Drżenie samoistne ( Essential tremor – ET) jest przewlekłą, zwyrodnieniową, postępującą chorobą neurologiczną, której głównym objawem jest drżenie postawne (pozycyjne) i kinetyczne o częstotliwości 4-12 Hz, które może obejmować różne części ciała: ręce, szyję, brodę, głowę; może wywoływać drżenie głosu, rzadko pojawia się w kończynach dolnych (1). Chorobę tę opisywano już w XIX wieku (m.in. J.M. Charcot, Ch. Dany). Wiele prac poświęcił jej rosyjski neurolog Łazar Salomonowicz Minor (1855-1942), dlatego też często nadawano jej eponimiczną nazwę choroby Minora (2).

Częstość występowania ET (chorobowość) oceniana jest bardzo zmiennie. Najczęściej, dla osób powyżej 40. roku życia, podaje się wartości od 0,4 do 5% (3, 4, 5). Jednak taka częstość występowania wyraźnie wzrasta wraz z wiekiem (6). Badania epidemiologiczne wykazały, że wraz z rosnącym wiekiem, zwiększają się zarówno współczynniki zapadalności, jak i chorobowości (3, 5, 6, 7). W jednym z ostatnich badań neuroepidemiologicznych wieloetnicznej populacji Nowego Jorku, stwierdzono, że w całej grupie badanych powyżej 65. r.ż. chorobowość wynosiła 5,5%, ale w grupie najstarszej (powyżej 95. r.ż.) już 21,7% (8). Podobny wynik (4,8% wśród osób powyżej 64. r.ż.) stwierdzono w Hiszpanii (9).

Pierwsze badania neuropatologiczne mózgów chorych z drżeniem samoistnym przeprowadzone zostały na początku XX wieku (10). Ówczesne metody badawcze nie pozwoliły jednoznacznie stwierdzić zmian korelujących z klinicznymi objawami schorzenia. Na długi czas przyjęto pogląd, że drżenie samoistne jest schorzeniem bez wyraźnego podłoża neuropatologicznego. Badania ostatnich lat, z zastosowaniem nowoczesnych metod oceny histopatologicznej (barwienia immunofluorescencyjne, mikroskopia elektronowa) sprawiły, że pogląd ten stracił swoją aktualność. Do usystematyzowania wiedzy na temat neuropatologicznego podłoża ET przyczyniło się powstanie banków mózgów pacjentów z tym schorzeniem (na przykład Essential Tremor Centralized Brain Repository, Columbia University Nowy York (11). Wyniki najnowszych badań wskazują na istnienie co najmniej dwóch podstawowych podtypów drżenia samoistnego.

Pierwszy z nich charakteryzuje się selektywnym, znamiennym zanikiem komórek Purkinjego. Degeneracja komórek Purkinjego jest procesem postępującym wraz z wiekiem w tempie około 2,5-5% na dekadę (12).

Badania morfometryczne wykazują około 40% redukcję ilości tych neuronów u chorych z ET w porównaniu do osób z grupy kontrolnej, przy uwzględnieniu wieku badanych (12, 13, 14). Zmianom tym towarzyszy ponadto szereg innych nieprawidłowości (13), takich jak heterotopia pozostałych komórek Purkinjego (tzn. występowanie ich także w obrębie warstwy drobinowej kory móżdżku), obrzęk dendrytów oraz najbardziej charakterystyczny, ogniskowy obrzęk aksonów komórek Purkiniego, który ze względu na swój wygląd w mikroskopie świetlnym określany jest jako „torpedy” (torpedoes) (15). Statystycznie rzecz ujmując obecność torped u chorych z ET jest istotnie większa w porównaniu do osób z grup kontrolnych oraz pacjentów z chorobą Parkinsona i Alzheimera (15).

