Cukrzyca jest najbardziej rozpowszechnioną na świecie chorobą metaboliczną. Według danych WHO choruje na nią 175 milionów ludzi, a prognozuje się iż w ciągu 25 lat liczba ta wzrośnie do 250 milionów. Mimo postępów terapeutycznych – cukrzyca pozostaje chorobą nieuleczalną powodującą na epidemiczną skalę inwalidztwo i skracającą o 20-30% średni oczekiwany okres życia chorych. Wynika to z faktu, iż istotnym elementem obrazu klinicznego długotrwałej cukrzycy jest powstawanie zespołów powikłań cukrzycy: mikroangiopatii, makroangiopatii i neuropatii. Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do przewlekłych powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii. Chorobowość z powodu jawnej nefropatii dotyczy 30-35% chorych na cukrzycę typu 1 i 20-25% pacjentów z cukrzycą typu 2. Obecnie nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną terminalnej niewydolności nerek u chorych dializowanych w Europie – 32,2% i USA – 40% oraz druga po kłębuszkowych zapaleniach nerek w Polsce – 17,6%. Spośród znanych już od dawna metod leczenia nefropatii cukrzycowej w postaci przeszczepienia nerki lub trzustki szczególną preferencją cieszy się łączna transplantacja obu narządów. Wynika to z faktu, iż leczy to zarówno chorobę podstawową, jak i jej powikłania dotyczące małych naczyń, stabilizując przy tym zmiany w naczyniach dużych, a poprawiając stan powikłań neurologicznych. Należy przy tym zauważyć, że istotną poprawę obserwuje się w przypadku wyprzedzającego przeszczepienia obu narządów. Alternatywą do przeszczepienia narządów jest transplantacja izolowanych wysp trzustkowych, zarówno oplaszczonych, jak i pozbawionych ochrony przed reakcją immunologiczną. W tym drugim przypadku konieczne jest leczenie immunosupresyjne. Po początkowym entuzjazmie do tej metody liczba zabiegów wyraźnie spadła. Lukę terapeutyczną zaczynają wypełniać eksperymenty inżynierii genetycznej, w których wykorzystuje się do produkcji inuliny hepatocyty, krążące komórki hemopoetyczne lub pierwotne komórki zarodkowe.

Cukrzyca jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą metaboliczną na świecie. Dotyczy ona wszystkich ras ludzkich na wszystkich kontynentach i może ujawnić się w każdym wieku.

Według oceny WHO wśród 6 miliardów ludzi na świecie 175 milionów choruje na cukrzycę, a prognozuje się, iż w ciągu najbliższych 25 lat liczba ta wzrośnie do 250 milionów, przybierając formę pandemii.

W naszym kraju 2 miliony osób jest dotkniętych cukrzycą. Jednocześnie, mimo postępów w terapii, cukrzyca pozostaje chorobą nieuleczalną powodującą na epidemiczną skalę inwalidztwo i skracającą o 20-30% średni okres oczekiwanego życia chorych, a także zużywającą około 7% wszystkich nakładów materialnych na ochronę zdrowia w Polsce (1) (tab. 1).

Bardzo istotnym elementem obrazu klinicznego długotrwałej cukrzycy jest także powstawanie zespołów powikłań cukrzycy:

– mikroangiopatii – w wyniku indukowanych przez niedobór insuliny i hiperglikemię zaburzeń metabolicznych składników ściany włośniczek i małych naczyń o średnicy mniejszej niż 100 μm – głównie retinopatii i nefropatii cukrzycowej,

– makroangiopatii – w wyniku zaburzeń metabolicznych i innych zmian w ścianie tętnic, przyspieszenie i modyfikowanie rozwoju miażdżycy tętnic mózgu, serca, kończyn dolnych,

– neuropatii cukrzycowej – zależne od toksycznego działania hiperglikemii i angiopatii uszkodzenie ośrodkowego i autonomicznego układu nerwowego.

