© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2007, s. 110-115
*Piotr Nowakowski1, Dariusz Kosson1, 2, 3, Ewa Mayzner-Zawadzka1
Leczenie przeciwpłytkowe w okresie okołooperacyjnym
Perioperative antiplatelet treatment
1I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Mayzner-Zawadzka
2Zakład Nauczania Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie
kierownik: dr n. med. D. Kosson
3Zakład Neuropeptydów Centrum Medycyny Do?wiadczalnej i Klinicznej PAN
kierownik: prof. dr hab. A.W. Lipkowski
Summary
Antiplatelet treatment has become a standard primary and secondary prophylaxis regimen in cardiology. Antiplatelet therapy protects against vascular events in patients with stable angina, intermittent claudication, and atrial fibrillation. Its primary target is arterial thrombosis. Venous thrombosis is well prevented by low molecular weight heparins. Prophylaxis for arterial thrombosis concentrates on prevention of platelet aggregation, initiated by atherosclerotic damage to vascular epithelium. For long-term antiplatelet therapy, the main drugs are aspirin and the thienopyridines. They decrease the incidence of serious thrombotic events, like myocardial and cerebral infarction, by 25%.
The authors review platelet pathophysiology, and mechanisms of action and clinical efficacy of antiplatelet drugs, mainly aspirin, ticlopidine and clopidogrel. The rationale for use of antiplatelet drugs and perioperative risks are discussed. The absolute benefits of such therapy substantially outweigh the absolute risks of major bleeding associated with surgery, therefore interruption of this therapy in the perioperative period should be considered on an individual basis. The use of antiplatelet drugs should not be considered as an absolute contraindication for neuraxial blocks, except when a patient receives a combination of different drugs.
Stosowanie leków antyagregacyjnych stało się w ostatnich latach rutynowym postępowaniem w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Poszukuje się nowych leków antyagregacyjnych, wykazujšcych silniejszy niż aspiryna wpływ na płytki krwi a jednocze?nie pozbawionych jej działań niepożšdanych. Pomimo udokumentowanych korzy?ci i wyra?nych wskazań do stosowania leków z tej grupy, kontynuacja leczenia przeciwpłytkowego w okresie okołooperacyjnym stanowi wcišż ?ródło wielu kontrowersji.
Profilaktyka przeciwzakrzepowa
Chorobę zakrzepowš można podzielić na dwa główne typy, różnišce się patomechanizmem, objawami, następstwami i sposobem leczenia. Sš to zakrzepica żylna i zakrzepica tętnicza.
Zakrzepica żylna, czyli żylna choroba zakrzepowo?zatorowa. Zwišzana jest z powstawaniem skrzeplin w układzie żylnym i potencjalnym ryzykiem ich mobilizacji oraz przesunięcia z pršdem krwi, co może doprowadzić do powikłania w postaci zatorowo?ci płucnej. Patomechanizm choroby polega na spowolnieniu przepływu krwi w łożysku żylnym oraz na zaburzeniu mechanizmów hemostazy, prowadzšcych do stanu zwiększonej krzepliwo?ci przy braku uszkodzenia naczynia. Spowolnienie przepływu krwi może wynikać zarówno z długotrwałego unieruchomienia (okres okołooperacyjny, opatrunki gipsowe, długotrwałe przebywanie w przymusowej pozycji), jak również mechanicznego ucisku zaburzajšcego przepływ krwi (guz, ucisk ciężarnej macicy).
Zaburzenia mechanizmów hemostazy mogš mieć charakter wrodzony lub nabyty. Zmiany wrodzone, czyli tzw. trombofilie, polegajš na uwarunkowanej genetycznie nieobecno?ci lub niedostatecznej ekspresji genów kaskady krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S), co prowadzi do stanu nadkrzepliwo?ci. Zmiany nabyte wišżš się z występowaniem czynników zaburzajšcych równowagę układu krzepnięcia w kierunku prokoagulacyjnym (np. uszkodzenie tkanek zwišzane z urazem).
