Marek Z. Wojtukiewicz, Ewa Sierko
Jatrogenne powikłania zakrzepowo-zatorowe u chorych na nowotwory: próby zapobiegania i sposoby leczenia
Iatrogenic thromboembolic complications in cancer patients: attempts of prevention and modalities of treatment
z Zakładu Onkologii, Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Marek Z. Wojtukiewicz
Summary
Thromboembolic abnormalities are common events complicating natural course of cancer. Additionally oncological therapeutic procedures increase the risk of such episodes. In this work the data concerning frequency, pathophysiology, attempts of prevention and methods of treatment of thromboembolic disorders which are a consequence of cancer treatment are summarized.
Chorzy na nowotwory stanowią subpopulację predysponowaną do powikłań zakrzepowo-zatorowych (PZZ). Jednak wysokie ryzyko pojawienia się takich epizodów u pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową nie wynika tylko z zaburzeń hemostazy, będących konsekwencją naturalnego przebiegu choroby. Wiele onkologicznych procedur terapeutycznych wybitnie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu patologii (ryc. 1)(1-7).
Chirurgia
Ryc. 1. Czynniki wpływające na częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych (PZZ) po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Zastosowane skróty: CHT – chemioterapia, HT – hormonoterapia, RT – radioterapia.
Przyjmuje się, że leczenie chirurgiczne zwiększa 3-5– -krotnie ryzyko PZZ w grupie pacjentów poddanych zabiegom operacyjnym z powodu choroby nowotworowej w porównaniu z chorymi operowanymi z powodu innych wskazań (tab.1).
Tabela 1. Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (PZZ) u chorych na nowotwór poddanych różnym procedurom chirurgicznym (wg Bicka).
| Rodzaj zabiegu chirurgicznego | Ryzyko wystąpienia PZZ |
| Chirurgia ogólna | 29% |
| Chirurgia ginekologiczna | 20% |
| Chirurgia urologiczna | 41% |
| Zabiegi ortopedyczne | 60% |
| Neurochirurgia | 28% |
Stosunkowo często obserwuje się wystąpienie zakrzepicy u chorych operowanych z powodu nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego i płuca. Kum i wsp. (8) ocenili ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych w przypadku raka okrężnicy na 4,7%, zaś w raku odbytnicy na 11,4%. Z kolei Ziomek i wsp. (9) opisywali wystąpienie odpowiednio zakrzepicy żył głębokich (DVT) u 14,3% oraz zatoru tętnicy płucnej (PE) u 5% chorych po torakotomii z powodu raka płuca, przy czym u pacjentów poddanych podobnym zabiegom z powodu innych wskazań nie obserwowano powikłań tego typu.
Radioterapia
Leczenie energią promienistą także sprzyja wystąpieniu PZZ. Randomizowane prospektywne badanie obejmujące 1027 chorych na raka odbytnicy, w którym część pacjentów poddawano radioterapii przedoperacyjnej, a część tylko operowano, wykazało częstsze występowanie zakrzepicy u chorych po radioterapii (odpowiednio 7,5% vs 3,6%, p = 0,01) (10). Po napromienianiu całego ciała obserwowano wystąpienie mikroangiopatii zakrzepowej, przy czym zastosowanie dawki wyższej niż 1200 cGy na całe ciało wiązało się z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu niedrożności żył wątrobowych (VOD) (11). Opisywano również podwyższenie ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych u pacjentów poddanych brachyterapii (12).