Główną przyczyną uszkodzenia narządów w przebiegu cukrzycy jest mikro i makroangiopatia. Mechanizmy molekularne i komórkowe, które prowadzą do zmian tkankowych obejmują zwiększenie szybkości przemian polioli (alkoholi wielowodorotlenowych), zmieniony stan redukcyjno-oksydacyjny komórek i zwiększenie produkcji diaglicerolu (DAG), której towarzyszy aktywacja izoform specyficznej kinazy białkowej C oraz przyspieszone powstawanie końcowych produktów nie enzymatycznej glikacji (AGE). Skutkiem związanych z hiperglikemią zmian w naczyniach, które powstają w przebiegu cukrzycy jest nadmierna produkcja reaktywnych rodników tlenowych oraz zwiększona produkcja cytokin i tkankowych czynników wzrostu.

W makroangiopatii cukrzycowej utrata zależnej od insuliny homeostazy naczyniowej jest związana raczej z insulinoopornością niż hiperglikemią.

Insulina działa w różny sposób, na różne typy komórek. Największy wpływ na wydzielanie insuliny wywiera stężenie glukozy we krwi. Zgodnie z powyższym insulinooporność jest zjawiskiem polegającym na zmniejszeniu wychwytu glukozy w odpowiedzi na insulinę, wydzielaną przez komórki β, pobudzone przez podwyższony poziom glukozy. Wrażliwość na insulinę zależy nie tylko od liczby oraz powinowactwa receptorów insulinowych, ale także od stanu funkcjonalnego wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, które przekładają efekt wiązania insuliny na różne mechanizmy efektorowe. W wyniku tego występuje różnego stopnia oporność komórkowa na działanie insuliny – zwykle niepełna, specyficzna dla danego szlaku. Dodatkowo oporność dotycząca szlaku glukozowego nasila sygnał insulinowy dla innych szlaków (np. przemiany białek) poprzez stymulację komórek β. W zależności od stopnia, w jakim została zachowana ich wrażliwość na insulinę inne szlaki są nadmiernie stymulowane poprzez hiperinsulinemię kompensacyjną.

Patofizjologiczne znaczenie tego faktu oznacza, że w stanach insulinooporności każde zaburzenie, które jest związane z nieprawidłowym metabolizmem glukozy (np. dyslipidemia, wyższe ciśnienie tętnicze krwi, nadmierna krzepliwość) może wynikać albo z samej insulinooporności, albo z przewlekłej hiperinsulinemii (2).

Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do przewlekłych powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii. Jej szczególne znaczenie patologiczne wynika z wielkości wpływu obciążającego rokowanie w cukrzycy i kosztów opieki diabetologicznej. Wynika to z czterech faktów (3).

Epidemiczność nefropatii cukrzycowej – chorobowość z powodu jawnej nefropatii dotyczy 30-35% chorych na cukrzycę typu 1 oraz 20-25% chorych na cukrzycę typu 2. W tej ostatniej grupie istnieją odrębności rasowe, np. wśród Indian Pima 95% chorych na cukrzycę z terminalną niewydolnością nerek ma cukrzycę typu 2. Spośród leczonych nerkozastępczo pacjentów z cukrzycą, 77% to Afroamerykanie. Mała skuteczność leczenia – mimo postępów intensyfikacji leczenia hypoglikemicznego cukrzycy, skuteczność pierwotnej i wtórnej prewencji nefropatii cukrzycowej jest ciągle daleko niewystarczająca, a rokowanie niepomyślne (4).

Obok hyperglikemii bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na rozwój nefropatii cukrzycowej jest podwyższone ciśnienie tętnicze. Stwierdzono, że u chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią, średnie 24-godzinne ciśnienie tętnicze było istotnie wyższe u chorych, u których wydalanie albumin było w górnych granicach normy. Jednocześnie wykazano, że gdy rozkurczowe ciśnienie tętnicze jest niższe niż 75 mmHg, u chorych na cukrzycę typu 1 nie stwierdza się mikroalbuminurii, natomiast wyższym wartościom ciśnienia tętniczego towarzyszy zwiększająca się częstość występowania mikroalbuminurii (5).