Profilaktyka zakrzepicy żylnej obejmuje zarówno mechaniczne sposoby zmniejszenia zastoju żylnego jak i postępowanie farmakologiczne. W leczeniu farmakologicznym skuteczne okazały się doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy antagonistów witaminy K oraz heparyny: niefrakcjonowane i drobnoczšsteczkowe. W ostatnich latach stosowanie heparyn drobnoczšsteczkowych stało się standardowym postępowaniem u chorych w okresie okołooperacyjnym.
Zakrzepica tętnicza. Pierwotnym czynnikiem predysponujšcym do zmian zakrzepowych jest uszkodzenie ?ciany naczynia tętniczego przez proces miażdżycowy. Zmiany zakrzepowe inicjowane sš poprzez powstawanie czopu płytkowego w zmienionym chorobowo odcinku naczynia, najczę?ciej w wyniku destabilizacji blaszki miażdżycowej. Objawy zakrzepicy tętniczej wynikajš z lokalizacji zajętego naczynia. Proces zakrzepowy w naczyniach wieńcowych prowadzi do objawów zaostrzenia choroby wieńcowej z zawałem serca włšcznie. Zajęcie tętnic zaopatrujšcych OUN powoduje wystšpienie objawów niedokrwienia układu nerwowego i doprowadza do udaru mózgu.
Profilaktyka zakrzepicy tętniczej ma na celu niedopuszczenie do rozpoczęcia procesu zakrzepowego poprzez zahamowanie agregacji płytek i zablokowanie powstania czopu płytkowego. W tym celu wykorzystywane sš leki przeciwpłytkowe [1].
Korzy?ci leczenia przeciwpłytkowego
Stosowanie leków przeciwpłytkowych jest jednym z udokumentowanych sposobów redukcji wystšpienia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych łšcznie o około 25%. Postępowanie takie pozwala na zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów naczyniowych. Ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem zmniejsza się o jednš trzeciš, udaru mózgu o jednš czwartš, ?mierci sercowo-naczyniowej o jednš szóstš (tab. I). Dwie trzecie informacji o korzy?ciach leczenia przeciwpłytkowego pochodzi z programów badawczych dotyczšcych stosowania aspiryny, jedna trzecia z badań leków z grupy tienopirydyny [2]. Wskazania do terapii, wraz z siłš zaleceń zestawiono w tabeli II.
Tab. I. Redukcja ryzyka wystšpienia powikłań sercowo-naczyniowych w następstwie profilaktyki przeciwzakrzepowej [2]
| Incydent naczyniowy | Redukcja ryzyka |
| Zawał mię?nia serca niezakończony zgonem | 30% |
| Udar mózgu niezakończony zgonem | 25% |
| ?mierć z przyczyn sercowo-naczyniowych | 15% |
Tab. II. Wskazania do stosowania leków przeciwpłytkowych wraz ze stopniem zaleceń [2]
| Wskazanie | Siła zalecenia |
| Stabilna choroba wieńcowa | 1A |
| Ostry zespół wieńcowy | 1A |
| Ostry/przebyty zawał mię?nia serca | 1A |
| Zawał serca z pierwotnš angioplastykš | 1A |
| Planowa angioplastyka naczyń wieńcowych | 1A |
| ?wieży/przebyty udar niedokrwienny | 1A |
| Przemijajšce epizody niedokrwienne | 1A |
| Prewencja pierwotna w leczeniu migotania przedsionków | 1A |
| Prewencja pierwotna w leczeniu wad zastawkowych serca | 1B |
| Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych | 1C |
| Prewencja pierwotna w leczeniu nadci?nienia tętniczego | 2A |
| Prewencja pierwotna w leczeniu cukrzycy | 2B |
| Zabieg chirurgiczny na zastawce serca | 2B |
Fizjologia płytek krwi
Kluczowš rolę w regulacji procesu agregacji odgrywa prawidłowa struktura i funkcja ?ródbłonka naczyniowego. Komórki ?ródbłonka syntetyzujš substancje z grupy autokoidów: inhibitory adhezji płytek krwi, prostacyklinę PGI2 oraz tlenek azotu (NO), pozostajšce w stanie równowagi z działajšcym prokoagulakcyjnie tromboksanem A2.
