Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych ( focal segmental glomerulosclerosis – FSGS) wg charakterystyki histopatologicznej jest definiowane jako segmentalne stwardnienie pęczka naczyniowego, niekiedy z towarzyszącym szkliwieniem, obecnością komórek piankowatych w świetle kapilar kłębuszkowych, i/lub przyleganiem pęczka naczyniowego do torebki Bowmana ( sinechae), czemu towarzyszy przerost i zmniejszenie liczby podocytów. Wraz ze stopniem zaawansowania proces chorobowy zapoczątkowany w kłębuszkach rozszerza się na dalsze obszary, gdzie obserwuje się ogniskowe włóknienie śródmiąższowe i zanik cewek. W obrazie klinicznym dominuje zespół nerczycowy, z towarzyszącym krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym. Ubytek filtracji kłębuszkowej stwierdza się co najmniej u 25% chorych. Według danych pochodzących z rejestrów kłębuszkowych zapaleń nerek w różnych krajach, FSGS jest jedną z najczęściej występujących postaci pierwotnego kłębuszkowego zapalenia nerek w populacji dorosłych (1, 2). Przebieg tej glomeluropatii w ok. 25% jest niepomyślny i wobec nieskuteczności leczenia prowadzi do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek i konieczności leczenia nerkozastępczego. Pierwotne FSGS, obok glomerulopatii o typie zmian minimalnych, stanowi jedną z postaci idiopatycznego zespołu nerczycowego. Wspólnym zjawiskiem, typowym dla różnych wariantów FSGS, jest uszkodzenie podocytów nabłonka trzewnego, przy czym w wyniku ich uszkodzenia dochodzi do uruchomienia procesu apoptozy podocytów, a następnie sukcesywnego zmniejszania ich liczby i w efekcie do podocytopenii (3). Pierwotne FSGS cechuje rozległe stopnienie wypustek stopowatych podocytów, obejmujące zazwyczaj ponad 80% ich powierzchni, podczas gdy we wtórnej postaci FSGS zmiany dotyczą ok. 30%. Przyczyna pierwotnego uszkodzenia podocytów jest nieznana, a za jeden z możliwych mechanizmów patogenetycznych uznaje się uwalnianie cytokin prozapalnych w wyniku aktywacji komórek T. Inne możliwe przyczyny rozwoju różnych postaci FSGS uwzględniono na rycinie 1. Morfologicznie wyróżnia się pięć typów FSGS: komórkowy, wierzchołka kłębuszka, zapadających się pętli naczyniowych, przywnękowy i niespecyficzny.

Po zabiegu przeszczepienia nerki obserwuje się najczęściej rozwój FSGS de novo – wtórny do redukcji masy nerki i hiperfiltracji w przebiegu procesów towarzyszących przewlekłemu, wieloletniemu uszkodzeniu przeszczepu (utrata czynnych nefronów, hiperfiltracja, niekiedy hipoperfuzja), przeszczepieniu dorosłemu biorcy nerki od pediatrycznego dawcy (mniejsza liczba nefronów); ostremu uszkodzeniu naczyniowemu z wtórną hypoperfuzją kłębuszków, czy też uszkodzeniu kłębuszków indukowanemu np. toksycznym działaniem CNI (utrata czynnych nefronów, włóknienie) (4). W nerce przeszczepionej obserwuje się również nawrót FSGS, zaś rozwój postaci pierwotnego/idiopatycznego FSGS stwierdzany jest niezwykle rzadko.