Historię naturalną nefropatii cukrzycowej opisał C.E. Mogensen (6). Już od pierwszych miesięcy trwania cukrzycy obserwuje się hiperfiltrację kłębuszkową, przekraczającą wartość 150 ml/min. Zatz i wsp. (7) wykazali, że zmniejszenie filtracji kłębuszkowej w tym okresie zwalnia rozwój nefropatii u szczurów. Badania doświadczalne wykazują, że hiperglikemia powoduje zwiększenie włośniczkowego przepływu krwi w kłębuszkach nerkowych i hiperfiltrację. Przyczyną tych zmian hemodynamicznych jest zwiększone wytwarzanie przez śródbłonek – pod wpływem hiperglikemii – czynników rozkurczających kapilary kłębuszkowe. Należą do nich NO, prostacyklina, kalikreina, a także naczyniorozkurczowe czynniki wytwarzane przez mezangium. Wykazano, że w izolowanych perfundowanych nerkach wzrost GFR i odczyn wazodylatacyjny spowodowany hiperglikemią można zablokować dożylnym podaniem indometacyny.

Po kilku latach trwania cukrzycy w nerkach można stwierdzić późne zmiany morfologiczne, które nie ulegają regresji. Polegają one głównie na:

– pogrubieniu błony podstawnej włośniczek,

– zwiększeniu objętości mezangium w wyniku gromadzenia się substancji podstawowej i zwiększeniu liczby komórek,

– szkliwieniu tętniczki odprowadzającej i doprowadzającej kłębuszka.

Powyższe zmiany prowadzą do powstania charakterystycznej glomerulopatii widocznej w mikroskopie świetlnym. Wyróżnia się trzy rodzaje zmian morfologicznych:

1. Rozlane międzywłośniczkowe stwardnienie kłębuszków.

2. Guzkowe międzywłośniczkowe stwardnienie kłębuszków.

3. Zmiany rozlane (8).

Mikroalbuminuria jest kolejnym wczesnym etapem rozwoju nefropatii cukrzycowej.

Według definicji oznacza wydalanie albumin z moczem w zakresie 20-200 μg/min i/lub 30-300 mg/24 h. Wzrost wydalania albumin z moczem jest ważnym wskaźnikiem przepowiadającym rozwój jawnej nefropatii. U większości chorych z rozpoznaną wczesną nefropatią cukrzycową upływa 7-10 lat, zanim choroba przejdzie w fazę kliniczną jawną (9).

Mogensen wykazał, że u chorych z cukrzycą typu 1 i mikroalbuminurią wynoszącą 50-250 mg/24 h istnieje 20-krotnie większe ryzyko rozwoju jawnej nefropatii, niż u chorych bez mikroalbuminurii. Jednocześnie zwrócił uwagę na fakt, iż przy mikroalbuminurii przekraczającej 30 μg/min, rośnie wyraźnie wskaźnik śmiertelności do 78%. Potwierdził to Deckert, wykazując 60-krotnie częstsze zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą, u których stwierdza się mikroalbuminurię.

Pierwszym objawem klinicznym jawnej nefropatii, a jednocześnie IV okresu wg Mogensena jest stały białkomocz> 0,5 g/24 h wykrywalny za pomocą tradycyjnych metod. Wielkość białkomoczu na ogół zależy od stopnia uszkodzenia kłębuszków nerkowych i często osiąga wartość typową dla zespołu cukrzycowego. Towarzyszy temu zmniejszenie się GFR oraz wzrost śmiertelności. U chorych z jawnym białkomoczem ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest 3,5 raza większe niż u chorych bez białkomoczu. Istotą patogenności białkomoczu jest rozwijający się zespół nerczycowy prowadzący nie tylko do progresji niewydolności nerek poprzez stymulację proliferacji komórek mezangium, ale również przyspieszonej miażdżycy wskutek zaburzeń lipidowych. Wynika to z nieprawidłowej aktywności enzymów: lipazy lipoproteinowej, co obniża klirens chylomikronów i trójglicerydów w krążeniu, transferazy lecytyno-cholesterolowej – zaburza estryfikację cholesterolu, wzrost aktywności reduktazy 3 hydroksy 3 metyloglutarylo CoA zwiększa stężenie endogennego cholesterolu. W okresie schyłkowej niewydolności nerek białkomocz może ulegać zmniejszeniu w wyniku zniszczenia prawie wszystkich kłębuszków (10).

