© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2010, s. 75-80
*Agnieszka Zwolak1, Iwona Jastrzębska1, Michał Tomaszewski1, Beata Kasztelan-Szczerbińska2, Barbara Skrzydło-Radomańska2, Jadwiga Daniluk1, 2
Rola wątroby w rozwoju insulinooporności
The role of liver in insulin resistance development
1Katedra Interny z Zakładem Pielęgniarstwa Internistycznego Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Jadwiga Daniluk
2Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Słomka
Streszczenie
Zmniejszona wrażliwość tkanek na działanie insuliny uznawana jest za kluczowy mechanizm patogenetyczny zespołu metabolicznego. W ostatnim czasie duże zainteresowanie budzi związek insulinooporności ze stłuszczeniem wątroby. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), obejmująca zarówno proste stłuszczenie wątroby, jak i rozwijające się na jego podłożu niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) z powikłaniami w postaci włóknienia, marskości i raka wątrobowokomórkowego, w chwili obecnej traktowana jest jako wątrobowa manifestacja zespołu metabolicznego. Składowe zespołu metabolicznego, takie jak: otyłość, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca t. 2 w istotny sposób korelują z przebiegiem NAFLD i NASH. Dotychczas nie wyjaśniono w pełni mechanizmów wątrobowej insulinooporności. Kluczową rolę wydają się odgrywać zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych i ich oksydacji, nadmierna lipoliza obwodowa oraz wzmożony dowątrobowy transport lipidów, prowadząc do akumulacji w hepatocytach wolnych kwasów tłuszczowych i do stresu oksydacyjnego. Szczególną uwagę zwraca się na zwiększenie ekspresji cytochromu P450, którego efektem jest nadmierne uwalnianie rodników tlenowych uczestniczących w powstawaniu NASH, z konsekwencjami w postaci stanu zapalnego oraz włóknienia. Ostatnie badania wskazują, że to właśnie insulinooporność stanowi jeden z kluczowych czynników patogenetycznych NASH. Istnieją również dane wskazujące na możliwą rolę adipocytokinin wydzielanych przez tkankę tłuszczową w rozwoju insulinooporności w wątrobie. Do innych czynników, wpływających na rozwój insulinooporności zalicza się również składowe układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron). Patogeneza stłuszczenia wciąż nie jest do końca jasna W niniejszej pracy przedstawiono przypuszczalne mechanizmy i hipotezy dotyczące rozwoju wątrobowej insulinooporności.
Summary
Reduced insulin sensitivity is considered to be the key pathomechanism of metabolic syndrome. Recently relationship between insulin resistance and liver steatosis has become a focus for research. However, mechanisms of liver insulin resistance still remain to be elucidated. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) including both simple steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which can progress to fibrosis, and subsequently to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is now considered to be the hepatic manifestations of metabolic syndrome. Obesity, dyslipidaemia, type 2 diabetes, hypertension and other components of metabolic syndrome actively correlate with development of NAFLD and NASH. Abnormal metabolism and peroxidation of fatty acids, increased lipolysis and increased supply of lipids to liver appear to play a crucial role, resulting in free fatty acid accumulation in hepatocytes and oxidative stress. A candidate underlying mechanism of insulin resistance and NAFLD development is increased cytochrome P450 expression, resulting in excessive release of reactive oxygen species, which participate in inflammatory and fibrosis process of NAFLD. Adipocytokines such as adiponectin, resistin, leptin, TNF-α and IL-6 have been implicated to be associated with insulin resistance in liver. Another mechanism priming insulin resistance is components of renin-angiotensin-system. It is suggested, that NAFLD and the proinflammatory state are key to the development of metabolic syndrome. The article presents potential mechanisms and hypotheses on the development of liver insulin resistance.
Insulinooporność jest to zmniejszona reaktywność tkanek na działanie insuliny. Stanowi ona jeden z elementów patogenetycznych zespołu metabolicznego, podobnie jak cukrzycy typu 2 i stłuszczenia wątroby. Rozwój insulinooporności warunkują czynniki genetyczne, fenotypowe i środowiskowe. Znaczenie czynników genetycznych potwierdzają wyniki badań epidemiologicznych, wskazując na rodzinne, niezależne od środowiska życia, występowanie otyłości, cukrzycy typu 2 i innych składowych zespołu metabolicznego. Natomiast zależność między insulinoopornością a stłuszczeniem wątroby pozostaje niewyjaśniona i wymaga dalszych badań. W pracy przedstawiono przypuszczalne mechanizmy wątrobowej insulinooporności.