Chemio– i hormonoterapia
Chemio– i hormonoterapia mogą być przyczyną zakrzepicy zarówno żylnej, jak i tętniczej u chorych na nowotwory. Naturalny przebieg choroby nowotworowej per se oraz niektóre choroby współistniejące sprzyjają wystąpieniu zakrzepicy, co utrudnia precyzyjne ustalenie patomechanizmu odpowiedzialnego za PZZ. Szczególnie często zakrzepica występuje u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej poddanych leczeniu chemicznemu (ryc. 2). Przykładem mogą być wyniki badań u chorych na raka piersi wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia DVT (zakrzepicy żył głębokich) we wczesnym okresie choroby jest niewielkie i wynosi około 0,2-0,8%, u chorych poddawanych chemioterapii w II okresie choroby ryzyko to wzrasta do 2-10%, zaś u chorych w IV stadium zaawansowania procesu nowotworowego otrzymujących leczenie chemiczne wynosi aż 17,6% (11). Znamienne jest, że niemal u wszystkich chorych na raka piersi dotkniętych tym powikłaniem do epizodów zakrzepicy dochodzi w okresie aktywnego leczenia chemicznego, co potwierdza rolę chemioterapii jako czynnika przyczynowego zakrzepicy. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez EORTC oceniano częstość występowania zakrzepicy żylnej u chorych na raka piersi po zabiegu operacyjnym, z których część otrzymywała chemioterapię (w/g programu FAC), część zaś pozostawała w obserwacji (11). U 27 pacjentek spośród 1292 leczonych chemicznie i u 10 z 1332 objętych tylko obserwacją wystąpiła zakrzepica (odpowiednio 2,0% i 0,8%, p = 0,004). Powikłania zakrzepowe w trakcie chemioterapii dotyczyły częściej kobiet po uprzednio wykonanej mastektomii niż po leczeniu oszczędzającym (3,3% vs 0,7%, p < 0,001).
>Ryc. 2. Uproszczony schemat patomechanizmu powikłań zakrzepowo-zatorowych (PZZ) indukowanych przez chemioterapię nowotworów.
Ryzyko PZZ w przebiegu chemioterapii innych nowotworów wynosi: w przypadku raka jajnika – około 11% (12), raków zarodkowych – około 9% (13), raka jelita grubego (14) i chłoniaków nieziarniczych (15) – około 7%. Jeszcze większe zagrożenie zakrzepicą związane jest z chemiohormonoterapią raka stercza. Zakrzepicę żylną obserwowano aż u 16 z 25 chorych (65%) z takim rozpoznaniem leczonych estracytem (16).
Z kolei zakrzepicę tętniczą w postaci zawałów serca, udarów mózgu, zakrzepicy tętnic trzewnych i zatorów tętnic obwodowych opisywano po chemio– i/lub hormonoterapii, jak też po stosowaniu czynników wzrostu granulocytów. W przypadku raka piersi ryzyko wystąpienia tego powikłania wynosi około 1% (17). Warto podkreślić, że u kobiet przed menopauzą zakrzepica tętnicza spowodowana jest głównie stosowaniem chemioterapii łącznie z tamoksyfenem. Z kolei u kobiet po menopauzie zagrożenie tą postacią zakrzepicy u chorych leczonych aktywnie nie różni się od ryzyka u pacjentek pozostawionych bez leczenia.
Zastosowanie różnych chemioterapeutyków prowadzi do wystąpienia odmiennych postaci klinicznych zakrzepicy żylnej i tętniczej. Po podaniu ARA-C obserwowano wystąpienie zespołu niedrożności żył wątrobowych (VOD), po stosowaniu DTIC – zespołu Budda i Chiariego, zaś u chorych poddawanych przeszczepom szpiku opisywano wystąpienie niebakteryjnego zakrzepowego zapalenia wsierdzia (18,19). Z kolei po leczeniu programami chemioterapii opartymi na cisplatynie stwierdzano wysokie stężenia czynnika von Willebranda i zakrzepicę tętniczą. Stosowanie adriamycyny, alkaloidów Vinca, arabinozydu cytozyny, bleomycyny, busulfanu, cisplatyny, CCNU, chlorozotocyny, cyklosporyny A, daunorubicyny, gemcytabiny, mitomycyny, semustyny, zinostatyny i wysokodawkowanej chemioterapii (cyklofosfamid, cisplatyna i karmustyna) wiązało się z wystąpieniem objawów mikroangiopatii zakrzepowej. Jednakże najczęściej to powikłanie występuje po zastosowaniu mitomycyny C, zwłaszcza po przekroczeniu kumulacyjnej dawki 40 mg/m2 (20). Zakrzepową plamicę małopłytkową lub zespół hemolityczno-mocznicowy (TTP/HUS) stwierdzano także u chorych leczonych tamoksyfenem oraz u niemal 10% poddanych chemiohormonoterapii (tamoksyfen i program 3M).