Torpedy nie są jednak znaleziskiem specyficznym dla drżenia samoistnego. Zostały one opisane wcześniej u chorych z ataksją móżdżkową, cerebellopatią paraneoplastyczną oraz uszkodzeniem móżdżku w przebiegu zatrucia rtęcią. Uznano je za marker uszkodzenia komórek Purkinjego (15). Mechanizm ich powstawania pozostaje niejasny, badania mikroskopii elektronowej wykazują obecność w obrębie „torped” dużej liczby chaotycznie ułożonych i ciasno upakowanych neurofilamentów (15). Badania neuropatologiczne pojedynczych chorych z ET i współwystępującym zanikiem komórek Purkinjego wykazują obecność także szeregu innych zmian, między innymi zaniku jądra zębatego, rozplemu mikrogleju oraz znacznej redukcji włókien eferentnych (13). Zmiany te są podobne do tych znajdowanych u chorych z ataksją rdzeniowo-móżdżkową oraz postępującym porażeniem nadjądrowym.

Drugim podtypem neuropatologicznym, stanowiącym w dotychczasowych badaniach około jednej czwartej przypadków, jest drżenie samoistne z obecnością ciał Lewy'ego w jądrze miejsca sinawego ( locus coeruleus) (16, 14). Szczególnie interesujący w tym przypadku jest fakt ograniczenia zmian patologicznych praktycznie wyłącznie do miejsca sinawego. U chorych tych, liczba komórek Purkinjego oraz ilość torped nie różnią się w sposób istotny od osób z grupy kontrolnej bez zaburzeń ruchowych. Ciała Lewy'ego znajdowane są w mózgu w szeregu innych patologii (otępienie z ciałami Lewy'ego, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona). W chorobie Parkinsona ciała Lewy'ego obecne są w obszarach charakteryzujących się pigmentacją – istocie czarnej, jądrze grzbietowym nerwu błędnego oraz jądrze miejsca sinawego (17). Niektórzy autorzy uważają, że ten podtyp drżenia samoistnego stanowi wyjątkowo anatomicznie ograniczoną postać choroby ciał Lewy'ego (14, 18, 19). Jest wysoce prawdopodobne, że obserwowane przez wielu autorów częstsze występowanie choroby Parkinsona wśród osób z ET może być ograniczone do tej właśnie grupy chorych. Louis i wsp. (14) dokonali interesujących kliniczno-genetycznych korelacji wśród osób z obiema neuropatologicznymi postaciami ET. U chorych z obecnością ciał Lewy'ego początek choroby następował średnio w późniejszym wieku, częściej obecne było też drżenie spoczynkowe oraz mniej częsty był dodatni wywiad rodzinny w kierunku ET. Dotychczasowe badania przeprowadzone zostały jednak wciąż na zbyt małych grupach chorych, aby prezentowane korelacje można było uznać za pewne i wiążące. Wpływ obecności ciał Lewy'ego w miejscu sinawym na rozwój objawów drżenia samoistnego pozostaje jak dotąd w sferze spekulacji – obszar ten jest źródłem noradrenaliny dla całego mózgowia, w tym także wysyła liczne projekcje do kory móżdżku (20). Przyjęto pogląd, że odpowiedni poziom noradrenaliny jest niezbędny dla prawidłowej funkcji komórek Purkinjego, które są wyłącznie GABA-ergicznymi neuronami hamującymi. Zredukowany poziom noradrenaliny w wyniku degeneracji miejsca sinawego prowadzi do osłabienia hamującej funkcji komórek Purkinjego i wystąpienia ruchów mimowolnych (16).

Aktualna teoria zakłada, że podłożem objawów drżenia samoistnego jest dysfunkcja obwodu neuronalnego obejmującego jądro dolne oliwki, korę oraz jądra móżdżku, pień mózgu, wzgórze, korę ruchową i asocjacyjną (21, 22, 23). Poza badaniami neuropatologicznymi, tezę tę mogą potwierdzać dane kliniczne, neurofizjologiczne, neuroobrazowe oraz wynikające z badań na zwierzęcych modelach choroby:

? Dokładna ocena kliniczna chorych z drżeniem samoistnym wskazuje, że u istotnego odsetka badanych (około 25%) (24,25) podstawowym objawom choroby towarzyszą cechy dysfunkcji móżdżku – drżenie zamiarowe, zaburzenia chodu tandemowego, koordynacji ruchowej i zaburzenia okoruchowe (26, 27, 28). Przynajmniej część z tych objawów (zaburzenia chodu), łącznie z drżeniem posturalnym ulega redukcji pod wpływem alkoholu, który już w niewielkich dawkach zaburza funkcję móżdżku (29). Już wiele lat temu zaobserwowano, że udary móżdżku i pnia mózgu mogą powodować jednostronne ustąpienie objawów drżenia samoistnego (30).