Nawrót FSGS w nerce przeszczepionej został po raz pierwszy opisany przez Hoyera i wsp. w 1972 r. (5). Mimo upływu blisko 40. lat od jego opisania, pozostaje przyczyną licznych problemów diagnostycznych i terapeutycznych, a jego etiopatogeneza wciąż budzi wiele wątpliwości. W sposób rzetelny o nawrocie glomerulopatii możemy mówić wówczas, gdy w obrazie morfologii bioptatu nerki zarówno wcześniejszym, we własnych nerkach, jak i w przeszczepie stwierdzany jest ten sam rodzaj patologii kłębuszkowej. Pewne rozpoznanie rozwoju glomerulopatii de novo możemy postawić wtedy, gdy we własnych nerkach stwierdza się obraz histopatologiczny innego typu choroby niż w obrębie przeszczepu. Niestety w praktyce klinicznej z tego rodzaju pewnym rozpoznaniem mamy do czynienia niezwykle rzadko. Często pierwsze rozpoznanie histopatologiczne jest stawiane dopiero po przeszczepieniu, a rozpoznanie dotyczące choroby we własnych nerkach jest stawiane ex post, na podstawie przebiegu postępu choroby nerek przed transplantacją. Diagnostyka nawrotu FSGS niesie za sobą szereg kolejnych pytań. Na pierwsze trudności patomorfolog napotyka już w przypadku obrazu nerek własnych, w których niezwykle trudnym bywa zróżnicowanie pierwotnej i wtórnej postaci FSGS. W przypadku natychmiastowego nawrotu FSGS w przeszczepie obraz histopatologiczny jest często niecharakterystyczny. Nie we wszystkich przypadkach obserwuje się zmiany cytopatyczne w obrębie podocytów zapoczątkowujące FSGS, takie jak: zlanie wyrostków stopowatych, obrzmienie, wakuolizacja czy dysmorfia obejmujące w głównej mierze kłębuszki położone w głębszych warstwach kory nerki. W celu potwierdzenia rozpoznania histopatologicznego nawrotu FSGS po zabiegu transplantacji nerki, konieczne jest wykluczenie przede wszystkim patologii, w istotny sposób wpływających na tętnicze ukrwienie nerki, takich jak masywne zmiany niedokrwienne i gwałtownie przebiegający proces odrzucania. Zawsze należy również w różnicowaniu uwzględnić i wykluczyć ostrą mikroangiopatię zakrzepową. Rozpoznanie nawrotu FSGS w nerce przeszczepionej stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego, histopatologicznego i oceny czynników ryzyka nawrotu choroby. FSGS jest najczęstszą przyczyną nawrotu choroby podstawowej w nerce przeszczepionej. Warto zauważyć, że wtórne FSGS we własnych nerkach jest obciążone stosunkowo niskim ryzykiem nawrotu w przeszczepie, a najwyższy odsetek nawrotów obserwuje się u chorych z pierwotną/idiopatyczną postacią choroby. W odniesieniu do czasu wystąpienia FSGS może on być natychmiastowy; wówczas gdy jego objawy stwierdza się <48 godz. od zabiegu transplantacji, wczesny <3. miesięcy i późny> 3. miesięcy od zabiegu. W obrazie klinicznym dominuje masywny białkomocz z towarzyszącym postępującym uszkodzeniem przeszczepu prowadzącym do jego niewydolności, a niekiedy nawet utraty.

Im dłuższy czas od momentu przeszczepienia do rozpoznania FSGS, tym trudniej zróżnicować czy obraz histopatologiczny jest przejawem nawrotu, czy też procesem wtórnym do wieloczynnikowego uszkodzenia przeszczepu postępującego z biegiem czasu. Dlatego też podejmowane są próby zawężenia definicji nawrotu choroby do kryteriów klinicznych obejmujących wystąpienie białkomoczu> 1 g/24 godz. z/lub towarzyszącą hipoalbuminemią <2,5 g/dl w trakcie pierwszych 3. miesięcy po zabiegu przeszczepienia i po wykluczeniu klinicznych bądź histologicznych cech ostrego odrzucania. Poza wymienionymi czynnikami nawrót powinien charakteryzować 95-100% zanik wyrostków stopowatych podocytów w obrazie z mikroskopu elektronowego.

Szacuje się, że u osób po pierwszej transplantacji nerki, u których do schyłkowej niewydolności nerek własnych doszło w przebiegu FSGS, nawrót choroby występuje u 20-48% chorych. W przypadku drugiej transplantacji ponowne wystąpienie choroby obserwuje się u 80-100% chorych, u których poprzednio odnotowano nawrót FSGS (6-9). Nawrót masywnego białkomoczu istotnie przyczynia się do pogorszenia czynności przeszczepu zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Wg rejestru NAPRTCS (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study) z 2007 r. FSGS jest najczęstszą przyczyną nawrotu choroby podstawowej w nerce przeszczepionej i prowadzi do utraty przeszczepu w ponad 50% przypadkach, a względne ryzyko wczesnej utraty przeszczepu w przypadku nawrotu choroby wzrasta do 1,6-3,1 (10). Wczesny nawrót FSGS obserwuje się częściej u chorych z cechami ostrego uszkodzenia nerki przeszczepionej i epizodami ostrego odrzucania w tym okresie (11). Wg Baum i wsp. natychmiastowy nawrót FSGS zarówno u biorców nerki od dawcy żywego, jak i zmarłego przyczynia się do wystąpienia lub wydłużenia okresu ostrej martwicy cewek nerkowych po transplantacji i konsekwencji z tym związanych (12). Z kolei Abbot i wsp. sugerują związek między immunologicznymi konsekwencjami ostrego odrzucania a wystąpieniem nawrotu FSGS (13). W opozycji do wspomnianych doniesień pozostają Pardon i wsp., którzy poddali analizie 33 przypadki biorców z FSGS, u 34% których stwierdzono nawrót choroby (14). Zaobserwowano, że skuteczną metodą terapii u chorych z wczesnym nawrotem FSGS po transplantacji jest leczenie plazmaferezami (PF). Fakt ten skłonił badaczy do poszukiwania krążącego we krwi czynnika, który mógłby odpowiadać za zmiany w strukturze filtracyjnej kłębuszka i wystąpienie białkomoczu.