Wraz z postępem nefropatii objętość mezangium zwiększa się tak bardzo, że przesączanie kłębuszkowe stale się zmniejsza – średnio w ciągu roku 10 ml/min. Gdy przesączanie kłębuszkowe zmniejsza się poniżej 20 ml/min, pojawia się schyłkowa niewydolność nerek z mocznicą i kwasicą metaboliczną. Szybkość spadku GFR wykazuje bardzo duże różnice indywidualne oraz zależność od wysokości ciśnienia tętniczego i stopnia kontroli cukrzycy. Wczesne i intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego zwalnia szybkość spadku GFR nawet do 2 ml/min/rok. Udowodnił to H.H. Parvring i wsp. (11). Wykazano dodatnią korelację między stężeniem, hemoglobiny glikolizowanej a szybkością spadku GFR. Dotyczy to wczesnej i średnio zaawansowanej nefropatii.

W 1989 roku Hasslacher i wsp. (4) wykazali, że ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 jest podobne. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek jest 20 razy większe u chorych na cukrzycę nawet z niewielkim białkomoczem niż bez niego. Leczenie nerkozastępcze należy rozpocząć wcześniej niż w innych nefropatiach.Zakłada się, że leczenie dializami należy rozpocząć przy klirensie kreatyniny 15-20 ml/min, tj. stężeniu kreatyniny 3-5 mg% (8).

Obecnie nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną terminalnej niewydolności nerek u chorych dializowanych w Europie 32,2%, USA 40% oraz drugą – 17,6% po pierwotnych kłębuszkowych zapaleniach w Polsce.

U chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo przeżywalność jest gorsza: 24,3% po 5 latach w porównaniu z 48,9% u dializowanych z innych przyczyn. U chorych na cukrzycę typu 2 roczne i 5-letnie przeżycie wynosi odpowiednio 74 i 19%, u dializowanych zaś z innych przyczyn 78 i 48% (8).

Przeżywalność chorych na cukrzycę typu 2 po transplantacji wynosi po 5 latach 59%, natomiast po przeszczepieniu nerki 3-letnie przeżycie chorego wynosi 81%, a nerki 68%.

Optymalnym leczeniem pacjentów z nefropatią cukrzycową w okresie schyłkowej niewydolności nerek jest łączne przeszczepienie nerki i trzustki. Roczne przeżycie chorego, nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93, 88, 81% (8) (ryc. 1).

Chorym z mocznicą w przebiegu nefropatii przeszczepia się najczęściej nerkę pobraną od dawcy zmarłego. Transplantacja zapewnia wczesną rehabilitację, lepszą jakość życia, dłuższe przeżycie, stabilizację lub poprawę retinopatii (12). O ile roczna śmiertelność dializowanych pacjentów z cukrzycą nie przekracza 11%, o tyle przeszczepienie redukuje ryzyko śmierci o ponad 73% (13). Dodatkowo zwraca się uwagę, iż w tej grupie chorych zbyt długie oczekiwanie na przeszczepienie niweluje korzystny efekt poprawy przeżycia związanego z transplantacją. Zdaniem większości nefrologów metodą z wyboru jest przeszczepianie nerki od osoby żyjącej, spokrewnionej z chorym. Największe doświadczenie w tym względzie mają chirurdzy amerykańscy z Minneapolis – Sutherland i Najarjan. Dwa lata po udanym przeszczepieniu nerki od dawcy żywego w ich ośrodku żyje 80% chorych. W USA u chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią po przeszczepieniu nerki roczne przeżycie chorego wynosi 91%, a nerki 80%, trzyletnie zaś odpowiednio – 81 i 61%. Według danych amerykańskich 10 lat po przeszczepieniu nerki ze zwłok z czynną nerką żyje 30% chorych z cukrzycą i 40% bez cukrzycy (14) (ryc. 2).