Istnieją doniesienia o występowaniu zakrzepicy powikłanej poważnym zawałem serca i zakrzepami tętnic mózgowych po zastosowaniu ATRA (all-transretinoic acid) w leczeniu ostrej białaczki promielocytarnej. Tego typu patologia występuje częściej u pacjentów z rozpoznanym zespołem ATRA. Zespół ten charakteryzuje się wysoką temperaturą ciała, niewydolnością oddechową, naciekami leukocytarnymi w płucach, wysiękiem opłucnowym i osierdziowym u pacjentów, u których stwierdza się wysoką leukocytozę lub w sytuacji nagłego podwyższenia liczby białych krwinek. Za wystąpienie aktywacji krzepnięcia krwi odpowiedzialne są prawdopodobnie cytokiny uwalniane w trakcie leczenia ATRA (21).
Patomechanizm zakrzepicy indukowanej przez chemioterapię nowotworów jest złożony (11, 20, 24) (ryc. 2).
Dość dobrze poznany jest patomechanizm PZZ indukowanych przez L-asparaginazę, których częstość sięga kilkunastu procent. Asparaginaza wykorzystywana jest w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej. Obniża ona stężenie L-asparaginy w osoczu krwi, aminokwasu niezbędnego do syntezy białek, powoduje obniżenie stężeń m.in. antytrombiny III (AT III), białka C i białka S oraz niektórych czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Dodatkowo leczenie tym cytostatykiem prowadzi do pojawienia się w osoczu krwi dużych multimerów czynnika von Willebranda, które – poprzez nasilanie agregacji płytek krwi – zwiększają ryzyko wystąpienia PZZ (11).
U kobiet z rozpoznanym rakiem piersi, leczonych programem obejmującym winorelbinę z cisplatyną, u których wystąpiła DVT, opisywano nabytą oporność na białko C. Oporność ta ustępowała wraz z zakończeniem chemioterapii (cytowane za 25).
Hormonoterapia (tamoksyfen, estrogeny, kortykosteroidy) również zwiększa skłonność do zakrzepicy (20, 23). Na przykład zastosowanie tamoksyfenu wiąże się z ryzykiem wystąpienia PZZ rzędu 1-2%. Skojarzone leczenie tamoksyfenem z chemioterapią zwiększa zagrożenie tym powikłaniem do około 10% (11, 26). Prozakrzepowe działanie tamoksyfenu wynika z jego słabych właściwości estrogenowych, prowadzących do obniżania stężeń AT III i białka C w osoczu. U części kobiet przyjmujących doustne leki antykoncepcyjne opisywano oporność na aktywne białko C w następstwie wrodzonej nieprawidłowości czynnika V Leiden oraz mutacji genu G20210A protrombiny, co związane jest ze zwiększoną skłonnością do zakrzepicy. Istnieje prawdopodobieństwo, iż taka sytuacja kliniczna może mieć także miejsce w przypadku stosowania tamoksyfenu. Wobec powyższego wydaje się, iż przed włączeniem terapii tamoksyfenem warto rozważyć kwestię wprowadzenia badań przesiewowych na obecność wrodzonych zaburzeń predysponujących do trombofilii wśród chorych z przebytą zakrzepicą.