Savin i wsp. opisali związek pomiędzy nawrotem FSGS po transplantacji a obecnością surowiczego czynnika zwiększającego przepuszczalność błony sączącej kłębuszków (FSGS permeability factor – FSPF), którego produkcja byłaby stymulowana w wyniku dysfunkcji limfocytów T (15). Autorzy wyodrębnili 50 kD czynnik, którego obecność w surowicy chorych z FSGS przed transplantacją, w zależności od stężenia, stanowiła czynnik predykcyjny rozwoju nawrotu choroby po zabiegu przeszczepienia.

W badaniach na zwierzętach podanie czynnika wiązało się ze zwiększeniem przepuszczalności błony sączącej kłębuszka i wystąpieniem białkomoczu. Mimo że kolejne badania wydają się potwierdzać udział surowiczego czynnika w patogenezie FSGS, nadal pozostaje on jednym z wielu brakujących elementów tworzących patogenetyczny obraz FSGS. Z uwagi na brak możliwości standaryzacji jego oznaczania, przy wysokiej czułości i stosunkowo niskiej specyficzności, FSPF dotychczas nie znalazł zastosowania w codziennej diagnostyce klinicznej i nadal pozostaje przedmiotem badań eksperymentalnych.

W świetle nowych danych dotyczących udziału czynnika genetycznego w patogenezie FSGS ustalono, że wykrycie określonego typu mutacji ma istotne znaczenie dla przewidywania efektów przeszczepienia nerki u chorych na FSGS. Dla zapewnienia prawidłowej bariery filtracyjnej kłębuszka niezbędne są zarówno prawidłowa struktura, jak i niezakłócony przekaz sygnałów pomiędzy zewnątrzkomórkowymi białkami (np. nefryna, p-kadheryna, FAT), łączącymi (np. podocyną i CD2AP) oraz wewnątrzkomórkowymi (np. nezryną, podokaliksyną, α aktyniną 4). Oddziaływania pomiędzy poszczególnymi elementami zapewniają nie tylko integralność struktury, ale także przeciwdziałają wewnątrzwłośniczkowemu ciśnieniu hydraulicznemu i utrzymują szczelność pokładu filtracyjnego, uniemożliwiając tym samym przesączanie białek osocza.

Wykazano, że mutacje genów dla poszczególnych białek strukturalnych i czynnościowych podocytów i błony szczelinowej prowadzą do rozwoju rodzinnych typów zespołu nerczycowego na podłożu FSGS u dzieci i młodych dorosłych (16, 17). Najczęstszą przyczyną rodzinnie występującego, o autosomalnie-recesywnym typie dziedziczenia, zespołu nerczycowego oraz niektórych przypadków sporadycznego jego występowania jest mutacja genu podocyny – NPHS2 znajdującego się na chromosomie 1q25-31. Ruf i wsp. wykazali, że u chorych z zespołem nerczycowym nieodpowiadającym na standardową terapię glikokortykosteroidami najczęstszym (61%) typem glomerulopatii jest FSGS. Autorzy stwierdzili ponadto, że chorzy ci byli homozygotami NPHS2 lub heterozygotami z mnogimi mutacjami (16). Rozwój steroidoopornego FSGS opisano u osób z mutacjami genów α aktyniny 4, podjednostki kationowego kanału wapniowego oraz CD2-associated protein (18, 19, 20). U heterozygotycznych nosicieli mutacji genu dla podocyny wystąpienie białkomoczu stwierdza się później niż w u homozygot (21).