? Badania z zastosowaniem nowoczesnych metod neuroradiologicznych:czynnościowego magnetycznego rezonansu jądrowego i PET wskazują na wzmożoną aktywność kory móżdżku, jądra czerwiennego, wzgórza oraz kory ruchowej u pacjentów z ET (31, 32, 33). Ocena móżdżku metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego wskazuje na redukcję piku N-acetylasparaginianu w obrębie kory, co świadczy o utracie neuronów (34). Jednocześnie pojedyncze badania metodą DTI (obrazowanie tensora dyfuzji) sugerują redukcję ilości odmóżdżkowych szlaków istoty białej (35).

? Skuteczną operacyjną metodą leczenia drżenia samoistnego jest talamotomia – operacyjnie dokonana lezja w obrębie jądra brzuszno-przyśrodkowego wzgórza ( nucleus ventralis intermedius Vim). Zabiegi te obecnie zastępowane są przez techniki DBS (Deep Brain Stimulation) tego obszaru wzgórza (36, 37). Jądro brzuszno-przyśrodkowe wzgórza stanowi główną stację przekaźnikową na drodze szlaków móżdżkowo-korowych. Rejestracje potencjałów czynnościowych neuronów Vim podczas zabiegów neurochirurgicznych potwierdzają związek ich aktywności z drżeniem (38).

? Znanym od wielu lat zwierzęcym modelem drżenia samoistnego jest drżenie harmalinowe,w którym dochodzi do selektywnego uszkodzenia oliwki przez związek z grupy beta-karbolin – harmalinę (21, 39).

Od wielu lat prowadzone są rozważania na temat lokalizacji oscylatora odpowiedzialnego za generację drżenia. Jedną z możliwości stanowi „teoria oliwkowa” (olivary model), która lokuje ten oscylator w jądrze dolnym oliwki (21, 24, 39). Teorię tę sformułowano na podstawie badań nad zwierzęcym modelem drżenia samoistnego – drżeniem harmalinowym. Harmalina jest to związek powszechnie występujący w wielu roślinach, w tym także spożywczych (40). Jednym z objawów zatrucia tą substancją jest przemijające drżenie o symptomatologii identycznej z drżeniem samoistnym. Harmalina podana zwierzętom wywołuje drżenie kinetyczne o częstotliwości 7-12 Hz, które ulega supresji pod wpływem alkoholu i benzodwuazepin (21, 41). Badania neurofizjologiczne wskazują na oliwkę jako na miejsce oddziaływania harmaliny w ośrodkowym układzie nerwowym (21, 40). Oliwka jest szczególnie interesującą strukturą z kilku powodów. Po pierwsze, jest to punkt wyjścia tak zwanych włókien pnących, które tworzą synapsy z dendrytami komórek Purkinjego. Stanowią one drugą obok włókien mszastych (kiciastych) drogę wejścia informacji do móżdżku i zaangażowane są w procesy uczenia się precyzyjnej odpowiedzi ruchowej. Po drugie, komórki jądra dolnego oliwki zawierają największą w ośrodkowym układzie nerwowym ilość synaps elektrycznych (gap-junctions), co sprawia, że generują potencjały czynnościowe w sposób zsynchronizowany (42). Harmalina selektywnie zmienia kinetykę aktywacji niskoprogowych kanałów jonowych wapniowych w neuronach jądra dolnego oliwki, co zwiększa ich pobudliwość i częstość generacji synchronicznych potencjałów czynnościowych (39, 43). Według teorii oliwkowej ta aktywność oscylacyjna przenosi się do móżdżku, a następnie poprzez szlak móżdżkowo-wzgórzowo-korowy obejmuje pień mózgu, wzgórze, korę przedruchową i ruchową.

