Prawie 40 lat temu ukazało się pierwsze doniesienie w historii medycyny na temat udziału niedoboru α1-antytrypsyny (α1 ATD) w rozwoju przewlekłych chorób wątroby u dzieci (1). Od tego czasu poznano budowę α1-antytrypsyny (α1 AT), mechanizm jej łączenia się z elastazą neutrofili, sposób dziedziczenia oraz objawy kliniczne. Nadal pozostaje jednak wiele niejasności odnośnie patomechanizmu oraz czynników pogarszających rokowanie. Niedobór α1 AT ujawnia się zwykle w 4-8 tygodniu życia pod postacią przedłużonej, cholestatycznej żółtaczki. Pozostaje on jedną z głównych przyczyn noworodkowego zapalenia wątroby (2). Jest też najczęstszą, wśród chorób uwarunkowanych genetycznie (3) i drugą po atrezji dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych, przyczyną przeszczepienia wątroby u dzieci (4). Stwierdzenie obniżenia stężenia α1 AT we krwi poniżej 0,5 g/L (11 μM) jest wskazaniem do dalszej diagnostyki – określenia fenotypu i/lub badań genetycznych. Zagrożenie rozwojem poważnych objawów klinicznych wiąże się z obecnością fenotypów ZZ lub Null, ale tylko u około 10% pacjentów z fenotypem PiZZ dochodzi do uszkodzenia wątroby, a w części tych przypadków postęp dysfunkcji narządu bywa powolny (5). U osób dorosłych manifestacja kliniczna choroby związana jest głównie z układem oddechowym (przewlekła obturacyjna choroba płuc). W niektórych przypadkach przewlekłe zapalenie wątroby, marskość czy rak wątrobowokomórkowy, rozwijają się dopiero w wieku dorosłym, bez wcześniejszych objawów w dzieciństwie (6). Nadal nie do końca poznano mechanizm uszkodzenia hepatocytów, czynniki ryzyka wystąpienia rozedmy płuc, poza paleniem tytoniu i „narażeniem zawodowym”, a także wpływ czynników genetycznych na ekspresję choroby (7, 8). Nie dysponujemy również metodami przyczynowego leczenia α1 ATD. Postępowanie ogranicza się do działań profilaktycznych i terapii powikłań marskości wątroby. Wprowadzenie do rutynowego postępowania transplantacji wątroby w znaczący sposób poprawiło rokowanie w tej chorobie i jest jedyną metodą terapii przyczynowej. Zastosowanie preparatów α1 antytrypsyny w postaci wlewów dożylnych lub inhalacji u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego wydaje się opóźniać wystąpienie rozedmy płuc (9). Leki te nie mają jednak wpływu na rozwój choroby wątroby u dzieci. Duże nadzieje wiązane są z terapią genową oraz przeszczepianiem hepatocytów, ale metody te są jeszcze w fazie badań doświadczalnych. Przyczyna krańcowo różnego przebiegu choroby u dzieci z jednakową postacią fenotypową niedoboru α1 AT jest prawdopodobnie wieloczynnikowa.

Związek między α1 ATD a uszkodzeniem wątroby znany jest od 1969 roku. Sharp i wsp. wykryli niedobór u dziecka z noworodkowym zapaleniem wątroby. Obecnie wiemy, że za wiele przypadków idiopatycznego zapalenia wątroby u noworodków odpowiada α1 ATD (1).

Jedyne prospektywne dane dotyczące przebiegu choroby pochodzą z przeprowadzonego w Szwecji w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku największego badania populacyjnego na świecie. Badaniem objęto 200 000 noworodków (10). Długofalowa obserwacja pacjentów z niedoborem α1 AT wyłonionych w trakcie tego badania trwa nadal i jest źródłem informacji o przebiegu naturalnym choroby, postępie zmian w układzie oddechowym i funkcji wątroby (11, 12).

α1 ATD jest jedną z najczęstszych wrodzonych chorób w Europie. Występowanie klasycznej formy niedoboru α1 AT (PiZZ) szacowane jest na od 1 na 1500 do 1 na 3500 żywych urodzeń w większości populacji (10, 13). Pierwsze i jak dotąd najszersze obserwacje epidemiologiczne przeprowadził T. Sveger. Postać homozygotyczną Pi ZZ niedoboru α1-antytrypsyny stwierdzono u 127 noworodków. W ten sposób wyliczono częstość występowania fenotypu na 1:1575 dzieci (5).

W stanie Oregon podobne badania przeprowadzono w mniejszej grupie 107 038 noworodków. Częstość występowania fenotypu Pi ZZ była w tej grupie ponad 3-krotnie niższa niż w populacji szwedzkiej i wynosiła 1 na 5097 (14). Inne badania amerykańskie dotyczące POCHP dowiodły, że u jej podłoża u 1,9% dorosłych chorych leży późno rozpoznany niedobór α1 AT (15). Wcześnie zastosowana profilaktyka ogranicza rozwój choroby płuc.