Metabolizm glukozy w komórkach wątrobowych
W warunkach fizjologicznych wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie węglowodanów, lipidów i białek, spełniając rolę tzw. „glukostatu”. Insulina, jedyny hormon obniżający stężenie glukozy we krwi, w wątrobie hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. Natomiast hormony, takie jak glukagon, kortyzol, adrenalina i w małym stopniu noradrenalina pobudzają wytwarzanie i/lub uwalnianie glukozy z wątroby. Na przykład glukagon pobudza glikogenolizę, a w połączeniu z kortyzolem nasila glukoneogenezę (1). Poposiłkowy wzrost glikemii zmniejsza wytwarzanie i uwalnianie glukozy z wątroby, głównie w mechanizmie zwiększenia wydzielania insuliny i hamowania glikogenolizy. Wytwarzanie i uwalnianie glukozy z wątroby, które na czczo oscyluje pomiędzy 1,8 a 2,2 mg/min/kg masy ciała, wzrasta podczas wysiłku fizycznego czy głodzenia. Długotrwałe głodzenie zmniejsza jednak wytwarzanie i uwalnianie glukozy z komórek wątroby (1). Insulina pośrednio reguluje wychwyt glukozy przez wątrobę, o nasileniu tego procesu decyduje bowiem stężenie glukozy we krwi, gradient stężeń glukozy przez błonę komórkową hepatocyta, jak również zawartość glikogenu w komórce wątrobowej (1, 2). Z hepatocyta do krwi glukoza transportowana jest za pośrednictwem transportera GLUT 2 (receptor glukozy 2). Zachowane wydzielanie glukozy przez hepatocyty u zwierząt pozbawionych GLUT2 wskazuje jednak, że najprawdopodobniej nie jest to jedyny mechanizm uwalniania glukozy z hepatocyta (3). Z kolei u transgenicznych myszy pozbawionych receptorów insulinowych w wątrobie („LIRKO”) obserwowano znaczną hiperinsulinemię w połączeniu z upośledzoną tolerancją glukozy i pozawątrobową insulinoopornością, co może wskazywać, że wątroba współuczestniczy w rozwoju insulinooporności i związanych z nią powikłań (4).
Otyłość, zespół metaboliczny oraz cukrzyca typu 2 wiążą się z większym wytwarzaniem glukozy w wątrobie, co najprawdopodobniej jest następstwem insulinooporności w tym narządzie. Stwierdzono, że u osób otyłych i z cukrzycą typu 2 insulina w mniejszym stopniu hamuje wytwarzanie endogennej glukozy w wątrobie (5). U tych chorych stwierdzono zmniejszenie liczby receptorów insulinowych w wątrobie, bez zmiany aktywności kinazy tyrozynowej (4). Według niektórych autorów zaburzenia gospodarki lipidowej i otyłość, wynikające z insulinooporności mogą mieć istotny wpływ na metabolizm węglowodanów w wątrobie.
Rola zaburzeń lipidowych w rozwoju insulinooporności w wątrobie
Otyłości towarzyszy wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) we krwi, które są ważnym źródłem energii dla wielu tkanek, takich jak mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, wątroba, czy nerki. Wzrost stężenia WKT odgrywa istotną rolę w rozwoju wątrobowej insulinooporności, jak również stwierdzany jest w przypadku pozostałych składowych zespołu metabolicznego, tj. cukrzycy typu 2 i otyłości.
W warunkach fizjologicznych konsekwencją hamowania uwalniania WKT z tkanki tłuszczowej przez insulinę jest obniżenie ich stężenia we krwi, a co za tym idzie spadek wątrobowej produkcji glukozy. U osób otyłych wrażliwość hepatocytów na insulinę jest wyraźnie zmniejszona, co wskazuje na znaczący wpływ otyłości i zwiększonego stężenia WKT na nieprawidłowy metabolizm węglowodanów w wątrobie (5, 6). Dotychczas nie poznano w pełni mechanizmu zależnego od WKT zmniejszenia insulinowrażliwości hepatocytów. Większość przeprowadzonych badań in vitro i in vivo wykazuje, że wzrost stężenia WKT nasila glukoneogenezę (7, 8). Jak wskazują wyniki badań in vitro zmniejszenie wrażliwości komórek wątrobowych na działanie insuliny pod wpływem WKT może wynikać z zahamowania glikolizy, wzrostu ekspresji genu glukozo-6-fosfatazy i aktywności tego enzymu, a także z translokacji kinazy białkowej C-delta z cytozolu do błony komórkowej (9). Zwiększony napływ WKT do wątroby powoduje zmniejszenie degradacji insuliny w wątrobie, zwiększenie wytwarzania i uwalniania glukozy z hepatocytów oraz zwiększenie wydzielania VLDL, prowadząc do rozwoju hiperinsulinemii, hiperglikemii i dyslipidemii, istotnych elementów zespołu metabolicznego.
