Statyny hamują kompetetywnie reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), która jest najważniejszym enzymem w syntezie cholesterolu, zlokalizowanym w komórkach wątrobowych i innych tkankach. Zmniejszają zawartość cholesterolu w hepatocytach oraz stymulują ekspresję receptorów dla cholesterolu LDL, usuwając je z krwiobiegu. Cholesterol LDL jest czynnikiem ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, stąd aktualnie przyjętym celem leczenia statynami jest dążenie do jak największego zmniejszenia jego stężenia w surowicy (1).

Działanie statyn jest wielokierunkowe, zwane plejotropowym, i poza wpływem na syntezę cholesterolu i LDL, zmniejszają stres oksydacyjny i odczyn zapalny towarzyszący miażdżycy w ścianie tętnic, poprawiają czynność śródbłonka naczyniowego, mają efekt przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny, zmniejszają i stabilizują blaszkę miażdżycową (1). Statyny są metabolizowane w komórce wątrobowej przy pomocy cytochromu P-450. Atorwastatynę, ceriwastatynę, lowastatynę i simwastatynę rozkłada CYP34A, fluwastatynę i rozuwastatynę CYP2C9, natomiast prowastatyna usuwana jest z organizmu przez siarkowanie i koniugację (3).

Statyny wprowadzono do leczenia hipercholesterolemii i chorób układu sercowo-naczyniowego w 1986 roku. Należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie (1, 4, 6). Tylko na lowastatynę wystawianych jest 24 miliony recept rocznie (4). Leki te są skuteczne w profilaktyce pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca, zmniejszają ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowych u chorych z czynnikami ryzyka miażdżycy, jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzyca lub zespół metaboliczny (1, 3). Statyny nie tylko wydłużają przeżycie, lecz także poprawiają jakość życia chorych, zwalniają postęp cukrzycy, poprawiają krążenie mózgowe i obwodowe (1, 2).

Statyny należą do grupy leków powszechnie stosowanych na świecie i uważanych za bezpieczne. Leki te są dobrze tolerowane przez chorych i rzadko powodują objawy niepożądane, takie jak dyspeptyczne, bóle głowy, neuropatie, zaburzenia snu (3, 6). Najważniejsze są dwa działania niepożądane: miopatia z dolegliwościami ze strony mięśni i markerami ich uszkodzenia, jak kinaza kreatyninowa (CPK) i AST oraz hepatotoksyczność, zwykle bezobjawowa, manifestująca się zwiększoną aktywnością aminotransferaz ALT i AST we krwi (3). Miopatia z bolesnością, tkliwością lub osłabieniem mięśni występuje u około 2-7% leczonych (3, 5). Rzadziej, u około 0,01-0,5% leczonych, towarzyszy jej ponad 10-krotny wzrost aktywności CPK w surowicy (3, 6). Ryzyko pojawienia się miopatii z ciężką rabdomiolizą rośnie, gdy statyny podawane są z innymi lekami metabolizowanymi w sposób podobny w komórce wątrobowej (3, 5, 6).

Czynnikami ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po statynach są: podeszły wiek, niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, zapalenie mięśni, okres okołooperacyjny, równoczesne stosowanie leków metabolizowanych podobnie do statyn i przez to zwiększających ich stężenie we krwi, nadużywanie alkoholu, sok grejpfrutowy (3, 5, 7). Analizując objawy polekowe u 473 343 chorych, którzy przez pięć lat przyjmowali statyny wykazano, że częstość ciężkich powikłań wymagających hospitalizacji była niewielka, a chorzy, którzy otrzymywali równocześnie inne leki hamujące cytochrom P450, mieli 6-krotnie częściej miopatię (8). Objawy interakcji podczas stosowania ze statynami mogą wywołać: fibraty (zwłaszcza gemfibrozyl), leki przeciwgrzybiczne (itrakonazol, ketokonazol), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), cyklosporyna, takrolismus, werapamil, amiodaron, doustne antykoagulanty, inhibitory proteazy HIV, niektóre leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny, leki przeciwhistaminowe (3, 4, 6, 9, 10).

Silva i wsp. przeprowadził dwie meta-analizy, które objęły 4 i 18 randomizowanych badań klinicznych i 27,548 oraz 71,108 chorych leczonych statynami (7, 11). Wykazali, że statyny w porównaniu z placebo zmniejszały ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, lecz w wyższych dawkach zwiększały ryzyko objawów ubocznych, takich jak mialgia i wzrost aktywności ALT i AST w surowicy (7, 11). Przegląd randomizowanych badań i opisów przypadków leczonych statynami wykazał, że częstość miopatii wynosiła 11/100 000 osób/rok, a zaburzenia czynności wątroby nie były częstsze w porównaniu z placebo (11).

Statyny, hamując syntezę cholesterolu w wątrobie mogą wywoływać wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy. Pierwsze obserwacje pochodzą z badań klinicznych nad lowastatyną z końca lat osiemdziesiątych (3). Na podstawie dotychczasowych obserwacji, analizy pojedynczych opisów, wielu dużych badań przedrejestracyjnych i zgłoszeń po rejestracji, można rozróżnić cztery główne zespoły związane z niepożądanym działaniem statyn na wątrobę:ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i cholestaza, wzrost aktywności aminotransferaz u chorych bez patologii wątroby lub z przewlekłą chorobą wątroby (np. choroba stłuszczeniowa wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu C) (3, 12).