Czynniki wzrostu granulocytów
Zwiększone ryzyko wystąpienia PZZ opisywano również po stosowaniu czynników wzrostu granulocytów, zarówno GM-CSF jak i G-CSF (11). Analiza retrospektywna obejmująca niemal 2000 chorych na nowotwory leczonych GM-CSF lub G-CSF wykazała, że średnie ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej i tętniczej wynosi 2,8%. W przypadku pacjentów leczonych GM-CSF było ono istotnie wyższe niż po zastosowaniu G-CSF (odpowiednio 4,2% vs 1,2%) (27). Szczególnie duże zagrożenie PZZ istnieje u chorych na nowotwory złośliwe przewodu pokarmowego, płuca, piersi i chłoniaki złośliwe poddawane terapii konwencjonalnej lub mieloablacyjnej. Prawdopodobnie skłonność do PZZ wywołana czynnikami wzrostu granulocytów jest wynikiem zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni granulocytów obojętnochłonnych, co w efekcie prowadzi do zwiększenia ich interakcji z komórkami śródbłonka. GM-CSF powoduje bardziej nasiloną adhezję granulocytów do komórek śródbłonka niż G-CSF, co po części może wyjaśniać przedstawione powyżej różnice w częstości występowania zakrzepicy po leczeniu tymi czynnikami wzrostu.
Przeszczepy szpiku/przeszczepy komórek hematopoetycznych
Zastosowanie wysokich dawek chemioterapeutyków w leczeniu niektórych nowotworów stało się możliwe dzięki wprowadzeniu przeszczepów szpiku, czy też transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych. Jednakże obie te metody wiążą się z występowaniem szeregu powikłań. Głównie po allogenicznych przeszczepach szpiku, zaś znacznie rzadziej po transplantacjach autologicznych występuje VOD. Wszystkie protokoły używane do kondycjonowania przed przeszczepem komórek hematopoetycznych związane są z pojawianiem się tego powikłania. Jednakże największe ryzyko wystąpienia VOD istnieje w wyniku stosowania wysokich dawek busulfanu lub BCNU w połączeniu z cyklofosfamidem oraz napromieniania całego ciała dawką wyższą niż 1200 cGy (11, 28). Cytostatyki powodują uszkodzenie śródbłonka naczyń, wywołując w konsekwencji stan nadkrzepliwości z następowym włóknieniem i uszkodzeniem tkanek. Wykazano obniżone stężenia naturalnych inhibitorów krzepnięcia krwi w przebiegu VOD, jednakże inne prace nie potwierdzają tej obserwacji. Możliwe, iż zaburzenia w układzie hemostazy są tylko zjawiskiem towarzyszącym tej patologii. Jednakże dość korzystne efekty stosowania antykoagulantów w profilaktyce VOD oraz wstępne wyniki leczenia lekami trombolitycznymi (alteplase) rozwiniętego VOD, sugerują udział układu hemostazy w patofizjologii tego powikłania.