Niestety wielu chorych na cukrzycę nie może być dobrymi kandydatami do przeszczepienia nerki ze względu na wiek lub towarzyszące schorzenia i powikłania (8).

Przeszczepienie nerki powinno być zarezerwowane dla młodszych pacjentów z cukrzycą typu 1, ale również dobre wyniki uzyskuje się w cukrzycy typu 2. Szczególnie należy brać pod uwagę w tych grupach możliwość przeszczepienia nerki przed okresem dializ. Transplantacje tego typu rozważamy wcześnie, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi 20 ml/min, to jest przy poziomie kreatyniny w surowicy rzędu 4-5 mg/dl. Wczesne przeszczepienie pozwala zapobiec narastającej niewydolności krążenia związanej z hyperwolemią i skorygować nadciśnienie tętnicze. Pozwala spowolnić również postęp retinopatii i neuropatii cukrzycowej, jak i wtórnej mocznicy. Niestety nie ma wpływu na postęp powikłań naczyniowych, które są główną przyczyną zwiększonej pooperacyjnej śmiertelności (13). Dlatego też w kwalifikacji pacjenta po 40 roku życia, do przeddializacyjnego przeszczepienia nerki, konieczne jest wykonanie koronarografii. Wskazana jest również ocena stanu naczyń obwodowych, ze szczególnym uwzględnieniem tętnic biodrowych (15). Przykładowo umożliwia to ultrasonografia z Dopplerem lub klasyczna angiografia. Istotnym problemem do wyjaśnienia przed przeszczepieniem jest funkcjonowanie dolnego odcinka układu moczowego, a szczególnie ocena funkcji pęcherza. Postępująca neuropatia autonomiczna w przebiegu cukrzycy prowadzi do zaburzeń opróżniania pęcherza, co sprzyja przewlekłym zakażeniom układu moczowego. Wykonanie cystografii fikcyjnej i badania urodynamicznego pozwala na wcześniejsze wdrożenie właściwego postępowania zapobiegającego rozwojowi nefropatii zaporowej oraz nawracających infekcji układu moczowego (15).

W trakcie dializ zapotrzebowanie na insulinę ulega wyraźnemu zmniejszeniu, co wynika ze zmniejszonej degradacji hormonu przez niewydolne nerki.

Po przeszczepieniu nerki na skutek zastosowanego leczenia sterydami, cyklosporyną lub takrolimusem pacjenci z cukrzycą typu 1 wymagają znacznie większych dawek insuliny, natomiast pozostający na terapii doustnej hipoglikemizującej mogą wymagać leczenia insuliną.

Wiadomo, że zła kontrola glikemii może nie tylko predysponować do procesów odrzucania, a tym samym pogarszania funkcji przeszczepionej nerki. Obserwuje się rozwój nefropatii cukrzycowej w ciągu pierwszych dwóch lat od transplantacji.

Dodatkowo kliniczna manifestacja autonomicznej neuropatii w postaci gastroparezy utrudnia wchłanianie leków immunosupresyjnych, a tym samym stwarza zagrożenie procesem odrzucania. Wskazane jest we wczesnym okresie po przeszczepieniu podawanie leków drogą dożylną. To samo dotyczy spożycia pokarmów i ich jelitowej absorpcji.

Wskazana jest również częstsza (co 4 h) kontrola glikemii, celem ustalenia zapotrzebowania na insulinę i uniknięcia ostrych powikłań cukrzycy – hyperglikemii lub hypoglikemii (16). Nie stwierdzono częstszych procesów odrzucania u pacjentów z cukrzycą po przeszczepieniu nerki. Jak wspomniano powyżej, wchłanialność leków immunosupresyjnych ulega zmianie, a tym samym możliwość ich nefrotoksyczności (cyklosporyna, takrolimus), jak i niedostatecznego zapobiegania odrzucania. Dlatego też dla zróżnicowania rozwijającej się dysfunkcji przeszczepu wskazane jest, poza rutynową ultrasonografią z metodą Dopplera i oceną spektrum przepływu z użyciem wskaźników pulsacyjności i oporności (PI i RI), wykonanie biopsji. Daje to ostateczne zróżnicowanie przyczyn pogarszania czynności nerki (17).