Pełnoobjawowe uszkodzenie wątroby, szczególnie z najpoważniejszym powikłaniem, jakim jest ostra niewydolność wątroby (ONW), występuje u leczonych statynami niezwykle rzadko (3, 12). Ryzyko tego powikłania jest porównywalne do obserwowanego u chorych z ONW bez innej znanej przyczyny. Częstość ONW w populacji generalnej wynosi ok. 1:130 000, a u leczonych statynami 1:114 000 (3, 6). Wzrost aktywności aminotransferaz u leczonych nie jest czynnikiem zagrożenia ONW (3, 12).

Perger i wsp. na podstawie analizy zgonów, spowodowanych ciężkim uszkodzeniem wątroby według raportów WHO podał, że ich częstość w przeliczeniu na milion recept wystawionych na statyny wynosiła: 0,07 dla atorwastatyny, 0,05 fluwastatyny, 0,02 simwastatyny, 0,04 prowastatyny i 0,04 lowastatyny (13). ONW wywołana statynami występowała u chorych w wieku 21-88 lat (średnio 64 lata), z podobną częstością u kobiet i mężczyzn (13).

W większości badań klinicznych nie opisano rozwoju ciężkiego zapalenia wątroby lub zespołu cholestatycznego u leczonych statynami (3). Polekowe, ciężkie uszkodzenia wątroby o znaczeniu klinicznym wiążą się z wystąpieniem objawów żółtaczki i tylko wtedy obarczone są złą prognozą. Izolowany i niewielki wzrost ALT i AST bez hiperbilirubinemii, jaki obserwuje się najczęściej po wielu lekach i niekiedy podczas leczenia statynami, posiada bez porównania lepsze znaczenie prognostyczne (14).

Nie jest jasny mechanizm wzrostu aminotransferaz w surowicy u leczonych statynami. Przypuszcza się, że może zależeć od zmian w metabolizmie lipidów i akumulacji reduktazy HMG-CoA lub zmniejszenia napływu metabolitów cholesterolu do wątroby (4). Niektórzy sądzą, że statyny u niektórych osób predysponowanych genetycznie mogą stanowić potencjalny czynnik indukujący reakcję autoimmunologiczną i powodować autoimmunologiczne zapalenie wątroby (15, 16).

Alla i wsp. opisali trzech chorych z prawdopodobnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby wywołanym statynami (15). U dwóch mężczyzn w wieku 47 i 51 lat oraz u jednej 57-letniej kobiety po rozpoczęciu leczenia statynami wystąpiły objawy kliniczne tej choroby z pojawieniem się hipergammaglobulinemii oraz przeciwciał przeciwjądrowych i przeciw mięśniówce gładkiej. W biopsji wątroby stwierdzono włóknienie i nacieki zapalne złożone z limfocytów i plazmocytów porównywalne do opisywanych u chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (15, 16). Zapalenie wątroby spowodowane statynami wystąpiło u kobiety dwukrotnie podczas leczenia simwastatyną i atorwastatyną, miało ciężki i przewlekły przebieg. Omawiani chorzy dobrze odpowiedzieli na typowe leczenie immunosupresyjne (15, 16).

De Castro i wsp. przedstawili przypadek ostrego cholestatycznego zapalenia wątroby i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego po atorwastatynie (17). Statyny mogą hamować wydzielanie żółci i wiązanie innych leków z kwasem glikuronowym przed ich wydzieleniem z komórki wątrobowej (10). Stwierdzono, że gemfibrozyl, należący do fibratów i niekiedy kojarzony ze statynami, podawany razem z lowastatyną, simwastatyną lub rozuwastatyną znamiennie zwiększa ryzyko pojawienia się objawów niepożądanych (10). Warto też wspomnieć, że początkowo przypuszczano, iż statyny mogą być karcinogenne; żadne z badań trwających nawet ponad 10 lat nie wykazały zwiększonego ryzyka nowotworzenia (18-20).

Działanie hepatotoksyczne statyn oceniło wielu autorów, przeprowadzono szereg badań na dużych kohortach i opublikowano kilka meta-analiz (5-8, 18, 21, 22). Na ich podstawie można stwierdzić, że niewielki wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy krwi występuje u 1-3% leczonych statynami i jest odwracalny; enzymy te wracają do normy podczas kontynuacji leczenia (23).

Smith i wsp. w badaniach retrospektywnych, obejmujących 1194 chorych leczonych statynami wykazał znamienny wzrost ALT i AST u 1% chorych (24). Charles i wsp. przedstawili 2334 chorych, którzy przyjmowali co najmniej jedną statynę przez 4 lata i stwierdzili u 0,3% podwyższoną aktywność ALT, która po zaprzestaniu leczenia uległa normalizacji (25). Także atorwastatyna jest dobrze tolerowanym lekiem, lecz w dawce przekraczającej 80 mg dziennie może wywoływać niewielki wzrost aminotransferaz (26).

de Denusa i wsp. opublikowali meta-analizę 13 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, obejmujących 49,275 chorych leczonych statynami z powodu hipercholesterolemii i prewencji choroby sercowo-naczyniowej (27). Częstość podwyższonych ALT i AST w surowicy była porównywalna w grupie leczonych do placebo (odpowiednio 1,14 i 1,05%), jedynie fluwastatyna powodowała ich wzrost (1,13%, placebo 0,29%). Badania te wykazały, że lowastatyna, prowastatyna i simwastatyna nie zwiększają ryzyka wystąpienia nieprawidłowych testów wątrobowych, które by świadczyły o uszkodzeniu wątroby (27).