Transplantacjom hematopoetycznych komórek macierzystych towarzyszy też wystąpienie zespołu dysfunkcji wielonarządowej (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS) (29). Patogenetycznie jest on związany z zespołem układowej odpowiedzi zapalnej (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), który często pojawia się w pierwszych dniach po postępowaniu przygotowawczym. Za rozpoznaniem zespołu SIRS przemawia wystąpienie co najmniej dwu z poniższych objawów: hiper– lub hipotermia, tachykardia, przyspieszenie oddechu oraz wzrost lub obniżenie liczby granulocytów we krwi obwodowej. Po około 2 tygodniach od transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych rozwija się dysfunkcja narządów (CUN, płuc, wątroby). Na zwiększenie ryzyka wystąpienia niewydolności jedno– lub wielonarządowej wpływa długość czasu trwania SIRS i różnorodność jego objawów. Wydaje się, że w patogenezie tych powikłań u chorych poddawanych transplantacji komórek hematopoetycznych istotną rolę pełnią zaburzenia hemostazy. W MODS występuje zwiększone zapotrzebowanie na płytki krwi, na skutek aktywacji zarówno płytek krwi, jak i komórek śródbłonka przez mediatory reakcji zapalnej, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonego zużycia płytek krwi w procesach miejscowej lub układowej aktywacji krzepnięcia krwi. Wykazano, że stężenia AT III i białka C są jedynymi stałymi i niezależnymi parametrami korelującymi z dysfunkcją CUN i płuc. Nie stwierdzono natomiast takiej zależności w odniesieniu do dysfunkcji nerek. Prawdopodobnie również czynniki wzrostu granulocytów mogą wpływać na wystąpienie MODS u chorych poddanych przeszczepom szpiku, na co wskazuje m.in. obserwacja, że GM-CSF aktywuje krzepnięcie krwi w sposób zależny od dawki. Poza tym stosowanie GM-CSF u chorych po transplantacji komórek hematopoetycznych predysponuje do wystąpienia zespołu zwiększonej przepuszczalności kapilarów, hipoalbuminemii i niedoborów AT III oraz białka C. Wydaje się, iż stosowanie czynników wzrostu u tych pacjentów (z rozległym uszkodzeniem śródbłonka naczyń) może być „dolewaniem oliwy do ognia” wznieconego przez „burzę cytokinową”. Od pewnego czasu podejmowane są próby stosowania koncentratu AT III i preparatów zawierających błony płytek krwi u pacjentów po przeszczepie komórek hematopoetycznych powikłanym MODS (29).
Cewniki dożylne
Przyczyną PZZ są też coraz częściej stosowane u chorych na nowotwory centralne cewniki żylne. Częstość zakrzepicy związanej z obecnością cewnika, opisywana przez różnych autorów, waha się od kilku do kilkudziesięciu procent (30). PZZ w następstwie cewnikowania żył centralnych mogą przebiegać bezobjawowo lub dawać cały szereg niespecyficznych objawów. Istnienie zakrzepicy w okolicy końcówki cewnika może prowadzić do trudności z wykorzystywaniem cewnika żylnego do pobierania krwi lub podawania płynów. Oprócz tego u chorych z tą postacią zakrzepicy może pojawiać się obrzęk kończyny górnej z zaczerwienieniem i nadmiernym uciepleniem, ból i parestezje w obrębie tej kończyny, bóle barku, pachy, żuchwy, głowy, szyi oraz objawy krążenia obocznego w obrębie klatki piersiowej, łącznie z wystąpieniem zespołu żyły głównej górnej. Ocenia się, że u około 25-30% pacjentów z centralną zakrzepicą spowodowaną obecnością cewnika żylnego dochodzi do zatorowości płucnej. Zakrzepica powstała wskutek obecności cewników musi zostać potwierdzona obiektywnymi badaniami dodatkowymi. Na przykład, flebografia wykonana u 127 chorych udokumentowała częstość zakrzepicy spowodowanej obecnością cewnika wynoszącą 64%, 65% i 66% odpowiednio w 8, 30 i 105 dniu od jego implantacji (31). Wart podkreślenia jest fakt, iż tylko 6% chorych wykazywało objawy zakrzepicy. Najczęściej stosowana jest flebografia, ale w części ośrodków z powodzeniem wykorzystywane jest badanie ultrasonograficzne z kolorowym obrazowaniem przepływu (duplex-Doppler) i ultrasonografia kompresyjna, zapewniające czułość i specyficzność w granicach 93-100%.