W szeregu nowszych badań podniesiono kwestię mnogiej lokalizacji ośrodków odpowiedzialnych za oscylacje. Dokładniejsze dano uzyskano dzięki zastosowaniu metody koherencji, która umożliwia określenie wspólnego źródła sygnałów oscylacyjnych, rejestrowanych z różnych obszarów – np. danych z EEG i badania EMG określonego mięśnia. W badaniach drżenia rejestrowanego symultanicznie z wielu mięśni wykazano wysoką zgodność pomiędzy drżeniem mięśni w obrębie poszczególnych kończyn i brak takiej zgodności pomiędzy mięśniami różnych kończyn (44). Jednocześnie inni autorzy opisali wysoką zgodność pomiędzy oscylacjami rejestrowanymi metodą magnetoencefalografii w obrębie pierwotnej kory ruchowej i kory przedruchowej a elektromiograficznym zapisem drżenia z wybranych mięśni (45, 46). Na podstawie tych doświadczeń zakładana jest obecność wielu ośrodkowych oscylatorów, odpowiedzialnych za drżenie poszczególnych części ciała (18). Powyższe badania w połączeniu z doświadczeniami na zwierzętach i pojedynczych neuronach wskazują, że pojęcie „ośrodkowy oscylator” należy traktować raczej w znaczeniu patofizjologicznym – jako złożony układ korowych i podkorowych pętli neuronalnych, aniżeli jako ściśle określony ośrodek anatomiczny ograniczony na przykład tylko do oliwki. Z drugiej strony podkreślany jest fakt, że układ oliwkowo-móżdżkowy charakteryzuje się organizacją somatotopową, i dysfunkcja jego poszczególnych elementów może generować drżenie o różnych częstotliwościach (38).

Otwartą kwestią pozostaje uznanie drżenia samoistnego za rodzaj uogólnionej pierwotnej choroby neurodegeneracyjnej. Istnieje szereg doniesień, wskazujących na obecność deficytów poznawczych towarzyszących zaburzeniom ruchowym w drżeniu samoistnym. Badania na nielicznych grupach chorych wskazują na współwystępowanie subklinicznych zaburzeń czynności wykonawczych (pamięci operacyjnej, fluencji słownej, nazywania, funkcji wzrokowo-przestrzennych) (47, 48, 49, 50) oraz zaburzeń węchu (51). Istnieją również doniesienia łączące drżenie samoistne, zwłaszcza o początku w późniejszym wieku, ze zwiększoną częstością występowania otępienia (52, 53). Najnowsze wyniki badań neuroobrazowych wykonywanych przy zastosowaniu 3-teslowego MRI oraz morfometrii opartej na wokselach (VBM) wskazują na obecność dyskretnych zmian w obrębie istoty białej płatów czołowych, ciemieniowych i potylicznych (54). Nie jest jednak jasne, czy opisywane zaburzenia są wyrazem uogólnionych pierwotnych zmian neurodegeneracyjnych, czy ich przyczyną jest raczej defekt neuroprzekaźnictwa – a więc wpływ nieprawidłowej aktywności szlaków móżdżkowo-wzgórzowo-korowych na ośrodki zlokalizowane w obrębie kory przedczołowej (50, 18). Brak jest danych neuropatologicznych na temat zmian zwyrodnieniowych specyficznych dla drżenia samoistnego w obrębie półkul mózgu. Wreszcie, różne wzorce zmian neuropatologicznych w obrębie pnia mózgu i móżdżku mogą sugerować, że drżenie samoistne jest raczej grupą schorzeń o podobnych objawach klinicznych, ale zróżnicowanym podłożu.