Przewlekłe uszkodzenie komórek ?ródbłonka, występujšce w przypadku postępujšcego procesu miażdżycowego, prowadzi do zmniejszenia syntezy PGI2 i NO z przesunięciem równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antykoagulacyjnymi na korzy?ć tych pierwszych. Dochodzi do powstania przewlekłego stanu sprzyjajšcego agregacji płytek krwi. Bezpo?rednim czynnikiem, który doprowadza do uruchomienia szlaku aktywacji płytek jest uszkodzenie ?ciany naczynia, prowadzšce do lokalnego niedoboru inhibitorów płytek oraz ekspozycji włókien kolagenowych.
Rozpoczyna się pierwszy etap procesu powstawania czopu płytkowego – adhezja płytek. Płytkowe receptory GP Ia/IIa oraz GP VI łšczš się z wyeksponowanymi włóknami kolagenowymi. W adhezji płytek uczestniczy czynnik von Willebranda, który łšczy się z płytkowym receptorem glikoproteinowym GP Ib i doprowadza do aktywacji płytki. Aktywację mogš inicjować również substancje takie jak serotonina, adrenalina, trombina za po?rednictwem własnych receptorów w błonie komórkowej płytki.
Aktywacja płytki obejmuje kaskadę wewnštrzpłytkowych reakcji prowadzšcych do degranulacji ziarnisto?ci płytkowych i następowej aktywacji kolejnych trombocytów, czego wynikiem jest przekazanie i wzmocnienie odpowiedzi agregacyjnej. W aktywowanej płytce dochodzi przy udziale fosfolipazy A2 do hydrolizy kwasu arachidonowego błony komórkowej płytki, który następnie jest metabolizowany przy udziale cyklooksygenazy 1 (COX1) do nadtlenków prostaglandyn (PGG2 i PGH2), a następnie przekształcany, za po?rednictwem syntazy tromboksanu, do tromboksanu A2 (TxA2). TxA2 nasila sekrecję ziarnisto?ci płytkowych zawierajšcych między innymi: fibrynogen, czynnik von Willebranda, b-tromboglobulinę, czynnik płytkowy 4, selektynę P, ADP, ATP, serotoninę, Ca2+.
Dwiema głównymi substancjami wydzielanymi przez płytkę w tej fazie sš ADP i TxA2. TxA2 nasila agregację płytek poprzez receptor TP-trombina. ADP łšczy się z receptorami purynergicznymi błony komórkowej P2Y1 oraz P2Y12. Przy udziale receptora P2Y1 następuje aktywacja fosfolipazy C, wzrost stężenia trójfosforanu inozytolu (IP3) i uwalnianie wapnia z magazynów wewnštrzkomórkowych. Aktywacja receptora P2Y1, ułatwia zmianę kształtu krwinki płytkowej, niezbędnš dla wstępnej agregacji, ale nie wystarczajšcš dla pełnej odpowiedzi agregacyjnej. Receptor P2Y12 zwišzany jest z hamowaniem aktywno?ci cyklazy adenylowej i spadkiem stężenia cAMP. Jego aktywacja uczynnia receptory GP IIb/IIIa oraz nasila sekrecję ziarnisto?ci i prowadzi do ostatecznej aktywacji płytki oraz pełnej reakcji agregacyjnej. W aktywowanych płytkach dochodzi do ekspozycji na powierzchni błony komórkowej receptora GP IIb/IIIa. Fibrynogen i czynnik von Willebranda, łšczšc się z tym receptorem, tworzš rodzaj spoiwa łšczšcego płytki ze sobš, prowadzšc do powstania czopu hemostatycznego (ryc. 1). Agregacja płytek za po?rednictwem receptora GP IIb/IIIa stanowi końcowy wspólny szlak aktywacji płytki niezależnie od pierwotnego czynnika inicjujšcego proces [3, 4, 5].
Ryc. 1. Schemat aktywacji krwinki płytkowej.