Cewniki żylne mogą indukować zakrzepicę poprzez czynniki fizyczne, chemiczne i mikrobiologiczne (np. uszkodzenie mechaniczne, niskie pH, substancje hip-erosmotyczne, precypitat, miejscowe działanie drażniące). Długość czasu stosowania cewnika żylnego, średnica i twardość cewnika bezpośrednio wpływają na częstość zakrzepicy, natomiast odwrotna korelacja istnieje pomiędzy częstością zakrzepicy, a średnicą cewnikowanego naczynia i objętością przepływającej przezeń krwi. Zakrzepica żyły podobojczykowej pojawia się u 40% chorych długotrwale korzystających z cewników zewnętrznych typu Hickman i u 16% pacjentów z całkowicie implantowanym systemem dostępu do żyły podobojczykowej. Zwiększone ryzyko zakrzepicy u chorych z cewnikiem umieszczonym po stronie lewej ciała w stosunku do chorych cewnikowanych przez dostęp z prawej strony wynika z przyczyn anatomicznych. Powszechnie uważa się, że końcówka cewnika powinna luźno spoczywać na granicy żyły głównej górnej i prawego przedsionka.
Z kolei chemioterapia dotętnicza może indukować zakrzepicę tętniczą. Należy podkreślić, że cewnikowanie naczyń u chorych na nowotwory nie prowadzi do zwiększonego ryzyka zakrzepicy w porównaniu z pacjentami bez rozpoznanej choroby nowotworowej cewnikowanymi z innych powodów (np. w celu hiperalimentacji). Jednakże w kontekście konieczności zabezpieczenia centralnego dostępu żylnego u pokaźnego odsetka chorych na nowotwory problem ten nabiera istotnego znaczenia klinicznego.
Heparyna
Stosowanie heparyny może u części chorych prowadzić do wystąpienia powikłań zakrzepowych. U 1% do 20% chorych leczonych tym antykoagulantem dochodzi do pojawienia się przeciwciał przeciwpłytkowych IgG, co z kolei prowadzi do agregacji płytek krwi, ich degranulacji, a w konsekwencji do zakrzepicy żylnej lub tętniczej z towarzyszącą małopłytkowością (20). Indukowana przez heparynę małopłytkowość immunologiczna (HIT) pojawia się zwykle 6 do 14 dni po rozpoczęciu leczenia. Nie jest ona zjawiskiem specyficznym tylko dla chorych na nowotwory. Zarówno heparyny niefrakcjonowane, jak i drobnocząsteczkowe mają zdolność indukowania przeciwciał przeciwpłytkowych. Dawka heparyny nie odgrywa kluczowej roli (zjawisko to obserwuje się nawet po przemywaniu cewników dożylnych roztworem heparyny), podnosi się natomiast rolę źródła heparyny. Powikłanie to występuje głównie po leczeniu heparyną uzyskiwaną z płuc wołowych. Indukowana przez nią małopłytkowość jest czterokrotnie częstsza niż po stosowaniu heparyny pochodzącej ze śluzówek wieprzowych. U około połowy pacjentów dotkniętych tym paradoksalnym powikłaniem zakrzepowym, epizody przebiegają pod postacią poważnej zakrzepicy lub zatorowości tętniczej, zaś 10% chorych cierpiących na indukowaną heparyną małopłytkowość z zakrzepicą doświadcza zakrzepu naczyń mózgowych, wieńcowych lub trzewnych. Indukowana heparyną małopłytkowość może także wystąpić w formie groźnych powikłań krwotocznych. Z uwagi na to w czasie długotrwałego leczenia heparyną zalecana jest kontrola liczby płytek krwi co najmniej raz na 3 dni. W razie pojawienia się małopłytkowości indukowanej heparyną należy bezwzględnie zaprzestać leczenia tym antykoagulantem, a wówczas powinno dojść do zmniejszenia nasilenia tego powikłania w okresie 48 godzin po odstawieniu leku.