Franceschini i wsp. wykazali, że jedynie u u heterozygot pochodzenia europejskiego wariant R229Q NPHS2 wiąże się ze zwiększonym o 20-40% ryzykiem rozwoju FSGS, czego nie stwierdzono w populacji osób pochodzenia afrykańskiego (22). Tonna i wsp. potwierdzili fakt występowania u większości chorych pochodzenia europejskiego z FSGS i mutacją NPHS2 alleli p.R229Q. Jednakże nie potwierdzono jej roli jako genetycznego czynnika decydującego o rozwoju FSGS i wystąpieniu białkomoczu w tej populacji chorych. Mutację NPHS2 stwierdza się u 8-55% rodzinnych i 3-20% sporadycznych przypadków FSGS opornego na standardową terapię glikokortykosteroidami (8, 16, 21, 23, 24). Wartym zaznaczenia jest fakt, że obecność dwóch patogennych mutacji NPHS2 warunkuje wczesne wystąpienie FSGS prowadzącego do szybkiej progresji choroby nerek. Mutacje NPHS2 są stosunkowo rzadką przyczyną rozwoju FSGS w populacji osób dorosłych (23). Niejednoznaczne są prace dotyczące związku pomiędzy nawrotem FSGS w nerce przeszczepionej a rodzajem mutacji genu podocyny. Bertelli i wsp. w jednej z pierwszych publikacji dotykających tego problemu sugerowali brak istotnego związku pomiędzy wymienionymi czynnikami (8). Tym niemniej ostatnie dane wydają się takową zależność potwierdzać (7, 16, 24). Ryzyko nawrotu choroby w przeszczepionej nerce u osób z rodzinnie uwarunkowanym FSGS, a także u homozygot i heterozygot z mnogimi mutacjami NPHS2 jest bardzo niskie (21). Z kolei u chorych bez potwierdzonej mutacji NPHS2 lub u heterozygot z pojedynczą mutacją ryzyko nawrotu wynosi ≥ 30%. Interesującej obserwacji dokonali Carraro i wsp., którzy wykazali, że u chorych z autosomalnym-recesywnym typem dziedziczenia steroidoopornego zespołu nerczycowego, będących homozygotami mutacji NPHS2, stwierdza się wysoką aktywność FSFP. Autorzy zasugerowali, że odpowiedzialnym za ten stan jest niedobór, najpewniej traconych z moczem, czynników neutralizujących, hamujących jego aktywność u chorych z mutacją NPHS2 (25). Caridi i wsp. proponują dwuetapowy rozwój nawrotu FSGS u biorcy. Podczas pierwszej fazy białkomocz jest uwarunkowany obecnością czynnika krążącego w osoczu biorcy powodującego natychmiastowe jego wystąpienie. Wskutek dużej utraty podocyny z moczem dochodzi do wzmożonej jej resyntezy. W zależności od warunków genetycznych dawcy w odniesieniu do ekspresji i aktywności genu NPHS2 dochodzi do mniejszej, lub większej stymulacji produkcji podocyny, co z kolei warunkuje dalszy przebieg i nasilenie białkomoczu i glomerulopatii (24). W rezultacie proponuje się wykonywanie przesiewowych badań genetycznych u dzieci z wczesnym rozwojem FSGS w celu oceny rokowania i podjęcia dalszych decyzji terapeutycznych, a także wykonywanie badań genetycznych u kandydatów na rodzinnych dawców nerki dla chorych z chorobą nerek w przebiegu FSGS.

W 2001 r. Baum i wsp. przeprowadzili analizę opartą na wielotysięcznej grupie dzieci z chorobami nerek w tym kilkuset z FSGS. W jej wyniku wykazano, że u biorców, którzy otrzymali przeszczep od dawcy żywego ryzyko utraty przeszczepu w przebiegu FSGS jest wyższe niż w grupie biorców nerki od dawcy zmarłego (12). Podobne obserwacje poczyniono w wyniku retrospektywnej analizy pochodzącej z USRDS (United States Renal Data System) (26). W innej dużej analizie, uwzględniającej m.in. różnice rasowe biorców z FSGS, uzyskano przeciwne wnioski, wedle których przeszczepienie nerki od dawcy żywego wiązało się z istotnie lepszą czynnością przeszczepu w porównaniu do narządu pochodzącego od zmarłego dawcy (27). Wykazano, że biorcy z FSGS i dużą zgodnością w układzie HLA z żywym dawcą mają istotnie mniejsze ryzyko utraty przeszczepu w porównaniu do porównywalnej względem doboru immunologicznego grupy biorców narządu od zmarłego dawcy (28). Należy zwrócić uwagę, że analizy te nie uwzględniały danych dotyczących statusu genetycznego badanej populacji. Opisy przypadków uwzględniające status genetyczny biorcy i jego rodzinnego dawcy potwierdzają związek występowania określonych mutacji NPHS2 u dawcy z wystąpieniem FSGS i pogorszeniem czynności przeszczepu u biorcy (16, 21). Stąd proponowane zalecenia unikania przeszczepiania nerki od żywego, spokrewnionego dawcy zarówno dzieciom z FSGS,jak i dorosłym z gwałtownie postępującym FSGS, zwłaszcza w przypadku utraty pierwszego przeszczepu z powodu nawrotu FSGS. W przypadku rodzinnie uwarunkowanego FSGS, w przypadku którego ryzyko nawrotu jest bardzo niskie, preferowanym sposobem leczenia jest transplantacja (29).