W razie stwierdzonego histopatologicznie odrzucania rutynowo stosuje się pulsy methylprednizolonu. W okresie leczenia zwiększonymi dawkami glikokortykoidów wskazana jest ścisła kontrola glikemii ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na insulinę. Nieco mniejsze zaburzenie metaboliczne niesie ze sobą zastosowanie surowicy antylimfocytarnej, choć i tu konieczne jest użycie większych dawek sterydów. Problemem są natomiast powikłania infekcyjne, a szczególnie zakażenia wirusowe – CMV, HSV, które dodatkowo mogą wpływać niekorzystnie na kontrolę stężenia cukru.

Niewłaściwe wyrównanie metaboliczne może być również przyczyną zaburzeń wolemii, a tym samym rozwoju przednerkowej niewydolności, która może sugerować możliwość odrzucania. Właściwa ocena nawodnienia i wyrównanie glikemii pozwalają na zróżnicowanie przyczyn pogarszania się czynności przeszczepu. Istotnym postępowaniem w diagnostyce potransplantacyjnej jest również ocena opróżniania się pęcherza moczowego, zważywszy na istniejącą autonomiczną neuropatię. Zaburzenia odpływu moczu mogą nie tylko sugerować rozpoczynający się proces odrzucania – pozanerkową niewydolność, ale również być przyczyną nawracających infekcji układu moczowego. Właściwa ocena ultrasonograficzna zalegania moczu w pęcherzu i konsekwentne leczenie farmakologiczne, np. α-blokerami, a nawet cewnikowanie pęcherza może zapobiec niekorzystnemu ciągowi zdarzeń. Zaleca się również profilaktyczne stosowanie Biseptolu, celem zapobiegania infekcjom (17).

Jak już wspomniano, udane przeszczepienie nerki nie eliminuje wszystkich powikłań cukrzycy. O ile może spowolnić lub ustabilizować postęp retinopatii, o tyle ze względu na stosowaną sterydoterapię, może dojść do dodatkowych powikłań, takich jak zaćma, jaskra, prowadzących do ślepoty. Stąd konieczność wnikliwej oceny okulistycznej w okresie potransplantacyjnym.

Niestety przeszczepienie nerki nie zwalnia postępu powikłań naczyniowych cukrzycy.

Ponad 30% pacjentów może wymagać w ciągu 3 lat od transplantacji amputacji kończyn. Konieczna jest właściwa ocena stanu naczyń i prewencyjne stosowanie leków poprawiających przepływ bądź też chirurgiczna korekcja niedrożnych tętnic. Na pewno niekorzystny wpływ na unaczynienie ma występujące po przeszczepieniu nerki nadciśnienie tętnicze. W jego utrzymywaniu się ważną rolę odgrywają stosowane blokery kalcyneuryny – cyklosporyna lub takrolimus bądź możliwość pooperacyjnego zwężenia tętnicy nerkowej. Właściwa, szybka ocena przyczyn nadciśnienia pozwala na poprawę jego kontroli. Przezskórna angioplastyka zwężonej tętnicy, bądź usunięcie nerek własnych odpowiedzialnych za nadciśnienie, daje często pełną poprawę ciśnienia tętniczego.

Temu samemu może służyć konwersja leczenia immunosupresyjnego, z użyciem leków nie wpływających niekorzystnie na ciśnienie tętnicze, jak mykofenolan mofetilu, sirolimus. Należy oczywiście kontynuować lub wdrożyć skuteczną terapię hipotensyjną. Na czołowe miejsce wysuwają się tu blokery konwertazy, które po wyeliminowaniu zwężenia tętnicy nerkowej, stają się lekami z wyboru do kontroli ciśnienia tętniczego, a jednocześnie prewencji przed rozwijającą się nefropatią cukrzycową. W razie konieczności skojarzonej terapii skuteczne okazują się być długo działające blokery wapniowe, pamiętając o ich możliwej interreakcji ze stosowaną cyklosporyną lub takrolimusem. Stosowanie diuretyków, szczególnie tiazydów, może pogarszać kontrolę glikemii. Podobne efekty mogą wystąpić przy stosowaniu β-blokerów, które dodatkowo hamują objawy hipoglikemii. Użycie α-blokerów, choć korzystnie wspomaga leczenie pęcherza nerogennego, niesie za sobą często nasilenie ortostatycznych spadków ciśnienia tętniczego, charakterystycznych dla neuropatii cukrzycowej.