Tylko niewielka grupa pacjentów z niedoborem α1 AT (10-15%) rozwija kliniczne objawy choroby wątroby. U 85-90% chorych z wątrobową manifestacją choroby występuje noworodkowe zapalenie wątroby. U większości tych pacjentów objawy z czasem ustępują.

Wg danych z 58 państw, opublikowanych w 2002 roku przez de Serres (373 badania kohortowe), oszacowano łączną liczbę pacjentów z niedoborem α1 AT, uwzględniając fenotyp Pi ZZ, SZ oraz SS na 3,4 mln (16). Wyższa jest częstość występowania allelu Z w krajach Europy północnej i zachodniej. Szacuje się ją średnio na 14 na 1000, co wg prawa Hardiego-Weinberga określa występowanie fenotypu PiZZ na 1:5000.

Badania przeprowadzone w Polsce określają częstość występowania allelu Z na 10,5 na 1000. Pozwala to oszacować częstość występowania fenotypu PiZZ na 1/9110. W polskiej populacji, liczącej 38 milionów, można oczekiwać około 4189 osób z opisywanym fenotypem (17).

Gromadzenie α1 AT w hepatocytach i uszkodzenie wątroby możliwe jest od momentu podjęcia funkcji syntezy białka przez wątrobę. Depozyty α1 AT w wątrobie wykryto już u 20-tygodniowych płodów. Znane są też opisy przypadków marskości wątroby u noworodków (18).

Tezę o niedoborze α1 AT, jako chorobie płodu, potwierdza wczesne wystąpienie objawów choroby w pierwszych dniach lub tygodniach życia, niska urodzeniowa masa ciała większości noworodków z uszkodzeniem wątroby oraz opisy przypadków współwystępowania niedoboru α1 AT i atrezji dróg żółciowych.

W większości przypadków pierwszym objawem choroby jest przedłużająca się powyżej 4-8 tygodnia życia żółtaczka cholestatyczna, często z obecnością odbarwionych stolców.

W badaniu przedmiotowym zazwyczaj stwierdza się powiększenie wątroby. U ponad połowy noworodków z fenotypem ZZ aktywność transaminaz jest podwyższona, ale tylko 10% dzieci prezentuje objawy kliniczne choroby. Najczęściej jest to noworodkowe zapalenie wątroby, w którym podwyższonej aktywności aminotransferaz towarzyszy podwyższone stężenie bilirubiny z przewagą frakcji związanej (5).

Niekiedy do rozpoczęcia diagnostyki skłania krwawienie z pępka lub z przewodu pokarmowego u noworodka (19). Częstość występowania późnej choroby krwotocznej u noworodków z niedoborem α1AT karmionych piersią w populacji angielskiej oceniono na 2/30. Badaniem objęto 182 000 noworodków, które otrzymały doustnie 1 mg. wit K po porodzie, a dzieci karmione piersią – kolejne 3 dawki w dwutygodniowych odstępach. Uwzględniono 30% odsetek karmienia piersią oraz częstość niedoboru α1AT 1:1800 (20).

W badaniach szwedzkich w grupie 332 686 noworodków objawy choroby krwotocznej wystąpiły u 17 dzieci, z których 3 miało niedobór α1AT. Częstość choroby krwotocznej oceniono na 1/35 dzieci z niedoborem α1AT (21).

Na podstawie obrazu histopatologicznego bioptatu wątroby u noworodków wyróżniono 3 rodzaje zmian:

1. martwica hepatocytów,

2. proliferacja przewodów żółciowych,

3. skąpość dróg żółciowych.

Najlepsze rokowanie dotyczy pacjentów z trzecim typem zmian. Obraz imitujący atrezję zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wiąże się z niepomyślnym przebiegiem choroby wątroby. Rokowanie w przypadku obecności martwicy hepatocytów jest trudne do przewidzenia.

Opisywana jest postać choroby ze szczególnym nasileniem cholestazy, z żółtaczką, świądem i hypercholesterolemią. Zmiany w biopsji wątroby wykazują wówczas uszkodzenie dróg żółciowych, a nawet skąpość przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (22). Niekiedy już w pierwszym roku życia schorzenie doprowadza do poważnej dysfunkcji wątroby (23).

Wyróżnia się 3 rodzaje obrazów histopatologicznych bioptatów wątroby:

1. łagodne włóknienie wrotne,

2. łagodne włóknienie wątroby z tworzeniem mostków włóknistych między przestrzeniami wrotnymi,

3. marskość.

Niemal we wszystkich bioptatach wątroby pobranych u małych dzieci obecne jest stłuszczenie wątroby (24).

