© Borgis - Nowa Pediatria 2/2010, s. 44-49
*Katarzyna Gomułka, Urszula Demkow
Celiakia – etiopatogeneza, klinika i diagnostyka laboratoryjna
Celiac disease – etiopathogenesis, clinics and laboratory diagnostics
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Maria Wąsik
Summary
Celiac disease (CD) is an autoimmune disorder, induced by the intake of gluten protein. The diagnosis of the disease is based on histopathologically confirmed small-bowel mucosal villous atrophy and crypt hyperplasia, and on serological screening tests. Intestinal biopsy is the golden standard for diagnosis of mucosa damage associated with celiac disease. The main treatment is a gluten-free diet. CD is a unique autoimmune disorder in which very specific serological testing has demonstrated high clinical utility. In last years, antigliadin, antireticulin, a-tTG and EmA have been successfully used for detecting CD. Recently, a series of new antibody test have demonstrated very high sensitivity for diagnosis of CD. The outstanding performance of the newer noninvasive CD serology opens the possibility that the tests can be used not only as a marker of the disease but, more importantly, as a substitute for intestinal biopsy in selected populations.
WSTĘP
Celiakia (choroba trzewna) jest jedyną chorobą autoimmunizacyjną o znanej etiologii. Przyczyną choroby jest trwała nietolerancja glutenu, białka zawartego w zbożach, takich jak pszenica, jęczmień i żyto (1). Celiakia to choroba uwarunkowana genetycznie (2). W ciągu ostatnich lat sugerowano, że celiakia jest rzadkim zaburzeniem dotyczącym wyłącznie dzieci. Obecnie wiadomo, że choroba może ujawnić się w każdym wieku, zarówno w dzieciństwie, w okresie dojrzewania, jak i u dorosłych (1, 3).
EPIDEMIOLOGIA
Triada podstawowych czynników niezbędnych dla rozwoju choroby to: czynnik egzogenny, jakim jest spożywanie glutenu, czynniki genetyczne – ściśle określony haplotyp antygenów zgodności tkankowej klasy II oraz czynnik endogenny – transglutaminaza tkankowa katalizująca reakcję deamidacji gliadyny do kwasu glutaminowego (2, 4).
Choroba jest kojarzona z ekspresją antygenów HLA-DQ2 (DQA1*05 i DQB1*02) i HLA-DQ8 (DQA1*03 i DQB1*0302). Badania wskazują, że celiakia łączy się głównie z antygenem DQ2 (95% pacjentów), pozostała część posiada antygen DQ8 (5% pacjentów) (1, 5, 8, 9). Homozygoty HLA-DQB1*02 są kojarzone z wyższym ryzykiem wystąpienia choroby (5).
Czynniki genetyczne są konieczne, jednak nie stanowią dostatecznego warunku do rozwoju choroby. Znaczna część pacjentów (5-10%) nie posiada antygenu DQ2 i DQ8, co sugeruje, że za rozwój choroby może być odpowiedzialny inny, nadal nieznany, złożony czynnik genetyczny (1). Celiakia jest powszechna w pewnych grupach ryzyka. Obserwuje się częstsze występowanie choroby u krewnych pierwszego stopnia (4-12%) i u bliźniąt monozygotycznych (75%) (1, 3).
Szczyt zapadalności u osób dorosłych przypada na piątą dekadę życia (6, 7). Zdecydowanie częściej choroba dotyczy płci żeńskiej. Kobiety chore na celiakię stanowią aż 70% wszystkich przypadków celiakii dorosłych (7, 8).
Choroba trzewna dotyczy głównie rasy kaukaskiej, występuje najczęściej w Europie Północnej i Zachodniej, wśród emigrantów pochodzenia europejskiego (3), natomiast jest rzadka wśród Azjatów i przedstawicieli rasy czarnej (7).
Częstość występowania choroby trzewnej ocenia się na 1:100-1:300 osób. W Polsce w badaniach przesiewowych w kierunku celiakii w rejonie kujawsko-pomorskim wykazano, że częstość występowania celiakii u dzieci w wieku szkolnym wynosi 1:215 (2, 4)
OBJAWY KLINICZNE
Obraz kliniczny w chorobie trzewnej jest dość zróżnicowany. Początek choroby może być nagły lub zmiany chorobowe pojawiają się stopniowo. Zaostrzenie objawów choroby może być związane ze stresem czy infekcją (3). W zależności od obrazu klinicznego i dynamiki procesu chorobowego wyróżniono: postać klasyczną choroby (pełnoobjawową) oraz postacie atypowe: niemą (asymptomatyczną) i utajoną (8, 9). W 1992 roku Logan zaproponował obraz epidemiologiczny celiakii w postaci tzw. góry lodowej, jej szczyt obejmuje postać klasyczną choroby, a podstawa postacie atypowe i bezobjawowe (6).