Wątroba, spełniając rolę „buforu”, a więc chroniąc przed wzrostem stężenia WKT we krwi, zajmuje centralne miejsce w mechanizmie rozwoju insulinooporności. Zwiększenie napływu WKT do wątroby przekłada się na zwiększone wytwarzanie trójglicerydów (TG) i ich akumulację w hepatocycie, co według niektórych badaczy świadczy o znaczącym wpływie nagromadzenia lipidów w hepatocycie na zmniejszenie wrażliwości na insulinę. Badania na modelach zwierzęcych wskazują również na znaczący udział adipocytokinin, w tym interleukiny 6 (IL-6), w rozwoju wątrobowej insulinooporności (10), co potwierdza m.in. wyraźny związek insulinooporności w wątrobie ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej trzewnej (11). Berg i wsp. (12) wykazali, że w obecności adiponektyny insulina znacznie silniej hamuje wydzielanie glukozy przez hepatocyty, natomiast Rajala i wsp. (13) wskazują na udział rezystyny w tym procesie.
Patomechanizm stłuszczenia wątroby
Insulinooporność ściśle wiąże się ze stłuszczeniem wątroby, określanym mianem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD, ang. nonalcoholic fatty liver disease). Stłuszczenie wątroby to nagromadzenie substancji tłuszczowych w cytoplazmie ponad 5% hepatocytów, lub w ilości przekraczającej 5-10% masy narządu u osób, które nie spożywają znaczących ilości alkoholu (140 g etanolu/tydzień w przypadku mężczyzn i 70 g etanolu/tydzień w przypadku kobiet). W NAFLD, podobnie jak w NASH (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby) ma ono charakter wielkokropelkowy, a zasadniczym składnikiem gromadzonym w cytoplazmie hepatocytów są TG.
Patogeneza stłuszczenia wciąż nie jest do końca jasna. Aktualny stan wiedzy wskazuje, że kluczową rolę odgrywają: stres oksydacyjny, obwodowa insulinooporność hiperinsulinemia, nadmierna lipoliza obwodowa, wzmożony dowątrobowy transport lipidów oraz upośledzona beta-oksydacja lipidów w mitochondriach i gromadzenie TG w cytoplazmie komórek. Szczególną uwagę zwraca się na zwiększenie ekspresji cytochromu P450 2E1 (CYP E1), co jest przyczyną powstawania reaktywnych metabolitów tlenu, uszkadzających błony komórkowe i prowadzących do rozwoju reakcji zapalnej (14). Wolne rodniki tlenowe powodują peroksydację lipidów, co najprawdopodobniej stanowi podstawowy mechanizm powstawania NASH, z konsekwencjami w postaci stanu zapalnego oraz włóknienia. Ostatnie badania wskazują, że to właśnie insulinooporność stanowi jeden z kluczowych czynników patogenetycznych NASH, a hiperinsulinemia w tym zespole wynika nie z upośledzenia degradacji insuliny, a z jej zwiększonej sekrecji (15).