Depozyty α1AT widoczne są w postaci kulistych tworów, opornych na trawienie diastazą, barwiących się PAS (periodic acid Schiff), co wskazuje na obecność glikoprotein. Występują one u osobników posiadających allele Z, M duarte, M malton, Siiyama, ale spotykane są również u osób z prawidłowym fenotypem. Wielkość depozytów, ich ilość i położenie znacznie się różnią. Zależy to od temperatury, nasilenia stanu zapalnego, wieku pacjenta. Ich ilość i wielkość zmniejsza się znacznie po wykonaniu zespoleń wrotno-systemowych. Depozyty te rzadko są obserwowane u dzieci poniżej 12. tygodnia życia oraz w zaawansowanej marskości u dorosłych. Zazwyczaj zlokalizowane są w hepatocytach położonych w okolicy przestrzeni wrotnych.

Niedobór α1 AT bywa rozpoznawany u dzieci starszych, u których pierwszym niepokojącym objawem jest hepatomegalia, podwyższona aktywność transaminaz czy żółtaczka, wikłające przebieg choroby podstawowej, często infekcyjnej.

W każdym wieku pierwszą manifestacją choroby mogą być powikłania nadciśnienia wrotnego: hypersplenizm, splenomegalia, wodobrzusze, encefalopatia oraz krwawienie z żylaków przełyku. Opisywane są również pojedyncze przypadki występowania raka wątrobowokomórkowego u dzieci (25).

Diagnostyka różnicowa choroby wątroby powinna uwzględnić stany przebiegające ze wzrostem aktywności transaminaz, cholestazą oraz zaburzeniami krzepnięcia, a głównie zakażenia wirusowe (wrodzone i nabyte), hemochromatozę, chorobę Wilsona, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, tyrozynemię.

Ze względu na stłuszczenie wątroby w różnicowaniu należy również uwzględnić, oprócz choroby Wilsona i wirusowego zapalenia wątroby typu C, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ang. NASH), mukowiscydozę, cukrzycę typu 2, nieswoiste zapalenia jelit.

Większość dorosłych pacjentów z fenotypem ZZ niedoboru α1AT ma prawidłowe parametry funkcji wątroby. Pacjenci ze zmianami płucnymi zazwyczaj nie wykazują objawów choroby wątroby (26). W przeszłości oceniano występowanie objawowej choroby wątroby na 10-20% pacjentów dorosłych z fenotypem ZZ. Natomiast na podstawie badań autopsyjnych stwierdzono, że zaawansowane uszkodzenie wątroby występuje u około 40% bezobjawowych chorych z deficytem α1 AT w starszym wieku (27). Zmiany częściej dotyczą płci męskiej (28).

W obrazie histologicznym wątroby opisywane są 3 typy zmian:

1. łagodne włóknienie wrotne ze stłuszczeniem,

2. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby,

3. marskość.

Najczęściej spotykanym obrazem jest marskość, szybko ewoluująca do niewydolności wątroby. W tych przypadkach występować może również dysplazja hepatocytów o różnym nasileniu. Rak wątrobowo-komórkowy, rzadziej rak z komórek dróg żółciowych (cholangiocarcinoma), rozwijają się zazwyczaj na podłożu marskości lub przewlekłego, postępującego zapalenia.

Vogel podaje częstsze występowanie zakażenia wirusem C zapalenia wątroby, co może być czynnikiem wyzwalającym progresję choroby wątroby, ale wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach (29).

U dorosłych pacjentów każdy przypadek przewlekłej choroby wątroby, marskości kryptogennej czy raka wątrobowo-komórkowego, powinien budzić podejrzenie niedoboru α1AT.

U dzieci stężenie bezpośredniej frakcji bilirubiny we krwi oraz aktywność transaminaz są zwykle podwyższone już w pierwszym miesiącu życia.

Dalszy przebieg choroby jest nieprzewidywalny. Stale poszukuje się czynników rokowniczo niekorzystnych, aby wyłonić grupę pacjentów o większym ryzyku marskości wątroby.

Na podstawie badań przesiewowych przeprowadzonych przez Svegera w Szwecji zauważono, że jeśli hypertransaminazemii i bezpośredniej hyperbilirubinemii u noworodków nie towarzyszy żółtaczka ani hepatomegalia, rokowanie jest lepsze. W wieku 6 miesięcy hypertransaminazemia, bez klinicznych objawów choroby, występuje u 60% dzieci, a w wieku 12-18 lat w 15% przypadków.

W badaniach Svegera w grupie 127 dzieci z fenotypem ZZ, u 22 objawy kliniczne wystąpiły w pierwszym miesiącu; u 14 pacjentów stwierdzono cholestazą noworodkową; u 8 – hepatosplenomegalię i niewielką hypertransaminazemię. Dwoje z 22 dzieci zmarło w przebiegu marskości wątroby około 7. roku życia (5, 13, 15).