Leki przeciwpłytkowe
Wiele z powszechnie stosowanych leków wywiera wpływ na funkcję płytek krwi. Należš do nich ?rodki zaburzajšce syntezę prostaglandyn, blokujšce poszczególne etapy aktywacji płytek, wpływajšce na funkcję błony komórkowej, hamujšce fosfodwuesterazę oraz szereg innych, oddziałujšcych na płytki w sposób nie do końca poznany (tab. III).
Tab. III. Leki zaburzajšce funkcję płytek krwi i mechanizmy ich działania
| Wpływ na błonę komórkowš płytki | Hamowanie szlaku prostaglandyn | Hamowanie płytkowej fosfodwuesterazy | Wzrost stężenia NO | Mechanizm nieznany |
Amitriptylina
Imipramina
Chlorpromazyna
Kokaina
Lidokaina
Bupiwakaina
Isoproterenol
Propranolol
Penicylina
Ampicylina
Prometazyna
Dimenhydrynat
Karbenicylina | Aspiryna
Niesteroidowe leki p/zapalne
Furosemid
Werapamil
Hydralazyna
Cyklosporyna A
Hydrokortyzon | Kofeina
Dipiridamol
Aminofilina
Teofilina
Winblastyna
Winkrystyna
Kolchicyna
Papaweryna | Nitrogliceryna
Nitroprusydek sodu | Acetazolamid
Kwas etakrynowy
Cyproheptadyna
Famotydyna
Cymetydyna |
Inhibitory syntezy prostaglandyn
Jednym z podstawowych mechanizmów warunkujšcych wła?ciwš czynno?ć płytek jest prawidłowa funkcja COX1, umożliwiajšca przekazanie i wzmocnienie bod?ca odpowiedzialnego za aktywację płytki. Najstarszym lekiem z tej grupy jest kwas acetylosalicylowy (aspiryna). Powoduje on selektywnš acetylację grupy hydroksylowej seryny w pozycji 529 COX1, powodujšc nieodwracalnš utratę aktywno?ci enzymu, czego efektem jest zahamowanie syntezy TxA2. Ponieważ płytki krwi sš strukturami pozbawionymi jšdra komórkowego a co za tym idzie nie majš możliwo?ci syntezy prawidłowych czšsteczek cyklooksygenazy, działanie aspiryny utrzymuje się przez cały okres życia płytki wynoszšcy 8 do 10 dni.
Efekt terapeutyczny kwasu acetylosalicylowego obserwuje się w szerokim zakresie dawek, rozpoczynajšc od bardzo niskich. Aspiryna w dobowej dawce 20 mg może spowodować zahamowanie ponad 95% aktywno?ci płytkowej COX1. Poczštek działania występuje już po 30-60 min od jej podania. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, podobnie jak aspiryna, hamujš funkcję COX1, jednakże w odróżnieniu od aspiryny powodujš odwracalne, kompetycyjne zablokowania funkcji enzymu. Czas działania uzależniony jest od szybko?ci ich eliminacji z krwi. Po tym czasie COX1 odzyskuje swojš aktywno?ć. Przy stosowaniu standardowych dawek leków przeciwzapalnych aktywno?ć COX1 ulega zmniejszeniu o 70-90%, co może być niewystarczajšce dla zahamowania czynno?ci płytek in vivo. Wpływ antyagregacyjny wynikajšcy z zahamowania czynno?ci płytkowej COX1 jest stosunkowo słaby, co prawdopodobnie wynika z faktu, że szlak tromboksanu jest tylko jednš z dróg aktywacji płytek.