Sprzeczne pozostają dane dotyczące wpływu wieku biorcy na losy przeszczepu, w którym doszło do rozwoju FSGS. Wg Baum i wsp. wpływ FSGS na przeżycie przeszczepu jest istotnie gorszy u dzieci niż u dorosłych, a im młodszy biorca, tym gorsze rokowanie w przypadku nawrotu choroby (30). Z kolei w wyniku analizy NAPRTCS ci sami autorzy wykazali zdecydowanie gorsze przeżycie przeszczepu u młodzieży w wieku 13-17 lat, w porównaniu do dzieci do 12 r.ż., u których potwierdzono nawrót FSGS (31). Zarówno młody wiek, jak i wystąpienie białkomoczu nerczycowego w pierwszych latach życia biorcy zaproponowano jako istotny czynnik ryzyka nawrotu choroby w przeszczepionym narządzie (32). Podczas gdy jedni autorzy wykazują wspomnianą zależność, inni takowej nie znajdują (33). W wyniku jednej z ostatnio przeprowadzonych analiz wykazano, że biorcy rasy czarnej mają niższe ryzyko nawrotu FSGS w porównaniu z białą rasą (34). Dane te pozostają w zgodzie z poprzednio opisywanymi analizami, mimo że sama choroba przed transplantacją ma dużo cięższy przebieg u chorych pochodzenia afroamerykańskiego (13, 27, 35, 36).

Ryzyko utraty przeszczepu z powodu nawrotu FSGS jest istotnie niższe u biorców rasy czarnej zarówno w przypadku narządu pochodzącego od żywego, jak i zmarłego dawcy. Na utratę przeszczepu z powodu nawrotu FSGS bardziej narażeni są biali biorcy otrzymujący narząd od dawcy rasy czarnej (13). Kolejnym czynnikiem o potencjalnym wpływie na wystąpienie nawrotu FSGS w nerce przeszczepionej jest szybka progresja choroby we własnych nerkach.Wykazano, że ryzyko nawrotu wzrasta u pacjentów, u których doszło do schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu FSGS w okresie krótszym niż 3 lata (11, 38, 39).

Według niektórych autorów kolejnym czynnikiem ryzyka nawrotu FSGS związanym z dawcą jest jego wiek (14, 40). Im starszy dawca, tym większe prawdopodobieństwo rozwoju FSGS w przeszczepie. Najpewniej zależność ta ma związek ze zredukowaną liczbą czynnych nefronów i tym samym wzrostem wrażliwości również na działanie FSPF. Przerost kłębuszka nerkowego i czynniki hemodynamiczne wpływające na wzrost ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego są jednymi z najbardziej istotnych przyczyn, prowadzących do pogorszenia czynności nerek i nasilenia procesu włóknienia w przebiegu różnego rodzaju czynników uszkadzających własne nerki.

Otsubo i wsp. wykazali, że duży maksymalny rozmiar kłębuszka nerkowego zarówno przed transplantacją, jak i w okresie potransplantacyjnym stanowi czynnik predykcyjny wystąpienia FSGS (41). Wykazano, że wielkość kłębuszków wzrasta, począwszy od 30-43 r.ż. wraz z wiekiem, co wydaje się również potwierdzać zasadność uznania wieku dawcy jako jednego z kilku czynników ryzyka rozwoju FSGS w przeszczepie. Równie istotną patologią w obrazie histopatologicznym własnych nerek, będącą predyktorem nawrotu FSGS jest rozległa proliferacja mezangium obserwowana w obrębie większości kłębuszków, a towarzysząca zmianom patognomonicznym dla FSGS (11, 14, 38, 42).