Insulina, wiążąc się z receptorem na powierzchni błony plazmatycznej powoduje jego fosforylację i aktywację kinazy tyrozynowej i w efekcie powstanie substratów receptora insulinowego – białek rodziny IRS. Białka te uczestniczą w aktywacji dwóch głównych dróg przekazywania sygnału, a mianowicie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI 3K)-AKT/kinaza B (PKB-kinaza białkowa B), która odpowiedzialna jest za większość efektów metabolicznych insuliny oraz kinazy RAS – aktywowanej miogenem (MAPK), która reguluje ekspresję niektórych genów oraz współdziała z kinazą PI 3K w procesach wzrostu i różnicowania komórek. Kinaza AKT/PKB jest kinazą serynowo-tyreoninową, odpowiedzialna jest za przemieszczenie transportera glukozy (GLUT4) na powierzchnię błony plazmatycznej, co ułatwia wychwyt glukozy. Dodatkowo AKT/PKB uczestniczy w syntezie glikogenu jako 3-kinaza glikogenowa (GSK3). Fosforylacja i w konsekwencji zmniejszenie aktywności GSK3 nasila syntezę glikogenu. Ponadto AKT/PKB, wpływając na aktywność czynników transkrypcyjnych FOX reguluje przebieg glukoneogenezy i aktywność enzymów lipogenetycznych, a wpływając na szlak mTOR wpływa na syntezę białek. Według ostatnich badań wiadomo, iż na mechanizmy działania insuliny, w tym na rozwój insulinooporności wpływa bardzo wiele czynników, w tym stres oksydacyjny, Fas, TNF-α, IKKβ (inhibitor kinazy κβ), NFκB (czynnik jądrowy κβ) PKC-θ (kinaza białkowa C- θ), JNK1 (Jun N-Terminal Kinase -1), cytochrom CYP 2E1 i SOCS (supresors cytokine signaling) (16,17).
Powszechnie akceptowaną teorią wyjaśniającą rozwój NAFLD i progresję prostego stłuszczenia wątroby do NASH należy również tzw. hipoteza „dwóch uderzeń” („two hits”). Pierwszym „uderzeniem” jest nagromadzenie lipidów w hepatocytach i insulinooporność jako podstawowy warunek rozwoju stłuszczenia wątroby. Drugi etap („uderzenie”) to uszkodzenie, zapalenie i włóknienia miąższu wątroby. Do czynników inicjujących drugi etap należą: stres oksydacyjny, produkty peroksydacji lipidów, cytokiny zapalne, adipokiny i dysfunkcja mitochondriów (18).
Nagromadzenie tłuszczów w wątrobie wynika z zaburzeń równowagi między dostarczaniem, akumulacją, spożyciem oraz wątrobową oksydacją i rozmieszczeniem tych związków w hepatocytach. W przybliżeniu 60-80% TG obecnych w wątrobie pochodzi z krążących WKT. Insulinooporność znacząco zmniejsza obwodowe działanie lipolityczne insuliny, polegające na hamowaniu lipolizy, a tym samym zwiększa pulę krążących WKT. Około 25% triacyloglicerolu w wątrobie wytwarzane jest de novo, proces ten pozostaje pod kontrolą enzymatyczną białka SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein -1c), którego aktywność nasilają insulina i hiperinsulinemia. Wątrobową lipogenezę de novo nasila również aktywacja receptorów kannabinoidowych, obecnych na hepatocytach (19). Najnowsze badania na modelu zwierzęcym wskazują, że nagromadzenie TG w wątrobie działa raczej ochronnie niż toksycznie, chociaż biorąc pod uwagę hipotezę dwustopniową stłuszczenie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia następnego etapu, stymulowanego stresem oksydacyjnym. Konsekwencją stresu oksydacyjnego jest peroksydacja lipidów, zwyrodnienie i martwica komórek oraz apoptoza, ekspresja cytokin prozapalnych, aktywacja komórek gwiaździstych wątroby i w końcu włóknienie. Za powstanie stresu oksydacyjnego może być odpowiedzialnych wiele różnych czynników, takich jak: dysfunkcja mitochondriów i cytochromu CYP 2E1, β-oksydacja przy udziale persoksysomów w mitochondriach oraz nagromadzenie komórek zapalnych (20, 21, 22, 23).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kruszynska YT: Normal metabolism: the physiology of fuel homeostasis. In: Pickup JC, Willarns G, editors. Textbook of diabetes. 3rd ed. London: Blackwell Science 2003; p. 412-422.
2. Hellerstein MK, Neese RA, Schwarz JM et al.: Altered fluxes responsible for reduced hepatic glucose production and gluconeogenesis by exogenous glucose in rats. Am J Physiol 1997; 272(1 Pt 1): E163-72.
3. Burcelin R, del Carmen Muńoz M, Guillam MT et al.: Liver hyperplasia and paradoxical regulation of glycogen metabolism and glucose-sensitive gene expression in GLUT2-null hepatocytes. Further evidence for the existence of a membrane-based glucose release pathway. J Biol Chem 2000; 275: 10930-6.
4. Michael MD, Kulkarni RN, Postic C et al.: Loss of insulin signaling in hepatocytes leads to severe insulin resistance and progressive hepatic dysfunction. Mol Cell 2000; 6: 87-97.