Nowe leki przeciwpłytkowe
Pochodne tienopirydyny – tiklopidyna i klopidogrel, selektywnie blokujš receptor purynergiczny P2Y12 poprzez nieodwracalnš modyfikację jego struktury, przez co niemożliwa staje się aktywacja płytek krwi za po?rednictwem ADP, uwalnianego podczas degranulacji ziarnisto?ci z aktywowanej płytki. Nie wywierajš natomiast bezpo?redniego wpływu na szlak kwasu arachidonowego. Tiklopidyna i klopidogrel majš wszystkie cechy leków o charakterze prekursorów, ponieważ dopiero ich metabolity powstałe w wyniku enzymatycznej hydrolizy w komórkach wštrobowych wywierajš działanie przeciwpłytkowe. Hamujšcy wpływ tych leków na czynno?ć płytek jest zależny od dawki, z efektem pułapowym (zahamowanie aktywno?ci 40-60%) osišganym przy stosowaniu tiklopidyny w dawce 500 mg a klopidogrelu – 50 mg na dobę [2]. Klopidogrel ma szybszy poczštek działania niż tiklopidyna. Czas działania klopidogrelu wynosi 7 dni, tiklopidyny – 14. Możliwe jest skojarzone ich stosowanie z inhibitorami cyklooksygenazy ze względu na uzupełniajšce się działanie na różne szlaki prowadzšce do aktywacji trombocytu. Efektem takiej terapii jest silniejsze hamowanie funkcji agregacyjnej trombocytu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Schafer AI:Antiplatelet therapy. Am J Med 1996; 101: 199- -209.
2. Patrono C, Bachmann F, Baigent C,Bode C, De Caterina R, Charbonnier B, Fitzgerald D, Hirsh J, Husted S, Kvasnicka J, Montalescot G, García Rodríguez LA, Verheugt F, Vermylen J, Wallentin L:Expert consensus document on the use of antiplatelet drugs. Eur Heart J 2004; 25: 166-181.
3. Schafer AI:Effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy on platelets. Am J Med 1999; 106: 25S-36S.
4. Wu CL:Regional anesthesia and anticoagulation. J Clin Anesth 2001; 13: 49-58.
5. Kam PCA, Nethery CM:The thienopyridine derivatives (platelet adenosine diphosphate receptor antagonists): pharmacology and clinical developments. Anaesthesia 2003; 58: 28-35.
6. Patrono C:Antiplatelet strategies. Eur Heart J 2002; 23 (Suppl.): A42-47.
7. Srivastava KC:Effects of dipyridamole, nifedipine, verapamil, hydralazine and propranolol on the formation of prostacyclin and thromboxane in a coupled system of platelets and aorta. Prostaglandins Leukot Med 1986; 23: 31-36.
8. Dahl ML, Uotila P:Thromboxane formation during blood clotting is decreased by verapamil. Prostaglandins Leukot Med 1984; 13: 217-218.
9. Tobias MD, Henry C, Augostides Y:Lidocaine and bupivacaine exert differential effects on whole blood coagulation. J Clin Anesth 1999; 11: 52-55.
10. Kozek-Langenecker SA:The effects of drugs used in anaesthesia on platelet membrane receptors and on platelet function. Curr Drug Targets 2002; 3: 247-258.
11. Boldt J:Volume replacement in the surgical patient – does the type of solution make a difference? Br J Anaesth 2000; 84: 783-793.
12. Fattorutto M, Pradier O, Schmartz D, Ickx B, Barvais L: Does the platelet function analyser (PFA-100) predict blood loss after cardiopulmonary bypass? Br J Anaesth 2003; 90: 692--693.
13. Forestier F, Coiffic A, Mouton C, Ekouevi D, Chene G, Janvier G: Platelet function point-of-care tests in post-bypass cardiac surgery: are they relevant? Br J Anaesth 2002; 89: 715-721.
14. Chassot PG, Delabays A, Spahn DR: Preoperative evaluation of patients with, or at risk of, coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2002; 89: 747-759.
15. Stevens RD:Strategies in the high-risk cardiac patient undergoing non-cardiac surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2004; 18: 549-563.
16. Tran T, Culley DJ,. Crosby G: Hemorrhagic stroke after spinal anesthesia and minor surgery. J Clin Anesth 2004; 16: 293-295.
17. Sibon I, Orgogozo JM:Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology 2004; 62: 1187-1189.
18. Wytyczne stosowania leków przeciwkrzepliwych i wykonywania blokad centralnych.
http://www.anest.pl/konsultant.php?b=pk