Postać klasyczna celiakii odnosi się do przypadków, w których obserwuje się typowe objawy z biegunką i zespołem złego wchłaniania. W postaci atypowej choroby objawy żołądkowo-jelitowe są nieobecne lub mniej wyraźne a dodatkowo mogą pojawić się: niedokrwistość z niedoboru Fe, wczesna osteoporoza, zmiany skórne, niepłodność, skłonność do poronień (1, 8, 9). Celiakia jest definiowana jako niema, gdy typowa enteropatia jest widoczna u pacjentów pozornie zdrowych (8). W dostępnej literaturze można spotkać się z pojęciem tzw. celiakii potencjalnej. Dotyczy ona chorych, u których typowa postać choroby rozwija się w późniejszym życiu. Są to osoby predysponowane genetycznie z HLA DQ2 lub DQ8, posiadający przeciwciała przeciwko endomysium (EmA) i przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTG) z prawidłową lub minimalnie zmienioną błoną śluzową (8, 10, 11).
Celiakia często bywa nieprawidłowo zdiagnozowana ze względu na dużą liczbę chorych, którzy nie prezentują klasycznych objawów żołądkowo-jelitowych. W ostatnich latach znacznie wzrósł odsetek niezdiagnozowanych chorych, u których wzrost ryzyka i komplikacji jest kojarzony z nieleczoną chorobą.
Klasyczna postać celiakii rozpoczyna się w wieku 6 miesięcy – 2 lat. Dominują objawy ze strony przewodu pokarmowego – przewlekłe biegunki o typie tłuszczowym. Wtórnie rozwijają się objawy zespołu złego wchłaniania: niskorosłość, niedobór masy ciała, hipoproteinemia, niedokrwistość, niedobór witamin i pierwiastków śladowych (2, 4).
W ostatnich latach zdecydowanie wzrosła częstość występowania celiakii o atypowym przebiegu klinicznym z przewagą postaci skąpoobjawowych i bezobjawowych. Chorobę coraz częściej rozpoznaje się u dzieci starszych oraz u dorosłych (2). Sugeruje się, że przyczyną zmiany przebiegu klinicznego celiakii może być późniejsze wprowadzenie glutenu do diety i niewytworzenie naturalnej tolerancji na ten składnik pokarmowy w wieku niemowlęcym (12, 13). Atypowy przebieg kliniczny może objawiać się pod postacią zespołu jelita drażliwego, zapalenia kącików ust i języka, nawracających aft w jamie ustnej, hipertransaminazemii o niejasnej etiologii (2, 12, 13). U dzieci dominującymi lub nawet jedynymi objawami mogą być: niski wzrost, niedobór masy ciała, niedokrwistość niedobarwliwa, drażliwość, męczliwość. U dzieci starszych i osób dorosłych choroba może przebiegać pod postacią zmian skórnych, opryszczkowego zapalenia skóry (dermatitis herpetiformis). U tych pacjentów pojawiają się zmiany skórne w postaci wysypki pęcherzykowo-grudkowej. Zmiany te dotyczą całego ciała, zwłaszcza przedramion, kolan, nadgarstków i pośladków. Przewlekła choroba skóry zwiększa ryzyko rozwoju czerniaka u tych chorych. Wśród pacjentów z celiakią często stwierdza się przedwczesny rozwój osteoporozy. Mechanizm tego powikłania może być związany z zespołem złego wchłaniania witaminy D i wapnia. Inne czynniki, jak płeć, niedożywienie, aktywność fizyczna mogą wpływać na obniżenie gęstości mineralnej kości. Celiakia ostatnio jest kojarzona ze zwiększonym ryzykiem złamań (1).
Powszechnym problemem chorych z chorobą trzewną są zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne (padaczka, ataksja, bóle głowy, zespół ADHD, stany depresyjne) (2, 12, 13). Depresja, ospałość, nadmierne lęki, rozdrażnienie pojawiają się u około 1/3 pacjentów z celiakią. Wszystkie z podanych objawów zmniejszają się po kilku miesiącach stosowania diety bezglutenowej (1).
Dodatkowo występują zaburzenia dojrzewania płciowego. U kobiet z celiakią może dochodzić do powtarzających się poronień w pierwszym trymestrze ciąży.