Średnio, w około 50-70% przypadków drżenia samoistnego stwierdza się dodatni wywiad rodzinny. Uwagę zwraca istotnie wcześniejszy czas zachorowania w wypadku postaci rodzinnej.Louis i Ottman w badaniu przeprowadzonym na grupie 195 pacjentów z ET wykazali średni czas zachorowania 40,7 lat dla osób z postacią rodzinną w porównaniu do 57,7 dla osób z postacią sporadyczną (55). Przebieg kliniczny obu postaci drżenia wydaje się nie wykazywać istotnych różnic. Badania genetyczne rodzin osób z ET oraz bliźniąt pozwoliły jak dotąd zidentyfikować trzy loci związane z rodzinną postacią ET: ETM1, 2 i 3 (56). ETM1 opisany został w 1997 roku na chromosomie 3q13 (57). W późniejszych badaniach wykazano, że w obrębie tego locus jeden z wariantów genu DRD1 (ser9Gly) związany jest z wzmożonym ryzykiem zachorowania na ET. Interesujące są patofizjologiczne implikacje związane z obecnością tego wariantu. DRD1 jest genem receptora dopaminergicznego D3, między innymi zaangażowanego w regulację pobudliwości komórek Purkinjego. Wg Jeanneteau i wsp. (58) wariant Ser9gly może przyczyniać się do nadmiernego hamowania aktywności GABA-ergicznych komórek Purkinjego. Pozostałe loci: ETM2 i ETM 3 zmapowane zostały odpowiednio na chromosomach 2p24 i 6p23 (59, 60).

Geny odpowiedzialne za objawy ET w obrębie trzech loci nie zostały jeszcze jednoznacznie określone. U wielu chorych z rodzinną postacią ET schorzenie to nie może być przypisane do żadnej z powyższych lokalizacji, co oznacza udział innego, niezidentyfikowanego jeszcze genu.

Ze względu na częściowe zazębianie się objawów chorobowych ET z takimi schorzeniami jak: choroba Parkinsona, dystonie, ataksje rdzeniowo-móżdżkowe, zespół łamliwego chromosomu X, znane geny związane z tymi jednostkami chorobowymi były badane pod kątem udziału w patogenezie ET z negatywnym na ogół efektem (56). Wykazano, że jeden z alleli genu dla reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) (genu istotnego dla schorzeń neurodegeneracyjnych – choroby Parkinsona i choroby Alzheimera) jest związany z wyższym ryzykiem zachorowania na drżenie samoistne (61).

Interesująca koncepcja genetycznego podłoża drżenia samoistnego wiąże się z jednym z nowych modeli zwierzęcych tego schorzenia. Poza drżeniem harmalinowym, objawy podobne do drżenia samoistnego uzyskano u myszy pozbawionych genu dla receptora GABA A lub genu dla transportera GABA Gat1 (62). Objawy te również ulegają redukcji po alkoholu i benzodwuazepinach. Jak dotąd, w żadnej z badanych rodzin chorych z ET, nie wykryto jednak mutacji w obrębie tych genów (63).

Poza czynnikami genetycznymi, szereg autorów podnosi kwestię czynników środowiskowych sprzyjających objawom typowym dla drżenia samoistnego (64). Do związków chemicznych, obecnych w środowisku i podejrzanych o udział w patogenezie ET, zaliczane są pestycydy chloroorganiczne ( Organochlorine pesticides – OCP). Długotrwała ekspozycja może powodować, niekiedy odroczone w czasie, obustronne drżenie posturalne o częstotliwości 6-8 Hz. Badania laboratoryjne na zwierzętach wskazują na obecność zmian patologicznych w korze móżdżku i częściową blokadę receptorów GABA-ergicznych typu A w wyniku ekspozycji na te związki. Innymi tremorogennymi substancjami są zarówno postacie nieorganiczne, jak i organiczne związki ołowiu i rtęci. Zatrucie tymi substancjami przebiega wieloobjawowo, niemniej jednak istotnym elementem obrazu klinicznego w obu wypadkach jest drżenie posturalne i zamiarowe podobne do tego w przebiegu ET. Oba pierwiastki i ich związki charakteryzują się wysoką toksycznością w stosunku do móżdżku oraz samych komórek Purkinjego.