Próby profilaktyki zakrzepicy jatrogennej u chorych na nowotwory
Istotne z klinicznego punktu widzenia zagadnienie stanowi zapobieganie zakrzepicy u chorych na nowotwory poddawanych onkologicznym procedurom terapeutycznym. Wiadomo, że u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy nie tylko w stosunku do ogólnej populacji, ale też w porównaniu z chorymi na nowotwory nie leczonymi wyżej wymienionymi metodami. Według American College of Chest Physicians w przypadku braku profilaktyki przeciwzakrzepowej u 40-80% chorych na nowotwory poddanych zabiegom chirurgicznym wystąpi zakrzepica podudzi, zaś u 10-20% tych pacjentów pojawi się zakrzepica proksymalna (32). Co więcej, ryzyko zatorowości płucnej zakończonej śmiercią w tej grupie chorych wynosi od 1-5% (33).
Dane te podkreślają wagę problemu związanego z występowaniem PZZ u tych pacjentów i celowość wdrażania u nich profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jak dotąd postępowanie takie nie jest jednak standardem. Sprawą otwartą pozostaje zatem wybór właściwej metody.
Według wstępnie sformułowanych zaleceń odnośnie profilaktyki zakrzepicy u chorych na nowotwory, pacjenci poddani leczeniu chemicznemu, a będący w złym stanie ogólnym, szczególnie leżący, powinni standardowo otrzymywać heparynę niefrakcjonowaną podawaną podskórnie lub heparynę drobnocząsteczkową. Natomiast osoby w dobrym stanie ogólnym, które w przeszłości przebyły incydenty zakrzepowo-zatorowe, lub u których masa guza powoduje zły odpływ żylny z dolnych partii ciała – kwalifikują się do profilaktyki przeciwzakrzepowej małymi dawkami doustnych antykoagulantów.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bick R.L: Coagulation abnormalities in malignancy: a review. Semin. Thromb. Hemost., 1992, 18: 353. 2. Hillen H.F.P.: Thrombosis in cancer patients. Ann. Oncol., 2000, 11 (supl. 3): 273-276. 3. Rickles F.R. et al.: Hemostatic alterations in cancer patients. Cancer. Metastasis. Rev., 1992, 11: 237. 4. Wojtukiewicz M.Z., Rucińska M.: Aktywacja krzepnięcia krwi u chorych na nowotwory: implikacje kliniczne. Nowotwory, 1999, 49: 381. 5. Wojtukiewicz M.Z. W: Zaburzenia hemostazy w chorobie nowotworowej. [W:] Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. Madej G. (red.) Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1999, str. 80-108. 6. Wojtukiewicz M.Z. W: Zakrzepy a nowotwory. [W:] Zakrzepy i zatory. Łopaciuk S. (red.) Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Wyd. II, Warszawa 2001. 7. Wojtukiewicz M.Z., Sierko E. W: Zaburzenia hemostazy u chorych na nowotwory. (W:] Onkologia kliniczna. Krzakowski M. (red.) Wydawnictwo Borgis, Wyd. I, Warszawa 2001, str. 379-406. 8. Kum C.K. et al.: Deep vein thrombosis complicating colorectal surgery in the Chinese in Singapore. Ann. Acad. Med. Singapore, 1993, 22: 895. 9. Ziomek S. et al.: Thromboembolism in patients undergoing thoracotomy. Ann. Thorac. Surg., 1993), 56: 223-226. 10. Holm T. et al.: Adjuvant preoperative radiotherapy in patients with rectal carcinoma. Adverse effects during long term follow-up of two randomized trials. Cancer, 1996, 78: 968. 11. Lee A.Y.Y., Levine M.N.: The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 137. 12. Monk B.J. et al.: Open interstitial brachytherapy for the treatment of local-regional recurrence of uterine corpus and cervix cancer after primary surgery. Gynecol. Oncol., 1994, 52: 222. 13. Clahsen P.C. et al.: Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cooperative Group study. J. Clin. Oncol., 1994, 12: 1266. 14. Von Tempelhoff G.F. et al.: Blood coagulation and thrombosis in patients with ovarian malignancy. Thromb. Haemost., 1997, 77: 456. 15. Weijl N.I. et al.: Major thromboembolic events (MTEE'S) in patients undergoing combination chemotherapy for germ cell cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1998, 17: 348a (abstr. 1342). 16. Leickman C.G. et al.: Prolonged continuous infusion of fluorouracil with weekly bolus leucovorin: a phase I study in patients with disseminated colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85: 41. 