Celiakia zdecydowanie częściej występuje u osób z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi (w tym szczególnie cukrzyca typu I, autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, autoimmunologiczne zapalenia wątroby, autoimmunologiczne zespoły wieloendokrynne, choroby układowe tkanki łącznej), a także z innymi zaburzeniami, jak niedobór IgA, zespól Downa, zespół Turnera (1, 2, 14, 15,).
Cukrzyca typu I jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na celiakię u dzieci. Zapadalność na celiakię w tej grupie wynosi około 5-8%, a więc jest kilkanaście razy wyższa niż w populacji ogólnej (14, 15, 16). Współwystępowanie celiakii i cukrzycy może być tłumaczone przez podobne predyspozycje genetyczne oraz istnienie podobnych zależności między dietą w poszczególnych okresach życia a genotypem w przypadku obu tych chorób (14, 16). Aż 16% dzieci z cukrzycą typu I posiada markery serologiczne celiakii – przeciwciała przeciwko endomysium i transglutaminazie tkankowej (17). Bardzo istotne jest stosowanie badań przesiewowych w kierunku celiakii u wszystkich dzieci chorych na cukrzycę (14, 15, 16).
W związku ze zmianą obrazu klinicznego oraz występowaniem atypowych postaci choroba bardzo często bywa nierozpoznana lub jest rozpoznawana z dużym opóźnieniem. Nierozpoznana celiakia i niezastosowanie diety bezglutenowej zwiększa ryzyko zgonu chorych w stosunku do populacji ogólnej. Przyczyną są chłoniaki, gruczolakoraki jelita cienkiego oraz inne choroby autoimmunizacyjne (2). Śmiertelność z powodu chorób nowotworowych wśród osób z celiakią jest prawie dwukrotnie wyższa niż w ogólnej populacji (18).
PATOGENEZA
Choroba zostaje zapoczątkowana poprzez kontakt glutenu z błoną śluzową jelita. Gluten stanowi frakcję białek zbóż, takich jak: w pszenicy – gliadyna, w jęczmieniu – hordeina, w życie – sekalina (8, 19). Gluten w pszenicy, życie i jęczmieniu zawiera sekwencje aminokwasów szkodliwe dla osób z celiakią. Szkodliwe proteiny są szczególnie bogate w prolinę i glutaminę, zwłaszcza sekwencje aminokwasów występujące w kolejności Pro-Ser-Gln-Gln i Gln-Gln-Gln-Pro (19). Prezentacja białka gliadyny i aktywacja limfocytów T stanowi kluczowe wydarzenie w patogenezie celiakii. Białka glutenu nie są w pełni trawione przez enzymy żołądkowe, jelitowe i trzustkowe u pacjentów z celiakią (8). Bogaty w prolinę i glutaminę polipeptyd stanowi fragment glutenu odpowiedzialny za wywołanie kaskady odpowiedzi immunologicznej. Pod wpływem transglutaminazy tkankowej (autoantygenu celiakii) ulega on procesowi deamidacji do ujemnie naładowanego kwasu glutaminowego. Powstałe w wyniku tego procesu białka stają się silnie immunogenne. Peptydy glutenu p31-43/49 mogą bezpośrednio indukować produkcję interleukiny 15, natomiast peptyd p57-73 jest deamidowany przez transglutaminazę tkankową (5). Zmodyfikowane peptydy wykazują wysokie powinowactwo do cząsteczek układu zgodności tkankowej HLA. Powstałe kompleksy są prezentowane limfocytom pomocniczym T CD4 i zapoczątkowują produkcję prozapalnych cytokin. W konsekwencji mechanizmy zapalne prowadzą do uszkodzenia błony śluzowej jelita (8, 9, 20, 21). Uszkodzenia błony śluzowej jelita są głównie indukowane przez produkcję IFN-gamma (8).
Ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają cytokiny. Produkcja cytokin zależna od limfocytów T i makrofagów prowadzi do histologicznych zmian chorobowych. Uszkodzenia są kojarzone z naciekaniem przez komórki Th1 syntetyzujące pro-zapalne cytokiny, INF-gamma, TNF-alpha. Jedną z ważniejszych cytokin jest IL-15, która aktywuje limfocyty śródbłonkowe. Prowadzi ona do masywnej ekspresji limfocytów T CD8+, indukuje ekspresję ligandu MICA na enterocytach i śródbłonkowego receptora NKG2D (5, 8). Interakcje pomiędzy MICA a NKG2D prowadzą do bezpośredniego niszczenia enterocytów i w rezultacie do atrofii kosmków jelita (5). IL-10 działa głównie jako potężny czynnik przeciwzapalny i tłumi odpowiedź Th1. TGF-beta jest czynnikiem odpowiedzialnym za produkcję immunoglobuliny A (IgA) i działa jako istotny mediator w procesie gojenia się tkanek. Do aktywacji TGF-beta jest konieczna tTG opisywana jako główny autoantygen endomysialny. Podwyższone poziomy IL-10 i TGF-beta są niewystarczające do zahamowania reakcji autoimmunizacyjnej i indukują aktywację limfocytów B (8).