Szczególną uwagę należy zwrócić na gospodarkę lipidową. Jej istotne zaburzenia prowadzą do przyspieszonej miażdżycy, której powikłania skracają życie pacjentów i przeszczepu. Odpowiedzialna za to jest nie tylko cukrzyca, ale także stosowane leki immunosupresyjne – sterydy, a także cyklosporyna. Konieczna jest agresywna korekcja tych zaburzeń obejmująca ograniczenia dietetyczne, jak i stosowanie leków, w tym szczególnie statyn (15).

Mimo iż zmiany patologiczne charakterystyczne dla nefropatii cukrzycowej pojawiają się już 2 lata po przeszczepieniu, to jednak są wyjątkowo rzadką przyczyną utraty nerki. O wiele szybciej rozwiną się powikłania sercowo-naczyniowe, skracające istotnie przeżycie pacjentów.

Od 17 grudnia 1966 r., kiedy to Kelly i Lillehei dokonali pierwszego udanego przeszczepu trzustki u człowieka, rozgorzała dyskusja nad możliwymi opcjami tego zabiegu. Transplantacja samej trzustki, bądź przeszczepienie tego narządu po uprzednim wszczepieniu nerki miała tyleż samo zwolenników, co przeciwników.

Kandydatami do przeszczepienia samej trzustki są pacjenci z cukrzycą typu 1 bez zaawansowanej niewydolności nerek, szczególnie ci z chwiejną cukrzycą zagrożoną ostrymi powikłaniami – hipoglikemią lub śpiączką ketonową. Możliwe jest również przeszczepienie segmentu trzustki od żywego spokrewnionego dawcy (18, 19). Niestety, mimo uzyskania normoglikemii, nie uzyskuje się wpływu na cofanie się i postęp powikłań naczyniowych, szczególnie nefropatii i retinopatii. Zgodnie z danymi Międzynarodowego Rejestru Przeszczepiania Trzustek roczne przeżycie tego narządu wynosi 64%, co jest czasem znacznie krótszym w stosunku do innych typów przeszczepień. Wynika to z trudności diagnostycznych procesów odrzucania, które są częstsze w związku ze szczególną immunogennością samej trzustki. Poprawę przeżycia można uzyskać przy lepszym doborze w zakresie HLA. Narażenie pacjentów na groźne chirurgiczne powikłania, a także objawy uboczne długotrwałej immunosupresji, niweczą efekt normoglikemii.

Przeszczepienie trzustki po wcześniejszym udanym przeszczepieniu nerki dotyczy przede wszystkim biorców nerek od żywych spokrewnionych dawców, bądź osób, które we wczesnym okresie po łącznym przeszczepieniu nerki i trzustki straciły ten drugi narząd. Pacjenci ci ze względu na zaawansowanie powikłań cukrzycy wymagają przeszczepienia trzustki (18). Uniezależnienie od insuliny oraz normoglikemia nie wpływają istotnie na nasilone już powikłania cukrzycy. Dodatkowy zabieg operacyjny oraz konieczność nasilenia immunosupresji stwarza poważne ryzyko powikłań, pogarszając rokowanie. Istnieją również trudności immunologiczne z doborem drugiego przeszczepu po uprzednim uczuleniu antygenami pierwszego dawcy. Zagrożenie odrzucaniem jednego lub obu narządów wpływa niekorzystnie na przeżycie przeszczepu. Roczne przeżycie wynosi 71%, co nie odbiega istotnie od wyników samodzielnego przeszczepienia trzustki.