5. Paquot N, Scheen AJ, Dirlewanger M et al.: Hepatic insulin resistance in obese non-diabetic subjects and in type 2 diabetic patients. Obes Res 2002; 10: 129-34.
6. Pigon J, Giacca A, Ostenson CG et al.: Normal hepatic insulin sensitivity in lean, mild noninsulin-dependent diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3702-8.
7. Boden G: Effects of free fatty acids (FFA) on glucose metabolism: significance for insulin resistance and type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003; 111: 121-4.
8. Arner P: Free fatty acids-do they play a central role in type 2 diabetes? Diabetes Obes Metab 2001; 3: S11-9.
9. Lam TK, Yoshii H, Haber CA et al.: Free fatty acid-induced hepatic insulin resistance: a potential role for protein kinase C-delta. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: E682-91.
10. Kim SP, Ellmerer M, Van Citters GW et al.: Primacy of hepatic insulin resistance in the development of the metabolic syndrome induced by an isocaloric moderate-fat diet in the dog. Diabetes 2003; 52: 2453-60.
11. Sobhonslidsuk A, Jongjirasiri S, Thakkinstian A et al.: Visceral fat and insulin resistance as predictors of non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2007; 13: 3614-8.
12. Berg AH, Combs TP, Du X et al.: The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001; 7: 947-53.
13. Rajala MW, Obici S, Scherer PE et al.: Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production. J Clin Invest 2003; 111: 225-30.
14. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al.: Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50: 1844-50.
15. Chitturi S, Farrell G, Frost L et al.: Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? Hepatology 2002; 36: 403-9.
16. van der Poorten D, George J: Current and novel therapies for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol Int 2007; 1: 343-54.
17. Duvnjak M, Lerotić I, Barsić N et al.: Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2007; 13: 4539-50.
18. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of "two hits”? Gastroenterology 1998; 114:842-845.
19. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al.: Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115: 1343-51.
20. Choi SS, Diehl AM: Hepatic triglyceride synthesis and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Lipidol 2008; 19: 295-300.
21. Madan K, Bhardwaj P, Thareja S et al.: Oxidant stress and antioxidant status among patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Clin Gastroenterol 2006; 40: 930-5.
22. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH: Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003; 37: 1202-19.
23. Qureshi K, Abrams GA: Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2007; 13: 3540-53.
24. Paterson JM, Morton NM, Fievet C et al.: Metabolic syndrome without obesity: Hepatic overexpression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 7088-93.
25. Begriche K, Igoudjil A, Pessayre D et al.: Mitochondrial dysfunction in NASH: causes, consequences and possible means to prevent it. Mitochondrion 2006; 6: 1-28.
26. Wei Y, Rector RS, Thyfault JP et al.: Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction. World J Gastroenterol 2008; 14: 193-9.
27. Chalasani N, Gorski JC, Asghar MS et al.: Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003; 37: 544-50.
28. Schattenberg JM, Wang Y, Singh R et al.: Hepatocyte CYP2E1 overexpression and steatohepatitis lead to impaired hepatic insulin signaling. J Biol Chem 2005; 280: 9887-94.
29. Cai D, Yuan M, Frantz DF et al.: Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med 2005; 11: 183-90.
30. Bugianesi E, Manzini P, D'Antico S et al.: Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2004; 39: 179-87.
31. Li Z, Yang S, Lin H et al.: Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003; 37: 343-50.
32. Cnop M, Landchild MJ, Vidal J et al.: The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations: distinct metabolic effects of two fat compartments. Diabetes 2002; 51: 1005-15.
33. Pagano C, Soardo G, Esposito W et al.: Plasma adiponectin is decreased in nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Endocrinol 2005; 152: 113-8.
34. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y et al.: Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002; 8: 1288-95.
35. Frühbeck G, Salvador J: Relation between leptin and the regulation of glucose metabolism. Diabetologia 2000; 43: 3-12.
36. Margetic S, Gazzola C, Pegg GG et al.: Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 1407-33.
37. Patel L, Buckels AC, Kinghorn IJ et al.: Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR gamma activators. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300: 472-6.
38. Pagano C, Soardo G, Pilon C et al.: Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1081-6.
39. Coppack SW: Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Proc Nutr Soc 2001; 60: 349-56.
40. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA et al.: Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 2002; 51: 3391-9.
41. Sanal MG: The blind men 'see' the elephant-the many faces of fatty liver disease. World J Gastroenterol 2008; 14: 831-44.
42. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH: Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003; 37: 1202-19.