DIAGNOSTYKA
Złotym standardem w rozpoznawaniu choroby trzewnej jest stwierdzenie charakterystycznych zmian w biopsji jelita cienkiego wg skali Marsha. Kryteria rozpoznania celiakii wg ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) zrewidowane w 1990 roku to zanik kosmków jelita cienkiego na diecie zwykłej i wyraźna remisja objawów klinicznych podczas ściśle stosowanej diety bezglutenowej (4).
Biopsja powinna być wykonana w taki sposób, aby określić stopień atrofii kosmków jelitowych, oszacować obecność i ilość limfocytów śródbłonkowych, hiperplazję krypt, rozpad nabłonka. U dzieci wykonuje się biopsję próżniową za pomocą tzw. kapsułki Crosby'ego. U dorosłych próbki biopsyjne są zwykle pobierane endoskopowo z drugiej i trzeciej części dwunastnicy, spoza brodawki Vatera. Według klasyfikacji Marsha wyróżnia się kilka typów zmian histopatologicznych (7).
Typ przednaciekowy („0”) – z prawidłową śluzówką
Typ naciekowy („1”) – ze zwiększoną liczbą limfocytów śródbłonkowych, zwykle powyżej 20 na 100 komórek nabłonkowych, z zachowaną architekturą błony śluzowej.
Typ rozrostowy („2”) – z hiperplazją krypt, zwiększoną liczbą limfocytów śródbłonkowych.
W typie destrukcyjnym („3”) rozwija się częściowa lub całkowita atrofia kosmków jelitowych.
Typ atroficzny („4”) – z całkowitą hiperplazją śluzówki, stan przednowotworowy.
Rozpoznanie celiakii jest możliwe, gdy występują typowe zmiany histopatologiczne typ 3 wg skali Marsha (19).
Jeżeli badania histologiczne nie dostarczają jednoznacznych wyników wówczas przydatne jest typowanie HLA. Jednakże prawie 40% generalnej populacji posiada markery HLA-DQ2 i HLA-DQ8, a prawie 90-95% pacjenci z celiakią (1).
Do postawienia prawidłowej diagnozy przydatny może okazać się test prowokacji glutenem. Wykonuje się go wyłącznie u chorych z celiakią, u których wyniki biopsji są niejasne lub w ich surowicy nie wykryto przeciwciał (9).
Niezwykle ważnym elementem w diagnostyce celiakii są testy serologiczne. Stosowane są jako testy przesiewowe u osób z objawami sugerującymi celiakię oraz w grupach ryzyka. Stanowią one cenne uzupełnienie diagnostyki, gdyż jako metoda nieinwazyjna umożliwiają badania przesiewowe dużych grup populacyjnych oraz kwalifikację pacjentów do wykonania biopsji jelita (18). Testy oparte na wykrywaniu charakterystycznych przeciwciał są również stosowane do monitorowania leczenia (15, 22). Podstawowymi markerami serologicznymi celiakii są przeciwciała przeciwretikulinowe, przeciwgliadynowe, przeciw transglutaminazie tkankowej i przeciwko endomysium mięśni gładkich, zarówno w klasach IgA, jak i IgG (23). Badania przeciwciał przeciwko retikulinie i gliadynie należą do „starszych” metod, które obecnie są niezalecane i zastąpione zostały przez nowocześniejsze testy wykrywające IgA-EmA i przeciwciała przeciw transglutaminazie (tTG). Generalnie testy serologiczne mogą być zbyt mało czułe u młodszych dzieci i dlatego u dzieci poniżej 2 roku nadal stosuje się testy wykrywające przeciwciała przeciwko gliadynie (19).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Rodrigo L: Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12 (41): 6585-6593. 2. Shan et al.: Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002; 297: 2275-2279. 3. Walker-Smith JA et al.: Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of Working Group of European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65: 909-911. 4. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65 (8): 909-11. 5. Heel van DA, West J: Recent advances in celiac disease. Gut 2006; 55: 1037-1046. 6. Stec-Michalska K, Chojnacki J: Celiakia - zapomniana choroba u dorosłych. Terapia 2005; 6 (167): 35-37. 7. Ziółkowski BA, Muszyński J: Celiakia dorosłych. Terapia 2001; 4 (106): 55-58. 8. Torres MI, López Casado MA, Ríos A: New aspects In celiac disease. World J Gastroenterol 2007; 13 (8): 1156-1161. 9. Piaścik M, Rydzewska G: Choroba trzewna dorosłych. Nowa Klinika 2007; 14 (7): 709-712. 