Ponad 85% przeszczepów trzustki wykonanych w Stanach Zjednoczonych to łączne i jednoczasowe przeszczepienie nerki i trzustki (15). Istnieje wiele korzystnych danych wskazujących na przewagę takiego rodzaju zabiegu.Przede wszystkim oba narządy pochodzą od tego samego dawcy, czyli o podobnej zgodności tkankowej. Pacjenci otrzymują ten schemat immunosupresji, a jak uważa Kyriakides i wsp. (20) przeszczepiona nerka chroni trzustkę przed odrzucaniem. Jednocześnie oba narządy eliminują częściowo wtórne powikłania niewydolności każdego z nich – mocznicy i cukrzycy. Poprawia to znacznie jakość życia biorców w porównaniu z innymi rodzajami przeszczepów. Potwierdzają to dane UNOS, wg których roczne przeżycie pacjenta, trzustki i nerki wynosi odpowiednio 94%, 83%, 90% (20, 15).

Liczby te nie oddają wagi problemów chirurgicznych, a także dylematów, które pozostają do rozstrzygnięcia przy wyborze techniki chirurgicznej.

Przykładowo, kontrowersje budzi miejsce odprowadzenia soku trzustkowego. Początkowe próby nastrzykiwania przewodu trzustkowego substancją obliterującą nie są obecnie stosowane, ze względu na możliwość włóknienia narządu (21). Wielu zwolenników ma odprowadzenie soku trzustkowego do jelita (prawie fizjologicznie), z użyciem segmentu dwunastnicy dawcy zespolonego bok do boku z jelitem cienkim biorcy.

Głównym powikłaniem, jakie wiąże się z tym połączeniem jest możliwość przetoki jelitowej z powstaniem ropnia, wiodącej do utraty przeszczepu (22). Trudność też stwarza w tym typie zespolenia diagnostyka procesu odrzucania.

Równie dużą liczbę zwolenników ma odprowadzenie soku trzustkowego do pęcherza moczowego. Wykonuje się ten typ zespolenia z użyciem wstawki z dwunastnicy dawcy bok do boku (23). Obarczone jest mniejszymi powikłaniami chirurgicznymi niż poprzedni sposób. Umożliwia również ocenę zmienności stężenia amylazy w moczu do diagnostyki odrzucania trzustki (24). Problemem jest stan braku funkcji jednocześnie przeszczepionej nerki. Wówczas pęcherz podlega drażnieniu sokiem trzustkowym. Główne powikłania wiążą się właśnie z reakcją dróg moczowych na obecność soku trzustkowego. Krwiomocz, nawracające zakażenia układu moczowego, zwężenia cewki czy jej podrażnienie, to główne urologiczne powikłania (25). Dołączają się do tego zaburzenia metaboliczne, głównie kwasica związana z utratą alkalicznego soku. Oczywiście w samym zespoleniu może rozwinąć się przetoka, co prowadzi do powikłań infekcyjnych. Ze względu na nasilenie powikłań, możliwa jest konwersja zespoleń na połączenie z jelitem.

Wiele wątpliwości budzi również sposób zespolenia żylnego przeszczepionej trzustki. Większość ośrodków transplantacyjnych stosuje połączenie z krążeniem systemowym. Przynosi to 2-3-krotne zwiększenie stężenia insuliny w stosunku do normy. Wynika to z braku inaktywacji insuliny po przejściu przez wątrobę. Prowadzi to do częstszych epizodów hipoglikemii, ale także nasilenia miażdżycy wskutek zaburzeń lipidowych (15, 26). Zespolenie z krążeniem wrotnym jest o wiele korzystniejsze, ale obarczone trudnościami technicznymi (ryc. 3).

Skuteczne łączne przeszczepienie nerki i trzustki u biorców z cukrzycą typu 1 powikłaną nefropatią cukrzycową jest metodą z wyboru leczenia cukrzycy i jej powikłań. Uzyskanie normoglikemii i uniezależnienie od insulinoterapii nie jest równoznaczne z cofaniem się powikłań wtórnych.