17. Ottinger H. et al.: Deep venous thrombosis and pulmonary artery embolism in high-grade non Hodgkin's lymphoma.: Incidence, causes and prognostic relevance. Eur. J. Haematol., 1995, 54: 186. 18. Van de Voorde W.M. i wsp. Morphologic and immunohistochemical changes in prostate cancer after preoperative hormonal therapy. A comparative study of radical prostatectomies. Cancer, 1994, 74: 3164. 19. Saphner T. et al.: Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J. Clin. Oncol., 1991, 9: 286. 20. Luzzatto G., Schafer A.I.: The prethrombotic state in cancer. Semin. Oncol., 1990, 17: 147. 21. Bauer K.A., Levine M. W: Evaluation and management of the cancer patient with thrombosis. [W:] 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology Educational Book Perry M.C.(red.), American Society of Clinical Oncology, Alexandria, VA, 1999, str. 223-233. 22. Gordon L.I., Kwaan H.C.: Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in the cancer patient. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 217. 23. Arkel Y.S.: Thrombosis and cancer. Semin. Oncol., 2000, 27: 362. 24. Schmitt M. et al.: Trombophilic state in breast cancer. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 157. 25. Ornstein D.L., Zacharski L.R.: Cancer, thrombosis, and anticoagulants. Curr. Opin. Pulm. Med., 2000, 6: 301. 26. Pritchard K.I. et al.: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J. Clin. Oncol., 1996, 14: 2731. 27. Barbui T. et al.: Thrombosis in cancer patients treated with hematopoietic growth factors – a meta-analysis. Thromb. Haemost., 1996, 75: 368. 28. McDonald G.B. iwsp.: Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: A cohort study of 355 patients. Ann. Intern. Med., 1993, 118: 255. 29. Haire W.D.: The multiple organ dysfunction syndrome in cancer patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 223. 30. Bona R.D.: Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 147. 31. Paz I.B. W: Long-term venous access. [W:] Cancer management: a multidisciplinary approach. Pazdur R. i wsp. (red.). Wyd. 4. PRR Melville, NY, 2000, str. 927-937. 32. Clagett G.P.: Prevention of venous thromboembolism. Chest, 1995, 108: 312. 33. Kakkar A.K., Williamson R.C.N.: Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 239. 34. Bergqvist D., Burmark U.S.: Low-molecular-weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep-vein thrombosis: 2500 versus 5000 anti-Xa units in 2070 patients. Br. J. Surg., 1995, 82: 496. 35. ENOXACAN Study Group: Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep-vein thrombosis in elective cancer surgery: A double-blind randomised multicentre trial with venographic assessment. Br. J. Surg., 1997, 84: 1099. 36. Levine M. et al.: Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet, 1994, 343: 886. 37. Bern M.M. et al.: Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann. Intern. Med., 1990, 112: 423. 38. Monreal M. et al.: Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices – prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb. Haemost., 1996, 75: 21. 39. Levine M.N., Lee A.Y.Y.: Treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 245. 40. Scates S.M.: Diagnosis and treatment of cancer-related thrombosis. Semin. Thromb. Hemost., 1992, 18: 373. 41. Prandoni P.: Antithrombotic strategies in patients with cancer. Thromb. Haemost., 1997, 78: 141. 42. Decousus H. et al.: A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. N. Engl. J. Med., 1998, 338: 409. 43. Nurmohamed M.T. et al.: Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb. Haemost., 1996, 75: 223. 44. Agnelli G. et al.: Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of vonous thromboembolism after elective neurosurgery. N. Engl. J. Med., 1998, 339: 80. 45. T hony F. et al.: Endovascular treatment of superior vena cava obstrustion in patients with malignancies. Eur. Radiol., 1999, 9: 965.