10. Kim CY, Quarsten H, Bergseng E, et al.: Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 4175-4179. 11. Louka AS, Sollid LM: HLA in celiac disease: unraveling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens 2003; 61: 105-117. 12. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M et al.: ESPGHAN Committee on Nutrition: Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (1): 99-110. 13. Agostoni C, Shamir R: For debate: can a change in policy of complementary infant feeding reduce the risk for type 1 diabetes and celiac disease? Pediatr Endocrinol Rev. 2008; 6 (1): 2-4. 14. Goh C, Banerjee K: Prevalence of coeliac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus in a clinic based population. Postgrad Med J 2007; 83 (976): 132-6. 15. Larsson K, Carlsson A, Cederwall E et al.: Skĺne Study Group. Annual screening detects celiac disease in children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2008; 9: 354-9. 16. Ludvigsson JF, Ludvigsson J, Ekbom A et al.: Celiac disease and risk of subsequent type 1 diabetes: a general population cohort study of children and adolescents. Diabetes Care 2006; 29 (11): 2483-8. 17. Simmons JH, Klingensmith GJ, McFann K et al.: Impact of Celiac Autoimmunity on Children with Type 1 Diabetes. J Pediatr 2007; 150: 461-466. 18. Werpachowska I, Kaczmarski M: Przydatność diagnostyczna testów ELISA wykrywających przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej. Terapia 2006; 10 (185): 27-30. 19. Baldassarre M, Lanewe AM, Grosso R et al.: Pathogenesis and Novel Therapeutic Strategies. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders 2008; 8: 152-158. 20. Kaukinen K, Collin P, Laurila K et al.: Resurrection of gliadin antibodies in coeliac disease. Deamidated gliadin peptide antibody test provides additional diagnostic benefit. Scand J Gastroenterol 2007; 42 (12): 1428-33. 21. Schwertz E, Kahlenberg F, Sack U et al.: Serologic Assay Based on Gliadin-Related Nonapeptides as a Highly Sensitive and Specific Diagnostic Aid in Celiac Disease. Clin Chem. 2004; 50 (12): 2370-2375. 22. Korponay-Szabó IR, Vecsei Z, Király R et al.: Deamidated gliadin peptides form epitopes that transglutaminase antibodies recognize. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (3): 253-61. 23. Kaniewska M, Rydzewska G: Choroba trzewna u dorosłych - patogeneza, manifestacje kliniczne, współistnienie z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit i innymi chorobami o podłożu immunologicznym. Przegląd Gastroenterologiczny 2009; 4 (4): 173-177. 24. Poland D, Ceelie H, Dinkelaar R et al.: Determination of anti-endomysium IgA antibodies in the diagnosis of celiac disease: Comparison of a novel ELISA-based assay with conventional Immunofluorescence. World J Gastroenterol 2006; 12 (17): 2779-2780. 25. Ziółkowski B: Celiakia dorosłych. Przewodnik Lekarza 2005; 3: 125-130. 26. Sollid LM, Lundin KEA: Diagnosis and treatment of celiac disease. Immunology 2009; 2 (1): 3-7. 27. Marietta EV, Rashtak S, Murray JA: Correlation analysis of celiac sprue tissue transglutaminase and deamidated gliadin IgG/IgA. World J Gastroenterol 2009; 15 (7): 845-848. 28. Agardh D: Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides and tissue transglutaminase for the identification of childhood celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (11): 1276-81. 29. Tollefsen S, Arentz-Hansen H, Fleckenstein B et al.: HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease. J Clin Invest 2006; 116 (8): 2226-36. 30. Niveloni S, Sugai E, Cabanne A et al.: Antibodies against Synthetic Deamidated Gliadin Peptidies as Predictors of Celiac Disease: Prospective Assessment in an Adult Population with a High Pretest Probability of Disease. Clin Chem 2007; 53 (12): 2186-2192. 31. Barker JM, Liu E. Celiac Disease: Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Associated Autoimmune Conditions. Advances in Pediatrics 2008; 55: 349-365.
