. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001. Abstract 154. 32. Wełnicka-Jaśkiewicz M, Jassem J.: Hormonoterapia raka piersi. Terapia, NR 3, zeszyt 2 (74) 1999,18-22. 33. Konecny G. et al.: Her-2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001. Abstract 88.
